Генотип и фенотип – кратко об отличии и связи — Общие дети, г. Воронеж
Чем отличается генотип от фенотипа
Генотип и фенотип – понятия, с которыми школьники знакомятся в старших классах школы в курсе «Общей биологии». Из-за тождественности звучания потенциальные выпускники очень часто путают два базовых биологических термина.
Генотип – это тот набор генов, который живой организм получил при рождении. Иными словами, это — полный комплект генетической информации, которой обладает конкретный биологический индивидуум. Под юрисдикцию термина вошли не только группы генов или аллели, а и виды сцеплений между собой в хромосоме этих носителей наследственной информации.
Набор и комбинация генов прямо влияет на развитие, внутреннее и внешнее строение, особенности процессов жизнедеятельности конкретного организма. Для определения генотипа следует провести генетический анализ или экспертизу. В растениеводстве и племенном животноводстве для выделения нужного гена пользуются анализирующим скрещиванием.
Одинаковый генотип фиксируется у однояйцевых близнецов. Например, два живых существа – котенка, ребенка, мышонка одного пола, которые образовались из одной оплодотворенной яйцеклетки. Если биологический вид размножается вегетативным путем (делением, размножением спорами, почкованием) или количество организмов увеличивается за счет клонирования, то пока не происходит мутация, особи имеют аналогичный генетический комплект.
Термин был введен в «эксплуатацию» господином Иогансеном в 1909 году при публикации результатов изучения наследственности. Значительная часть наличествующих в организме генов проявляются в фенотипе организма.
Фенотип – это внутренние и внешние параметры организма, которые появились у него в результате онтогенеза, то есть во время его индивидуального развития. В основе фенотипа лежит генотип – набор генов, возможные мутации и факторы внешней среды. Например – температура, уровень радиации, концентрация соли в воде. У организмов, обладающих диплоидным или двойным набором хромосом, в фенотипе проявляются лишь доминантные гены.
Рецессивные аллели чаще всего не проявляются в фенотипе, но они сохраняются в генотипе и могут быть переданы организмом по наследству.Чем выше уровень организации организма и его чувствительность к внешним фактором, тем больше существует возможностей для вариаций фенотипа.
Термин фенотип был введен в эксплуатацию вышеназванным датчанином Иогансеном одновременно с понятием «генотип» для разграничения конкретной наследственности и того, как конкретный организм реализовал свою генетическую программу.
Идеальным примером для демонстрации возможностей фенотипа может стать история про двух однояйцевых близнецов, которые имеют одинаковый генный набор априори. Поместив их на начальной стадии развития в различные жизненные условия – климатические, социальные, вы получите организмы, которые весьма отличаются по ряду внешних и качеству внутренних параметров. Но не стоит забывать, что есть такие черты, которые определяются лишь генотипом. Например – цвет глаз или группа крови.
Выводы TheDifference.ru
- Генотип живой организм получает от родителей, в результате слияния двух носителей наследственной информации. Фенотип формируется на основе генотипа, на него влияет ряд внешних факторов и неизбежные мутации.
- Генотип можно определить после анализа ДНК, фенотип видно невооруженным взглядом, уже при анализе параметров внешнего вида живого организма.
- Набор генов индивидуум передает своему потомству, фенотип формируется в процессе индивидуального развития живого существа.
Определения фенотипа и генотипа — CodeRoad
Резюме: для простых систем-да, вы совершенно правы. Когда вы попадаете в более сложные системы, все становится более запутанным.
Это, вероятно, все, что нужно знать большинству людей, читающих этот вопрос. Однако для тех, кому не все равно, есть некоторые странные тонкости:
Люди, изучающие эволюционные вычисления, используют слова «genotype» и «phenotype» удручающе непоследовательно. Единственное правило, которое справедливо для всех систем, состоит в том, что генотип является кодировкой более низкого уровня (то есть менее абстрактной), чем фенотип. Следствием этого правила является то, что обычно может быть несколько генотипов, которые соответствуют одному и тому же фенотипу, но не наоборот. В некоторых системах на самом деле существуют только два уровня абстракции, которые вы упоминаете: представление решения и само решение. В этих случаях вы совершенно правы, что первое-это генотип, а второе-фенотип.
Это справедливо для:
- Простые генетические алгоритмы, в которых решение кодируется в виде битовой строки.
- Простые задачи эволюционных стратегий, где вектор реального значения эволюционирует, а числа подключаются непосредственно к функции, которая оптимизируется
- Множество других систем, где существует прямое сопоставление между кодировками решений и решениями.
Но по мере того, как мы переходим к более сложным алгоритмам, это начинает разрушаться. Рассмотрим простую генетическую программу, в которой мы развиваем математическое дерево выражений. Число, которое вычисляет дерево, зависит от входных данных, которые оно получает. Таким образом, в то время как генотип ясен (это ряд узлов в дереве), фенотип может быть определен только относительно конкретных входных данных. На самом деле это не большая проблема — мы просто выбираем набор входов и определяем фенотип на основе набора соответствующих выходов. Но становится все хуже.
Продолжая рассматривать более сложные алгоритмы, мы приходим к случаям, когда уже не существует двух уровней абстракции. Эволюционные алгоритмы часто используются для разработки простых «brains» для автономных агентов. Например, предположим, что мы развиваем нейронную сеть с NEAT. NEAT очень четко определяет, что такое генотип: ряд правил построения нейронной сети . И в этом есть смысл — что это самый низкий уровень кодирования индивида в этой системе. Стэнли, создатель NEAT, продолжает определять фенотип как нейронную сеть, кодируемую генотипом. Справедливо-это действительно более абстрактное представление. Однако есть и другие, изучающие эволюционировавшие модели мозга, которые классифицируют нейронную сеть как генотип, а поведение-как фенотип. Это также вполне разумно — поведение, возможно, даже лучший фенотип, потому что это то, на чем на самом деле основан отбор.
Наконец, мы приходим к системам с наименее определенными генотипами и фенотипами: открытым искусственным жизненным системам . Цель этих систем в основном состоит в том, чтобы создать богатый мир, который будет способствовать интересной эволюционной динамике. Обычно генотип в этих системах довольно легко определить — это самый низкий уровень, на котором определяются члены популяции. Возможно, это кольцо кода assembly, как в Avida, или нейронная сеть, или какой-то набор правил, как в geb . Интуитивно, фенотип должен фиксировать что-то о том, что член популяции делает в течение своей жизни. Но каждый член населения делает много разных вещей. Таким образом, в конечном счете, в этих системах фенотипы, как правило, определяются по-разному в зависимости от того, что изучается в данном эксперименте.
Хотя на первый взгляд это может показаться сомнительным, по существу, именно так фенотипы обсуждаются и в эволюционной биологии. В какой-то момент система настолько сложна, что вам просто нужно сосредоточиться на той части, которая вас волнует.Разница между фенотипом и генотипом
Мы можем заметить цвет волос, цвет глаз, рост, вес, цвет кожи и т. Д., Но не можем посмотреть на гены, ответственные за этих персонажей, поэтому наблюдаемый физический вид — это фенотип, тогда как незамеченные гены, ответственные за такие символы, присутствуют в ДНК Клетка индивида имеет генотип.
Чтобы объяснить вышеприведенные линии, вот простой пример того, как цветущее растение чистого красного цвета (RR) скрещивается с цветущим растением белого цвета (rr). Результатом генотипа поколения F1 будет — Rr (гибридный красный цвет)
, а фенотипом поколения F1 будет — цветущее растение красного цвета .Генотип и фенотип являются двумя очень близкими и похожими по звучанию словами, но их значение различно. Наша земля обладает динамичным разнообразием организмов, присутствующих в почве, воде и на суше. Но так как геном каждого организма индивидуален, то есть фенотипы, будь то их цвет, рост, вес или другие морфологические особенности. В этом контенте мы попытались объяснить причину, по которой они отличаются, а также краткое описание.
Сравнительная таблица
| Основа для сравнения | Генотип | Фенотип |
|---|---|---|
| Смысл | Наследственная информация организмов в виде гена в ДНК и остается неизменной на протяжении всей жизни. | Видимые характеристики фенотипа, который является выражением генов, но эти признаки меняются с периодом, как этап от младенца до взрослого. |
| Состоит из | Наследственные признаки организмов, которые могут или не могут быть выражены в следующем поколении. Один и тот же генотип производит тот же фенотип в конкретной среде. | Эти символы не наследуются. Таким образом, мы можем сказать, что одни и те же фенотипы могут принадлежать или не принадлежать одному и тому же генотипу. |
| Разный генотип может также продуцировать сходный производящий фенотип, подобно тому, как RR и Rr продуцируют такой же черный цвет глаз, что и доминирующий аллель R, а рецессивный аллель r. | Здесь даже небольшая разница в фенотипе будет иметь другой генотип. | |
| Кажется | Внутри тела, как генетический материал. | Вне тела, как внешность. |
| унаследованный | Они частично наследуются от индивидуума к потомству как один из двух аллелей в процессе размножения. | Фенотип не наследуется. |
| Определяется по | Использование научных методов, таких как полимеразная цепная реакция (ПЦР), чтобы определить тип генов на аллеле. | Наблюдая за организмами. |
| Пострадали от | На это влияют гены. | На него влияют генотип и другие условия окружающей среды. |
| Примеры | Немного болезней, групп крови, цвета глаз, роста и т. Д. | Вес, телосложение, цвет глаз, цвет волос, птичий клюв и т. Д. |
Определение фенотипа
Наблюдаемые характеристики организма, которые являются следствием генотипа (генетического материала) и окружающей среды, известны как фенотип. Это морфологические признаки, такие как цвет, форма, размер, поведение и другие биохимические свойства.
Из-за изменения условий окружающей среды и других физиологических и морфологических изменений, связанных со старением, может произойти изменение фенотипа, которое является постоянным и на протяжении всей жизни. Различный стиль жизни, доступные продукты, эволюция также способствуют этим изменениям. Фенотип организма распознается по его генотипу (совокупность генов, переносимых организмами).
Например, в одной и той же среде есть разные собаки, которые можно легко распознать по разному цвету, ушам, росту, весу, поведению и т. Д. Это различие обусловлено небольшим изменением их генетического кода.
Определение генотипа
Термин был придуман датским ботаником и генетиком Вильгельмом Йоханнсеном, что означает генетическую структуру индивидуума и влияет на фенотип или физические признаки. Генотип является одним из трех факторов, определяющих фенотип организма, два других являются факторами окружающей среды и другие наследственные эпигенетические факторы.
Хотя это не обязательно, что тот же генотип будет экспрессироваться в следующем поколении, они могут изменяться или изменяться в зависимости от окружающей среды и других условий. Например, существует небольшая разница во всех организмах, даже если они принадлежат к одному и тому же виду.
Геномная последовательность играет жизненно важную роль в дифференциации организмов друг от друга в отношении комбинации аллелей, которые несет индивидуум, который может быть гомозиготным или гетерозиготным. Гомозиготные — это один тип аллелей, а гетерозиготные — это два типа аллелей.
Например, в растении гороха ген, представляющий цвет цветка, имеет два аллеля. Один из аллелей кодирует фиолетовый цветок и обозначается как «V», тогда как другой аллель кодирует белый и представлен как «v». Таким образом, возможное поколение F1 будет иметь свой генотип VV, Vv или vv. Эти генотипы вносят вклад в фенотип и другие физические или внешние проявления. Процесс определения генотипа называется генотипированием.
Ключевые различия между фенотипом и генотипом
Предстоящие пункты будут сосредоточены на существенной разнице между этими двумя терминами;
- Генотип состоит из наследственной информации организма, в виде гена в ДНК и остается неизменным на протяжении всей жизни. Напротив, фенотип описывает видимые признаки, которые являются выражением генов, но эти признаки изменяются с периодом, подобным стадии от младенца до взрослого.
- Генотип состоит из наследственных признаков организмов, которые могут или не могут быть выражены в следующем поколении. Один и тот же генотип производит тот же фенотип в конкретной среде, но в случае фенотипа признаки не наследуются. Таким образом, мы можем сказать, что одни и те же фенотипы могут принадлежать или не принадлежать одному и тому же генотипу.
- Генотип представляет генетический материал и, таким образом, присутствует в клетках тела, иногда другой генотип может также продуцировать сходный фенотип продукции, как, например, RR и Rr продуцируют такой же черный цвет глаз, что и доминирующий аллель R, а рецессивный аллель r. Но в случае фенотипа, даже небольшая разница в фенотипе будет иметь другой генотип, и они распознаются вне тела как физическая внешность.
- Генотип частично наследуется от индивида к потомству как один из двух аллелей в процессе репродукции. Фенотип является выражением генетической черты родителя, но они не наследуются .
- Физические признаки, такие как рост, цвет волос, цвет глаз, форма тела и т. Д., Могут быть определены при наблюдении за организмом, но генетические признаки идентифицируются с помощью научных инструментов, таких как полимеразная цепная реакция (ПЦР), которые помогают определить тип генов. на аллель.
Вывод
В приведенном выше содержании мы изучили два запутанных термина, которые представляют собой фенотипы и генотипы, и как они отличаются друг от друга, мы также обнаружили их связь и зависимость друг от друга.
Связь между фенотипом и генотипом человека: их сходства и различия
Совокупность всех генов, являющихся наследственной основой организма, называют генотипом. Морфологические, анатомические, функциональные признаки организма (их совокупность) составляют фенотип. Фенотип организма может изменяться на протяжении его жизни, при этом его генотип остается неизменным. Он формируется под влиянием генотипа и условий среды.
Что такое фенотип?
Итак, фенотип — это любые физические свойства и характеристики организма, поддающиеся наблюдению, а также биохимические, физические, физиологические (т.е. измеряемые) и различные характеристики индивидуума. Этот термин можно отнести к абсолютно любым поведенческим, морфологическим, физиологическим, биохимическим характеристикам организмов.
В процессе онтогенеза (индивидуального развития) формируются внешние и внутренние признаки организма. Так вот, их совокупность и является фенотипом.
Неопределенность концепции
Некоторые неопределённости имеются в концепции фенотипа. В большинстве своем молекулы и структуры, частью фенотипа хоти и являются, но при этом во внешнем виде организма незаметны. Группы крови человека как раз таки характеризуют данную неопределенность. Именно потому характеристики, обнаруживаемые медицинскими, техническими, или диагностическими процедурами должны составлять расширенное определение этого термина.
Поведение, приобретенное в процессе жизни или даже влияние организма на другие организмы и на окружающую среду, в дальнейшем, могут составить основу радикального расширения. Например, фенотипом генов бобра, согласно Докинзу Ричарду, можно считать резцы бобров, а также их плотину.
Основу эволюции составляет многообразие различных фенотипов. Факторы, от которых зависит их разнообразие, генотип (генетическая программа), мутации-частота случайных изменений и условия среды приведены в такой зависимости:
фенотип = 1) генотип + 2) внешняя среда + 3) случайные изменения
В разных условиях фенотипы иногда сильно различаются. К примеру, на открытом пространстве — развесистые, а в лесу при этом стройные и высокие. Выделим список признаков, которые определяются клинически и являются фенотипическими:
- форма волос
- масса тела
- рост
- цвет глаз
- группы крови
Фенотип выявляется в процессе онтогенеза в данных условиях в результате взаимодействия генотипа и факторов внешней и внутренней среды. В общем случае это то, что можно услышать, ощутить, увидеть (окрас собаки) и поведение животного.
У каждого биологического вида можно заметить фенотип, свойственный только ему, который формируется согласно заложенной в генах наследственной информации. При изменении внешней среды возникает изменчивость — индивидуальные различия. Это происходит из-за того, что от организма к организму состояние признаков колеблется. Фундаментом для генетического разнообразия форм служит изменчивость. Различают фенотипическую и или генетическую изменчивость, а также модификационную или мутационную.
Модификационная изменчивость изменений генотипа не вызывает, она лишь показывает максимальные возможности организма, которому присущ данный генотип. Характеристиками модификационной изменчивости являются количественные и качественные отклонения от исходной нормы, не передающиеся по наследству, а имеющие всего лишь характер приспособительного толка. К примеру, изменение цвета кожи человека из-за воздействия на нее солнечного света или развитие мускулатуры благодаря физическим нагрузкам и т. д.
Норма реакции-это термин, который обозначает в каких пределах варьируется модификационная изменчивость. Итак, мы уяснили, что в результате взаимодействия генотипа и факторов среды формируется фенотип. К потомкам фенотипические признаки от родителей не передаются, а передается наследуется только норма реакции, т. е. характер реагирования на изменение окружающих условий.
Что такое генотип?
Генофонд характеризует вид, а генотип представляет собой совокупность генов данного организма, характеризующая вид. Процесс определения генотипа называется генотипированием. Как уже говорилось выше, генотип совместно с факторами внешней среды определяет фенотип организма. Особи, отличающиеся генотипом, могут иметь один и тот же фенотип. При этом отличаться друг от друга в различных условиях могут и особи с одинаковым фенотипом.
Генетическая изменчивость бывает комбинативной и мутационной. Первый случай является результатом обмена гомологичными участками гомологичных хромосом в процессе мейоза, приводящее впоследствии к образованию в генотипе новых объединений генов. Возникает в результате трех процессов:
- случайного соединения их при оплодотворении;
- независимого расхождения хромосом в процессе мейоза;
- обмена участками гомологичных хромосом или конъюгации.
Мутационная изменчивость
При скачкообразном и устойчивом изменении генов (единиц наследственности) происходят изменения наследственных признаков. Такого рода изменения называются мутациями. Они самым непосредственным образом влияют на изменения генотипа, которые в дальнейшем передаются потомкам. Мутации не связаны рекомбинацией и скрещиванием генов. Различают 2 типа мутаций- генные и хромосомные.
Научно доказано, что люди отличаются между собой по фенотипу и генотипу.
Люди друг от друга сильно отличаются, хотя и являются представителями одного биологического вида. В природе не существует двух одинаковых людей, т. к. фенотип и генотип каждого из них индивидуален. Адаптация людей к климато-географическим факторам — первое отличие людей по фено- и генотипическим особенностям. Другим отличием является фактор истории и эволюции. Заключается оно в том, что этносы, имеющие свою культуру, религию и национальные особенности, сформировались под воздействием таких фактором, как войны, миграции населения, культуры определенных народностей, их смешения. К примеру, стиль и способ жизнь монгола и славянина имеют явные различия.
Также люди могут иметь отличия по социальному параметру. Тут учитывается уровень образование, культуры людей социальных притязаний. Экономический фактор является последним критерием различий между людьми. Возникают различия между индивидами из-за потребностей семьи и общества, их материального достатка.
Морфофункциональные, генетические и психологические аспекты формирования дефинитивного фенотипа спортсменов: междисциплинарный подход — НИР
По материалам обследования создана база данных в статистическом пакете Statistica 8.0. Проведена первичная математическая обработка данных, для каждой выборки спортсменов и контроля получены основные статистические параметры (средние значения признака, средние стандартные отклонения, ошибки средних и пр. ). Для подтверждения гипотезы о неслучайном характере различий между выборками по ряду показателей использовался Т-тест. Получены следующие результаты. По ряду морфологических признаков спортсмены обоих полов демонстрируют достоверные отличия от соответствующих им контрольных групп. Мужчины-скалолазы достоверно отличается от студентов МГУ меньшей длиной и массой тела (172 см и 65,1 кг против 178,8 см и 72,6 кг соответственно), большей шириной лодыжки, меньшими обхватами ягодиц и бедра и низким содержанием подкожного жира на корпусе и конечностях. По длине тела мужчины-скалолазы также уступают всем борцам и сотрудникам МВД, хотя и не всегда достоверно. Особенно велики различия между скалолазами и всеми группами борцов и сотрудниками МФД по большинству обхватных размеров и толщине кожно-жировых складок, по массе тела и ИМТ. Можно сделать предварительный вывод, что мужчины, профессионально занимающиеся скалолазанием, отличаются небольшими размерами тела и слабым развитием жироотложения при среднем развитии диаметров плеч, таза и груди [Гайдамакина А.Ю. и др., 2013]. Зарубежными авторами показано, что спортсмены, занимающимися скалолазанием, отличаются от неспортсменов меньшей длиной тела, весом тела, а также процентным содержанием жира в организме [Watts et al., 1993, 2003]. Исследования минеральной плотности кости среди скалолазов выявили снижение плотности кости осевого скелета по сравнению с другими спортсменами [Sherk et al., 2010]. Заслуживает отдельного внимания работа, посвященная изучению мягких тканей кончиков пальцев у скалолазов [Bourne et al., 2011]. Авторами выявлена положительная корреляция между подъемной силой пальцев на узких карнизах и особенностями в строении кончиков пальцев. Анализ достоверности различий морфологических характеристик между контрольной группой мужчин (N=37) и мужчинами-скалолазами (N=6) продемонстрировал неслучайные различия по ряду показателей. Таким образом, обследованная группа мужчин, занимающихся скалолазанием, достоверно отличается от контрольной группы меньшей длиной тела, низким содержанием подкожного жира на корпусе и конечностях, а также большей шириной лодыжки. Полученные данные хорошо согласуются с данными других исследований [Watts et al., 1993, 2003]. Не обнаружено достоверных различий между 3-мя выборками борцов, но следует отметить, что борцы сборной МГУ несколько выше и легче всех остальных. Сотрудники МВД отличаются самыми большими обхватными размерами и толщиной кожно-жировых складок, что, вероятно, связано с возрастными изменениями. Сравнительный анализ женских выборок показал, что спортсменки несколько выше и имеют меньший вес -164,9 см и 53,9 кг против 163,6 см и 56,8 кг у студенток, но различия недостоверны. Следует отметить, что размеры сегментов конечностей – длины плеча, предплечья и, особенно, кисти больше у девушек-скалолазок, что свидетельствует об особенностях спортивного отбора, а также о влиянии длительных однонаправленных физических нагрузок на протяжении определенного времени, т.к. средний спортивный стаж в обследованной группе женщин, занимающихся скалолазанием, составляет 15-18 лет. Отсутствие различий в обхватных размерах груди, талии и ягодиц достигается за счет преимущественного развития скелетной мускулатуры у спортсменок и подкожного жира у девушек, не занимающихся спортом. Величина подкожного жироотложения на корпусе и конечностях значительно больше у студенток МГУ. Данные динамометрии показали, что сила сжатия правой и левой кисти у спортсменок значительно превышает аналогичные показатели у девушек-студенток. Необходимо отметить, что длина тела женщин-скалолазов соответствует среднему значению длины тела у женщин контрольной выборки и составляет 165 см. Cреди обследованных спортсменов-мужчин, занимающихся скалолазанием, наблюдается спортивный отбор на меньшие значения длины тела, тогда как у женщин-скалолазов такого отбора не происходит. По-видимому, это объясняется тем, что средние значения длина тела у женщин не выходят за пределы тех параметров, которые предпочтительны для данного вида спорта. Для мужчин и женщин высококвалифицированных скалолазов характерно крайне низкое подкожное жироотложение и хорошее развитие скелетной мускулатуры. Таким образом, выявлены гендерные особенности влияния спортивного отбора на морфологический статус скалолазов. Показано, что для мужчин, занимающихся скалолазанием, характерна небольшая длина тела, тогда как для женщин это не имеет решающего значения. Далее нами была предпринята попытка изучить генетические особенности исследованной выборки по трем полиморфным генетическим системам генов, которые ассоциированы с предрасположенностью к определенному виду физической деятельности (АСЕ, rs4340), особенностям минерализации кости (VDR, rs1544410), а также предрасположенностью к накоплению жира (FTO, rs9939609). АСЕ – ангиотензин I-превращающий фермент. За последние 10 лет было опубликовано большое количество работ по изучению влияния 287 нуклеотидной инсерции (I)/делеции (D) гена на фенотип спортсмена. Результаты исследований свидетельствуют о том, что I-аллель гена, ассоциирован с повышенной выносливостью у спортсменов [Lucia А. et al., 2004], а носители D-аллеля демонстрируют лучшие скоростно-силовые способности. Для всей исследованной нами выборки характерно наличие хотя бы одного инсерционного (I) аллеля, что может свидетельствовать о предрасположенности к выполнению физической работы на выносливость. 83% испытуемых являются носителями гетерозиготного генотипа ID. Аналогичные данные были получены в работе [Djarova T. et al., 2013]. Так как изученная выборка демонстрирует низкое содержание подкожного жира, нами была исследована генетическая предрасположенность спортсменов к накоплению жира. Одним из молекулярно-генетических маркеров, ассоциированных с ожирением, является однонуклеотидная замена в гене FTO. Различными исследователями были изучены ассоциации полиморфной системы гена FTO с риском развития ожирения и показана связь мутантного А-аллеля с повышенным жироотложением и ожирением [Бондарева Э.А. 2010]. Среди обследованных высококвалифицированных скалолазов отсутствуют носители двух мутантных А-аллелей (генотип АА). Полученный результат свидетельствует об отсутствии генетически заложенного риска повышенного накопления подкожного жира у скалолазов высокой квалификации. Таким образом, полученные ранее данные морфологического обследования подтверждаются отсутствием генетических детерминант риска ожирения. При сравнении частот генотипов гена FTO в трех группах испытуемых — контрольная группа, скалолазы и единоборцы, были выявлены достоверные различия (хи2 = 10,8, р=0,03). Наиболее часто генотип АА встречается в группе неспортсменов — 21,4%, в группе скалолазов и единоборцев 13,9% и 6,8% соответственно. Исследования минеральной плотности кости среди скалолазов выявили снижение плотности кости осевого скелета по сравнению с другими спортсменами [Sherk V.D. et al., 2010]. Одним из молекулярно-генетических маркеров пониженной минерализации скелета является G/A замена в гене рецептора витамина D. Наличие мутантного А-аллеля нарушает минеральный обмен в костной ткани и вызывает снижение минеральной плотности кости [Garnero P. et al., 2005]. В исследованной нами выборке только 2 человека (17%) являются носителями двух исходных G-аллелей (генотип GG), которые детерминируют развитие нормальной минеральной плотности кости. Остальные 83% имеют генетические детерминанты пониженной минерализации костной ткани – генотипы GA и AA. Вероятно, наличие у большинства высококвалифицированных скалолазов генетических факторов, снижающих вес скелета, является благоприятным для достижения высоких спортивных результатов, но также является фактором риска развития остеопороза в старости [Garnero P. et al., 2005]. Обследованные скалолазы высокой квалификации (МС, МСМК и ЗМС) демонстрируют крайне высокие показатели в тесте кистевой динамометрии (в среднем 55-65 кг), что свидетельствует о высокой скоростно-силовой работоспособности данной группы спортсменов, в частности они обладают высокими показателями взрывной силы. Анализ частот генотипов гена альфа-актинина 3 (ACTN3) между группой скалолазов и контрольной группой, выявил неслучайные статистические различия: ACTN3*CC 31,6% ACTN3*CT 37,0% ACTN3*TT 31,4% vs ACTN3*CC 39,5% ACTN3*CT 51,0% ACTN3*TT 9,0%, в контрольной группе и в группе скалолазов, соответственно (хи2 = 9,1 p=0,02). Таким образом, в группе спортсменов, демонстрирующих высокие скоростно-силовые возможности, преобладают носители С-аллеля гена альфа-актинина 3. Данные факт хорошо согласуется с общепринятым мнением, что ACTN3 является маркером спринтерских способностей спортсменов. Ген ACTN3 кодирует структурный белок скелетных мышц, однако, не только структурные изменения в ткани скелетных мышц способствуют преимущественному развитию спринтерских или стайерских возможностей. Одним из подобных маркеров является ген скелетной креатинкиназы — СКММ. Регулируя ресинтез АТФ в мышце, данные маркер также может быть связан с индивидуальной предрасположенностью к физической работе на скорость или на выносливость. Проведенный анализ частот распределения генотипов гена СКММ в трех группах (контроль, скалолазы и единоборцы) не выявил статистически достоверных различий. Однако полученные ранее данные свидетельствуют об ассоциации С/Т полиморфизма гена СКММ с взрывными характеристиками скелетных мышц [Бондарева и др., 2012]. В этой связи далее будет проведен поиск ассоциаций полиморфной системы гена СКММ с функциональными показателями спортсменов, которые отражают скоростно-силовые (алактатные и гликолитические) возможности скелетных мышц. В современной зарубежной и отечественной науке приводятся примеры успешного использования методов отслеживания движений глаз в целях диагностики и обучения представителей различных видов спорта. В настоящем проекте для оценки стратегии визуального сканирования эталонных скалолазных трасс спортсменами-скалолазами мирового уровня в эксперименте использовалась мобильная система видео-регистрации движений глаз «Eye-tracking Glasses» компании SensoMotoric Instuments (ETG SMI). Были проанализированы количество фиксаций взора во время просмотра трассы и средняя скорость просмотра трассы, выделены типы стратегий просмотра: «восходящая», «зигзагообразная», «последовательная с проработкой блоков» и «фрагментарная». Для скалолазов, специализирующихся в «трудности» наиболее эффективным оказался последовательный просмотр трасс с проработкой отдельных блоков. Скалолазам — скоростникам менее свойственны регрессивные фиксации взора, особое внимание при просмотре эталонной трассы они уделяют местам расположения рук. Характеристикой эффективности предварительного просмотра эталонной трассы является приблизительное соответствие времени просмотра среднему времени пробега.
Разница между фенотипом и соотношением генотипа (Наука и природа)
ключевое отличие между соотношением фенотипа и генотипа является то, что соотношение фенотипов — это относительная численность или характер потомства, демонстрирующий видимую экспрессию определенного признака, в то время как соотношение генотипов — характер отпрыск распределение по генетической конституции.
Фенотип и генотип — это два термина, которые используют для описания характеристик организма в генетике. Эти термины помогают объяснить, как черты наследуются и как они подвержены эволюции. Если рассматривать конкретный признак или характеристику, фенотип относится к физической экспрессии или видимой характеристике, в то время как генотип относится к генетическому составу или набору генов, ответственных за характеристику. Оба термина вносят огромный вклад в изучение наследования признаков. Генотип совместно с факторами окружающей среды влияет на фенотип признака. Проще говоря, гены ответственны за наблюдаемое выражение характеристики с небольшим влиянием окружающей среды. Когда вы выполняете скрещивание между двумя индивидуумами, результирующая популяция потомства может быть проанализирована для соотношения фенотипа и соотношения генотипа..
СОДЕРЖАНИЕ
1. Обзор и основные отличия
2. Что такое соотношение фенотипов
3. Что такое соотношение генотипов
4. Сходство между фенотипом и соотношением генотипа
5. Сравнение бок о бок — соотношение фенотипов и генотипов в табличной форме
6. Резюме
Что такое соотношение фенотипов??
Фенотип является наблюдаемой характеристикой организма. Это физическое выражение того, что мы видим. Мы наблюдаем главным образом коллективное влияние генотипа и факторов окружающей среды, поскольку генотип вместе с факторами окружающей среды определяет видимую характеристику.
Рисунок 01: Фенотипическое соотношение
Генотип или генетическая композиция кодирует признак фенотипа. Паттерн физических выражений потомства для признака мы называем фенотипическим соотношением. Рассмотрим следующий пример d =, показанный на рисунке 01. Фенотипическое соотношение составляет 9: 3: 3: 1..
Что такое соотношение генотипов??
Генотип — это генетическая структура организма, которая кодирует определенную черту или признаки. Это включает гены, которые наследуют генетическую информацию от родителей к потомству. Таким образом, большинство генов существуют в виде двух аллелей. Следовательно, это могут быть два доминантных аллеля, два рецессивных аллеля или комбинация обоих. В результате скрещивания двух генотипов поколение потомства получает генетическую информацию от своих родителей. При анализе паттерна генетической конституции между полученным потомством, он определяет соотношение генотипов..
Следовательно, следующий рисунок хорошо объясняет соотношение генотипов.
Рисунок 02: Соотношение генотипов составляет 1: 2: 1 (TT = 25%, Tt = 50%, tt = 25%), а соотношение фенотипов составляет 3: 1 (высокий: короткий)
Каковы сходства между фенотипом и соотношением генотипа?
- Фенотип и соотношение генотипов — два термина, используемые в генетике.
- Они помогают изучать наследование признаков и их эволюцию.
- Кроме того, оба паттерна в генетике.
- Кроме того, они связаны друг с другом, так как генотип влияет на фенотип.
В чем разница между фенотипом и соотношением генотипа?
Соотношение между популяцией потомства по наблюдаемой характеристике является соотношением фенотипов. С другой стороны, соотношение между генетическим составом популяции потомков является соотношением генотипов. Это основное различие между фенотипом и соотношением генотипов. Следовательно, оба полезны в генетических исследованиях.
Приведенная ниже инфографика представляет разницу между соотношением фенотипа и генотипа в табличной форме..
Резюме — Фенотип против соотношения генотипов
Фенотип относится к физической экспрессии, в то время как генотип относится к генетической конституции. После скрещивания между двумя особями паттерном выражения видимой характеристики среди популяции потомков является соотношение фенотипов. С другой стороны, паттерном генетического состава популяции потомства является соотношение генотипов. Соотношение фенотипов отличается от соотношения генотипов в большинстве случаев. Тем не менее, есть некоторые случаи, когда они похожи. Неполное доминирование и совместное доминирование — два таких случая. Таким образом, это разница между фенотипом и соотношением генотипа.
Ссылка:
1. «Различие между генотипом и фенотипом». Википедия, Фонд Викимедиа, 10 июля 2018 г. Доступно здесь
Изображение предоставлено:
1. »Рисунок 12 03 02« По CNX OpenStax (CC BY 4.0) через Викисклад Commons
понятие, примеры, признаки и связь с генотипом
Определение: фенотип — выраженные физические черты организма, определенные генотипом, доминирующими генами, случайной генетической вариацией и воздействием окружающей среды.
Примеры: такие черты, как цвет, высота, размер, форма и поведение.
Взаимосвязь фенотипа и генотипа
Генотип организма определяет его фенотип. Все живые организмы имеют ДНК, которая дает инструкции для производства молекул, клеток, тканей и органов. ДНК содержит генетический код, который также отвечает за направление всех клеточных функций, включая митоз, репликацию ДНК, синтез белка и перенос молекул.
Фенотип организма (физические черты и поведение) определяются их унаследованными генами. Гены представляют собой определенные участки ДНК, которые кодируют структуру белков и определяют различные признаки. Каждый ген расположен на хромосоме и может существовать в более чем одной форме. Эти различные формы называются аллелями, которые располагаются в определенных местах на определенных хромосомах. Аллели передаются от родителей к потомству через половое размножение.
Диплоидные организмы наследуют два аллеля для каждого гена; один аллель от каждого родителя. Взаимодействие между аллелями определяют фенотип организма. Если организм наследует два одинаковых аллеля для определенного признака, он гомозиготный по этому признаку. Гомозиготные особи выражают один фенотип для данного признака. Если организм наследует два разных аллеля для определенного признака, он является гетерозиготным по этому признаку. Гетерозиготные особи могут выражать более одного фенотипа для данного признака.
Полное, неполное и кодоминированиеЧерты могут быть доминирующими или рецессивными. В схемах наследования полного доминирования фенотип доминирующей черты полностью маскирует фенотип рецессивного признака. Имеются также случаи, когда отношения между разными аллелями не проявляют полного доминирования. При неполном доминировании доминирующая аллель полностью не маскирует другую аллель. Это приводит к фенотипу, который представляет собой смесь фенотипов, наблюдаемых в обеих аллелях. При кодоминировании оба аллеля полностью выражены. Это приводит к фенотипу, в котором оба признака наблюдаются независимо друг от друга.
| Вид доминирования | Черта | Аллели | Генотип | Фенотип |
| Полное доминирование | Цвет | R-красный, r-белый | Rr | красный цвет |
| Неполное доминирование | Цвет | R-красный, r-белый | Rr | розовый цвет |
| Кодоминирование | Цвет | R-красный, r-белый | Rr | красно-белый цвет |
Фенотип и генетическое разнообразие
Генетическое разнообразие может влиять на фенотипы. Оно описывает изменения генов организмов в популяции. Эти изменения могут быть результатом мутаций ДНК. Мутации являются изменениями последовательностей генов в ДНК.
Любое изменение последовательности генов может изменить фенотип, выраженный в унаследованных аллелях. Поток генов также способствует генетическому разнообразию. Когда новые организмы попадают в популяцию, вводятся новые гены. Введение новых аллелей в генофонд делает возможными новые комбинации генов и различные фенотипы.
Во время мейоза образуются различные комбинации генов. В мейозе гомологичные хромосомы случайным образом разделяются на разные клетки. Передача гена может происходить между гомологичными хромосомами через процесс пересечения. Эта рекомбинация генов может создавать новые фенотипы в популяции.
Не нашли, то что искали? Используйте форму поиска по сайту
Понравилась статья? Оставь комментарий и поделись с друзьями
Разница между фенотипом и генотипом (со сравнительной таблицей)
Фенотип — это внешний вид организма, а Генотип — это генетический состав организма. Фенотип наблюдается и является выражением генов человека. Таким образом, даже организмы одного вида могут отличаться друг от друга с незначительной разницей в их генотипах. Это главное различие между ними.
Мы можем различать цвет волос, цвет глаз, рост, вес, цвет кожи и т. Д.но не может смотреть на гены, ответственные за эти признаки, поэтому наблюдаемый физический облик является фенотипом, тогда как незамеченных генов, ответственных за такие признаки, присутствующие в ДНК клетки индивидуума, являются генотипом.
Чтобы объяснить приведенные выше строки, вот простой пример : чисто красного цветущего растения (RR) скрещено с белым цветущим растением (rr). Результатом генотипа поколения F1 будет -Rr (гибрид красного цвета) , а фенотипа поколения F1 будет цветущее растение красного цвета .
Генотип и фенотип — два очень близких и похожих по звучанию слова, но их значение различается. На нашей Земле обитает множество динамичных организмов, присутствующих в почве, воде и на суше. Но поскольку геном каждого организма отличается, существуют и фенотипы, будь то цвет, рост, вес или другие морфологические особенности. В этом содержании мы попытались объяснить, в чем они расходятся, и дать краткое описание.
Содержание: Фенотип против генотипа
- Таблица сравнения
- Определение
- Ключевые отличия
- Заключение
Сравнительная таблица
| Основа для сравнения | Генотип | Фенотип |
|---|---|---|
| Значение | Наследственная информация организмов в форме гена в ДНК остается неизменной на протяжении всей жизни. | Видимые характеристики — это фенотип, который является выражением генов, но эти характеристики меняются с периодом, как и стадия от младенца к взрослому. |
| Состоит из | Наследственные признаки организмов, которые могут проявиться или не проявиться в следующем поколении. Один и тот же генотип дает один и тот же фенотип в определенной среде. | Эти символы не наследуются. Таким образом, мы можем сказать, что одни и те же фенотипы могут принадлежать или не принадлежать к одному и тому же генотипу. |
| Другой генотип может также давать сходный фенотип продукта, например, RR и Rr вызывают тот же черный цвет глаз, что и доминирующий аллель R, а рецессивный аллель r. | Здесь даже небольшая разница в фенотипе будет иметь другой генотип. | |
| Похоже, | Внутри тела, как генетический материал. | Внешний вид вне тела. |
| Унаследовано | Они частично наследуются от особи потомству как один из двух аллелей в процессе воспроизводства. | Фенотип не передается по наследству. |
| Определено | Использование научных методов, таких как полимеразная цепная реакция (ПЦР), для определения типа генов на аллеле. | Наблюдая за организмами. |
| Затронут | Нарушены гены. | Это зависит от генотипа и других условий окружающей среды. |
| Примеры | Немного болезней, групп крови, цвета глаз, роста и т. Д. | Вес, телосложение, цвет глаз, цвет волос, птичий клюв и т. Д. |
Определение фенотипа
Наблюдаемые характеристики организма, являющиеся следствием генотипа (генетического материала) и окружающей среды, известны как фенотип. Это морфологические особенности, такие как цвет, форма, размер, поведение и другие биохимические свойства.
Из-за изменения условий окружающей среды и других физиологических и морфологических изменений, связанных со старением, возможно изменение фенотипа, которое является постоянным на протяжении всей жизни.Этим изменениям способствуют и другой образ жизни, доступная пища, эволюция. Фенотип организма определяется его генотипом (набором генов, переносимых организмом).
Например, в одной и той же среде обитают разные собаки, которых можно легко узнать по разному цвету, ушам, росту, весу, поведению и т. Д. Это различие связано с небольшим изменением их генетического кода.
Определение генотипа
Термин был введен датским ботаником и генетиком Вильгельмом Йоханссеном , что означает генетический состав человека и вклад в фенотип или физические признаки.Генотип входит в число трех факторов, определяющих фенотип организма, два других — это факторы окружающей среды, а другой — унаследованные эпигенетические факторы.
Хотя это не обязательно, что тот же генотип будет экспрессироваться в следующем поколении, они могут изменяться или видоизменяться из-за окружающей среды и других условий. Например, есть небольшая разница во всех организмах, даже если они принадлежат к одному виду.
Геномная последовательность играет жизненно важную роль в дифференциации организмов друг от друга в отношении комбинации аллелей, переносимых индивидуумом, который может быть гомозиготным или гетерозиготным.Гомозиготный — это один тип аллеля, а гетерозиготный — два типа аллелей.
Например, у гороха ген, представляющий цвет цветка, имеет два аллеля. Один из аллелей кодирует фиалковый цветок и обозначается как «V», тогда как другой аллель кодирует белый и представлен как «v». Таким образом, возможное поколение F1 будет иметь свой генотип VV, Vv или vv. Эти генотипы влияют на фенотип и другие физические или внешние проявления. Процесс определения генотипа называется генотипированием.
Ключевые различия между фенотипом и генотипом
Следующие пункты будут сосредоточены на существенной разнице между двумя терминами;
- Генотип состоит из наследственной информации организма в форме гена в ДНК и остается неизменной на протяжении всей жизни. Напротив, фенотип описывает видимых характеристик , которые являются экспрессией генов, но эти признаки меняются с периодом, как стадия от младенца к взрослому.
- Генотип состоит из наследственных признаков организмов, которые могут проявиться или не проявиться в следующем поколении. Один и тот же генотип дает один и тот же фенотип в определенной среде, но в случае фенотипа признаки не наследуются. Таким образом, мы можем сказать, что одни и те же фенотипы могут принадлежать или не принадлежать к одному и тому же генотипу.
- Генотип представляет собой генетический материал и поэтому присутствует в клетках тела, иногда другой генотип может также давать сходный фенотип продукта, как, например, в примере RR и Rr производят тот же черный цвет глаз, что и доминирующий аллель R, а рецессивный аллель это г.Но в случае фенотипа даже небольшая разница в фенотипе будет иметь другой генотип, и они распознаются вне тела как внешность.
- Генотип частично унаследован от особи потомству как один из двух аллелей в процессе воспроизводства. Фенотип — это выражение генетического признака родителя, но они не передаются по наследству .
- Физические характеристики, такие как рост, цвет волос, цвет глаз, форма тела и т. Д.могут быть определены путем наблюдения за организмом, но генетические признаки идентифицируются с помощью научных инструментов, таких как полимеразная цепная реакция (ПЦР), которые помогают выяснить тип генов на аллеле.
Заключение
В вышеупомянутом содержании мы изучили два сбивающих с толку терминов, а именно фенотипы и генотипы, и то, как они отличаются друг от друга, мы также обнаружили их взаимосвязь и зависимость друг от друга.
Генотип против фенотипа — разница и сравнение
Генотип организма — это генетический код в его клетках.Эта генетическая конституция человека влияет — но не является единственной причиной — многих его черт. Фенотип — это видимый или выраженный признак, например цвет волос. Фенотип зависит от генотипа, но также может зависеть от факторов окружающей среды.
Таблица сравнения
| Генотип | Фенотип | |
|---|---|---|
| Определение | Генетический состав человека.Относится к информации, содержащейся в двух аллелях в ячейке. | Обнаруживаемая экспрессия генотипа. Выраженная и наблюдаемая черта. например цвет волос. |
| Примеры | ДНК, восприимчивость к заболеваниям | Цвет волос, цвет глаз, вес, способность вертеть языком |
| Зависит от | Наследственная информация, переданная человеку его родителями. | Генотип и влияние окружающей среды. |
| Наследование | Частично наследуется потомством, так как один из двух аллелей передается во время воспроизводства. | Нельзя унаследовать. |
| Содержит | Вся наследственная информация человека, даже если эти гены не экспрессируются. | Только экспрессированные гены. |
| Может быть определено с помощью | Генотипирования — с использованием биологического анализа, такого как ПЦР, чтобы узнать, какие гены находятся в аллеле. (Внутри кузова) | Наблюдение за человеком. (Вне кузова) |
Значение
Генотип относится к генетическому составу клетки.Для каждого отдельного признака (например, цвета волос или глаз) ячейка содержит инструкции по двум аллелям, которые являются альтернативными формами гена, полученного от матери и отца. Генотип человека относится к комбинации этих двух аллелей и может быть либо гомозиготным (аллели одинаковы), либо гетерозиготным (аллели разные).
Фенотип — это признак, который можно наблюдать, например морфология или поведение.
Видео с объяснением различий
В этом видео сравнивается генотип ифенотип и далее объясняет, как изменения в генотипе человека могут повлиять на его фенотип.
Как определяется генотип и фенотип?
Генотип можно определить посредством генотипирования — использования биологического анализа, чтобы выяснить, какие гены присутствуют в каждом аллеле.
Фенотип можно определить, наблюдая за особью.
Как определить соотношение генотипов и фенотипов
В этом видео объясняется, как определить генотипические и фенотипические соотношения с помощью квадрата Пеннета:
Какую информацию содержат генотип и фенотип?
Генотип человека включает полную наследственную информацию, даже если она не выражена.Эта информация определяется генами, переданными родителями при зачатии.
Фенотип человека включает только экспрессированные гены. Например, если у человека есть один аллель «каштановые волосы» и один аллель «светлых волос», и у него каштановые волосы, их фенотип включает только выраженный ген: каштановые волосы. Фенотип человека может меняться в течение жизни, в зависимости от того, какие гены экспрессируются и как на них влияет окружающая среда. Например, маленький ребенок со светлыми волосами может вырасти брюнеткой.
Наследование генотипа и фенотипа
Причинный путь наследования означает, что геномы передаются из поколения в поколение, не подвергаясь влиянию или изменению со стороны окружающей среды. Организм, размножающийся половым путем, при зачатии получает два аллеля, составляющих их генотип. При воспроизведении они передают своему потомству идентичную копию одного из этих аллелей.
Однако, поскольку фенотипы подвержены влиянию факторов окружающей среды, они не могут быть унаследованы напрямую.Они обнаруживаются в следующем поколении только в том случае, если правильная комбинация генотипа и факторов окружающей среды повторяется снова, и так же, как много разных генотипов могут давать один и тот же фенотип, многие разные фенотипы могут возникать из одного и того же генотипа. Таким образом, хотя однояйцевые близнецы имеют один и тот же генотип, они могут иметь разные фенотипы.
Список литературы
Поделитесь этим сравнением:
Если вы дочитали до этого места, подписывайтесь на нас:
«Генотип vs фенотип.» Diffen.com. Diffen LLC, n.d. Web. 12 апреля 2021 г.
Термины «генотип» и «фенотип» могут звучать одинаково, но они имеют разные значения. Посмотрим, чем генотип отличается от фенотипа! Генотип:Генотип относится к генетическому составу или генетическим характеристикам организма. Это набор генов в ДНК, которые отвечают за различные черты живого организма.Другими словами, генотип сообщает нам, какие гены у живого организма по определенному признаку. Например, люди с голубыми глазами должны иметь в своем генотипе гены цвета голубых глаз. У всех живых организмов, включая человека, гены, которые передаются от родителей к их потомству, составляют генотип потомства. Как и отпечатки пальцев, нет двух людей с одинаковым генотипом, кроме однояйцевых близнецов. Генотип, влияние окружающей среды на генотип и случайные вариации определяют реальный внешний вид и поведение человека. Фенотип:Фенотип относится к видимым физическим характеристикам живого организма, таким как рост, цвет кожи, цвет глаз, поведение и развитие человека. Фенотип организма определяется его генотипом (набором генов), влиянием окружающей среды на эти гены и случайной изменчивостью. Другими словами, если генотип — это код, фенотип — это проявление кода. Из-за влияния окружающей среды два организма с одним и тем же генотипом, например однояйцевые близнецы, могут выражать разные фенотипы, поскольку каждый организм сталкивается с разной средой в процессе своего роста.Фенотип не только включает наблюдаемые характеристики, такие как морфология, но также включает характеристики, которые можно измерить в лаборатории, такие как уровни клеток крови, гормонов и структур, таких как РНК и белки, которые производятся в соответствии с генетической структурой. Основываясь на приведенной выше информации, некоторые из ключевых различий между генотипом и фенотипом заключаются в следующем:
|
Фенотипы и генотипы — основы биологии
Два аллеля для данного гена в диплоидном организме экспрессируются и взаимодействуют, создавая физические характеристики. Наблюдаемые признаки, выраженные организмом, обозначаются как его фенотип . Основная генетическая структура организма, состоящая как из физически видимых, так и из невыраженных аллелей, называется его генотипом .Эксперименты Менделя по гибридизации демонстрируют разницу между фенотипом и генотипом. Например, фенотипы, которые Мендель наблюдал при скрещивании растений гороха с разными признаками, связаны с диплоидными генотипами растений в поколениях P, F1 и F2. В качестве примера мы будем использовать вторую черту, которую исследовал Мендель, — цвет семян. Цвет семян определяется одним геном с двумя аллелями. Аллель желтого семени является доминантным, а аллель зеленого семени — рецессивным. При перекрестном оплодотворении истинно племенных растений, в которых у одного родителя были желтые семена, а у другого — зеленые семена, все потомки гибридов F1 имели желтые семена.То есть гибридное потомство фенотипически идентично истинному родителю с желтыми семенами. Однако мы знаем, что аллель, подаренный родителем с зелеными семенами, не был просто утерян, потому что он снова появился у некоторых потомков F2 (, рис. 5, ). Следовательно, растения F1 должны быть генотипически отличаться от родителя с желтыми семенами.
Растения P, которые Мендель использовал в своих экспериментах, были гомозиготными по изучаемому им признаку. Диплоидные организмы, которые являются гомозиготными по гену, имеют два идентичных аллеля, по одному на каждой из их гомологичных хромосом.Генотип часто записывается как YY или yy , где каждая буква представляет собой один из двух аллелей в генотипе. Доминантный аллель пишется заглавными буквами, а рецессивный аллель — строчными буквами. Буква, используемая для обозначения гена (в данном случае цвет семян), обычно связана с доминантным признаком (желтый аллель в данном случае или « Y »). Родительские растения гороха Менделя всегда давали правильный результат, потому что обе произведенные гаметы несли один и тот же аллель. Когда P-растения с контрастирующими признаками были перекрестно оплодотворены, все потомство было гетерозиготным по контрастирующему признаку, что означает, что их генотип имел разные аллели исследуемого гена.Например, желтые растения F1, которые получили аллель Y от своего желтого родителя и аллель y от своего зеленого родителя, имели генотип Yy .
Рисунок 5: Фенотипы — это физические выражения признаков, которые передаются аллелями. Заглавные буквы представляют доминантные аллели, а строчные буквы — рецессивные аллели. Фенотипические отношения — это отношения видимых характеристик. Генотипические соотношения — это соотношения комбинаций генов в потомстве, и они не всегда различимы по фенотипам.
Наше обсуждение гомозиготных и гетерозиготных организмов подводит нас к тому, почему гетерозиготное потомство F1 было идентично одному из родителей, а не экспрессировало оба аллеля. По всем семи характеристикам растений один из двух контрастирующих аллелей был доминантным, а другой — рецессивным. Мендель назвал доминантный аллель выраженным единичным фактором; рецессивный аллель был назван фактором латентной единицы. Теперь мы знаем, что эти так называемые единичные факторы на самом деле являются генами на гомологичных хромосомах.Для гена, который экспрессируется в доминантном и рецессивном паттернах, гомозиготные доминантные и гетерозиготные организмы будут выглядеть одинаково (то есть они будут иметь разные генотипы, но один и тот же фенотип), а рецессивный аллель будет наблюдаться только у гомозиготных рецессивных особей ( Таблица 1 ).
Таблица 1: Соответствие между генотипом и фенотипом для доминантно-рецессивного признака.
| Гомозиготный | Гетерозигота | Гомозиготный | |
| Генотип | ГГ | Гг | г.г |
| Фенотип | желтый | желтый | зеленый |
Закон доминирования Менделя гласит, что в гетерозиготе один признак будет скрывать присутствие другого признака того же признака.Например, при скрещивании истинно-размножающихся растений с фиолетовыми цветками с настоящими размножающимися растениями с белыми цветками все потомки были с фиолетовыми цветками, хотя все они имели один аллель для фиалки и один аллель для белого. Вместо того, чтобы оба аллеля вносить вклад в фенотип, будет выражаться исключительно доминантный аллель. Рецессивный аллель останется латентным, но будет передаваться потомству таким же образом, как и доминантный аллель. Рецессивный признак будет выражен только потомством, которое имеет две копии этого аллеля (, рис. 6, ), и это потомство будет воспроизводить истинное потомство при самокрещении.
Рисунок 6: Аллель альбинизма, выраженный здесь у людей, является рецессивным. Оба родителя этого ребенка несли рецессивный аллель.
Если не указано иное, изображения на этой странице лицензированы OpenStax в соответствии с CC-BY 4.0.
OpenStax, Биология. OpenStax CNX. 27 мая 2016 г. http://cnx.org/contents/[email protected]:[email protected]/Characteristics-and-Traits
различий между генотипами и фенотипами с примерами | Образование
ДНК, дезоксирибонуклеиновая кислота, составляет гены.У организмов, размножающихся половым путем, обычно есть два аллеля или версии каждого гена, по одному унаследованному от каждого генетического родителя. Гены организованы в хромосомы. Полный набор хромосом человека или вида — это его геном. Генотип — это реальная физическая ДНК, содержащаяся в клетках человека. Фенотип — это наблюдаемое физическое выражение этой ДНК.
Бесконечное разнообразие
Генотипы выражают множество фенотипов посредством доминирования, полигенного наследования и плейотропии, буферизации развития и взаимодействия с окружающей средой.Доминирование — это взаимодействие между аллелями одного и того же гена. Полигенное наследование и плейотропия — это взаимодействие между разными генами. Буферизация развития — это когда общий процесс нормального развития предотвращает экспрессию определенных генотипов как фенотипов. Взаимодействие с окружающей средой — это когда один и тот же генотип дает разные фенотипы в разных условиях.
Игра доминирования
Доминирование также называется менделевским наследованием. Аллели могут быть доминантными, рецессивными, кодоминантными или частично доминантными.Доминантный аллель генотипа всегда выражается в фенотипе. Например, если у вида преобладает коричневый цвет глаз, у животного, унаследовавшего хотя бы один коричневый аллель, всегда будут карие глаза. Если он рецессивный, у него будут карие глаза, только если он унаследует коричневый аллель от каждого родителя. Если он кодоминантный или не полностью доминантный, коричневый аллель плюс другой могут смешиваться, давая третий цвет глаз, или два глаза разного цвета, или глаза с пятнами каждого цвета.
Дифференциальный контроль
Полигенное наследование относится к ситуации, в которой конкретный фенотип контролируется множеством разных генов в разных местах генома.Например, цвет кожи человека полигенен: разные гены в разных локусах — участках хромосом — взаимодействуют, создавая радугу возможностей, поэтому различный цвет кожи ребенка невозможно предсказать, глядя на его генетических родителей. С другой стороны, при плейотропии один набор аллелей контролирует более одного фенотипического признака. Например, у кошек один аллель является доминирующим для белого окраса шерсти и плейотропным с неполным преобладанием для цвета голубых глаз и дегенеративной тугоухости.
Внутренний контроль
Буферизация развития, также называемая канализацией развития, — это когда многие процессы нормального эмбрионального развития предотвращают экспрессию определенных фенотипов независимо от генотипа. Например, у плодовых мушек дрозофилы обычно есть два больших глаза и три глазка, или мини-глаза, которые расположены треугольником на макушке головы. У некоторых видов дрозофилы особи несут разные аллели числа глазков. Однако в нормальных условиях почти все комбинации аллелей дают один фенотип — три глазка в нужных местах.
Внешние изменения
Взаимодействие с окружающей средой может вызвать экспрессию одного и того же генотипа в виде нескольких фенотипов. Например, рост человека — это полигенный признак, по-разному выражающийся в разных условиях окружающей среды, например, когда дети с одинаковым генотипом роста вырастают до разного взрослого роста — или фенотипов — в зависимости от различий в раннем питании. Стохастические эффекты являются результатом случайных, непредсказуемых экологических опасностей. Они также могут вызывать проявление одного генотипа в виде нескольких фенотипов — например, когда генотип «предрасположенный к раку кожи» вызывает светлый цвет кожи у всех, у кого он есть, но только у тех, кто подвергается определенным типам ультрафиолетового излучения, на самом деле развивается рак. .
Ссылки
Ресурсы
Писатель Био
Анджела Либал начала профессионально писать в 2005 году. Она опубликовала несколько книг, специализируясь на зоологии и животноводстве. Либал имеет степень в области бихевиоризма: зоотехника в колледже Мурпарк, бакалавр гуманитарных наук в колледже Сары Лоуренс и аспирант по криптозоологии.
Аллели, генотип и фенотип | Science Primer
Генетика — это исследование организации, выражения и передачи наследуемой информации.Для того, чтобы информация передавалась из поколения в поколение, необходим механизм. Живые организмы используют ДНК. ДНК представляет собой цепь или полимер нуклеиновых кислот. Отдельные полимеры ДНК могут содержать сотни миллионов молекул нуклеиновых кислот. Эти длинные цепи ДНК называются хромосомами. Порядок отдельных нуклеиновых кислот в цепи содержит информацию о организмах, используемых для роста и размножения. Использование ДНК в качестве информационной молекулы — универсальное свойство всего живого на Земле.Наш клеточный аппарат считывает эту генетическую информацию, позволяя нашему телу синтезировать множество ферментов и белков, необходимых для жизни
Иллюстрация исследует взаимосвязь между наличием разных аллелей в определенном локусе и генотипом и фенотипом организма. Организм в модели — это растение. Он диплоидный, по цвету. Ниже приведено видео на YouTube, демонстрирующее использование иллюстрации и набора задач, которые вы можете использовать, чтобы проверить свое понимание этих концепций.
Генетическая информация передается в дискретных единицах, называемых генами. Каждый ген содержит информацию, необходимую для синтеза отдельных клеточных компонентов, необходимых для выживания. Скоординированная экспрессия множества различных генов отвечает за рост и активность организма.
В пределах отдельного вида гены встречаются в определенных местах на хромосомах. Это позволяет отображать их местоположения. Положение конкретного гена на хромосоме называется его локусом.
Вариации порядка расположения нуклеиновых кислот в молекуле ДНК позволяют генам кодировать достаточно информации для синтеза огромного разнообразия различных белков и ферментов, необходимых для жизни.Помимо различий между генами, расположение нуклеиновых кислот может различаться между копиями одного и того же гена. Это приводит к различным формам отдельных генов. Различные формы гена называются аллелями.
Организмы, размножающиеся половым путем, получают по одной полной копии своего генетического материала от каждого родителя. Наличие двух полных копий генетического материала делает их диплоидными. Соответствующие хромосомы от каждого родителя называются гомологичными хромосомами. Соответствующие гены от каждого родителя находятся в одном и том же месте на гомологичных хромосомах.
Диплоидный организм может иметь две копии одного и того же аллеля или по одной копии каждого из двух разных аллелей. Люди, у которых есть две копии одного и того же аллеля, считаются гомозиготными по этому локусу. Люди, которые получают разные аллели от каждого родителя, считаются гетерозиготными по этому локусу. Аллели человека в локусе называются генотипом. Генотип организма часто выражается буквами. Видимое проявление генотипа называется фенотипом организма.
Аллели не созданы равными. Некоторые аллели маскируют присутствие других. Аллели, замаскированные другими, называются рецессивными аллелями. Рецессивные аллели экспрессируются только тогда, когда организм гомозиготен по этому локусу. Аллели, которые выражаются независимо от наличия других аллелей, называются доминантными.
Если один аллель полностью маскирует присутствие другого в том же локусе, говорят, что этот аллель демонстрирует полное доминирование. Однако доминирование не всегда бывает полным.В случаях неполного доминирования возможны промежуточные фенотипы.
Взаимодействие генов может быть довольно сложным. Приведенный выше пример демонстрирует простую ситуацию, в которой один ген соответствует индивидуальному признаку. В более сложных случаях несколько генов могут влиять на индивидуальный признак. Это называется полигенным наследованием. В этих ситуациях взаимосвязь между конкретными аллелями и характеристиками не так проста.
В своих знаменитых исследованиях гороха Мендель изучил семь признаков, обладающих характеристиками, необходимыми для наблюдения за наследованием отдельных признаков.Он изучал такие характеристики, как форма семян, цвет семян, цвет цветка, форма семенного стручка, цвет семенного стручка, положение цветка и рост растения.
Среди значительных вкладов работы Менделя было понимание того, что информация передается от одного поколения к другому в дискретных единицах, а не путем смешивания.
Демонстрационное видео:
Связанное содержимое
- Иллюстрации
- Наборы задач
Генотип против фенотипа
С тех пор, как австрийский монах Грегор Мендель провел эксперименты по селекции искусственного отбора на своих растениях гороха, понимание того, как черты передаются от одного поколения к другому, стало важной областью биологии.Генетика часто используется как способ объяснения эволюции, даже если Чарльз Дарвин не знал, как это работает, когда он впервые придумал оригинальную Теорию эволюции. Со временем, по мере того как общество развивало все больше технологий, союз эволюции и генетики стал очевидным. Сейчас область генетики — очень важная часть современного синтеза теории эволюции.
Термины «генотип» и «фенотип»
Чтобы понять, как генетика играет роль в эволюции, важно знать правильные определения базовой генетической терминологии.Два таких термина, которые будут использоваться повторно, — это генотип и фенотип . Хотя оба термина имеют отношение к чертам характера, проявляемым отдельными людьми, есть различия в их значениях.
Что такое генотип?
Слово генотип происходит от греческих слов «генос», что означает «рождение», и «опечатки», что означает «метка». Хотя само слово «генотип» не означает «родимое пятно», как мы думаем об этой фразе, оно действительно связано с генетикой, с которой родился человек.Генотип — это реальный генетический состав или структура организма.
Большинство генов состоит из двух или более разных аллелей или форм признака. Две из этих аллелей вместе образуют ген. Затем этот ген выражает любую черту, доминирующую в паре. Он также может показать смешение этих черт или показать обе черты одинаково, в зависимости от того, для какой характеристики он кодирует. Комбинация двух аллелей является генотипом организма.
Генотип часто обозначают двумя буквами.Доминантный аллель будет обозначаться заглавной буквой, в то время как рецессивный аллель представлен той же буквой, но только в строчной форме. Например, когда Грегор Мендель проводил свои эксперименты с растениями гороха, он увидел, что цветы будут либо пурпурными (доминантный признак), либо белыми (рецессивный признак). Растение гороха с пурпурными цветками может иметь генотип PP или Pp. У растения гороха с белыми цветками будет генотип pp.
Резус-фактор, определение генотипа и статуса носительства
Резус-фактором называется антиген D системы группы крови Rhesus. Статус по этому антигену очень важен при переливании крови, беременности, пересадке органов. Белок, формирующий антиген D, кодируется геном RHD. Наличие этого гена даже на одной из двух гомологичных хромосом соответствует резус-положительному (Rh+) статусу. Примерно 85% населения Европы являются носителями этого гена и, соответственно, резус-положительны. При этом около половины всех жителей Европы и России несут одну копию этого гена, а 35% — две. При делеции гена RHD в гомозиготной форме, т.е. его отсутствии на обеих гомологичных хромосомах, у человека резус-отрицательный (Rh-) статус.
При беременности резус-отрицательной женщины важно знать, какой резус-фактор у плода. Дело в том, что если в такой ситуации плод окажется Rh+, то существует вероятность развития резус-конфликта между матерью и плодом, который может привести к возникновению гемолитической болезни плода или новорожденного. Предсказать возможные варианты статуса плода по резус-фактору можно заранее, зная генотип родителей по гену RHD. Скрининговым методом определения резус-фактора является анализ крови на наличие антигена D на поверхности клеток, который позволяет оценить статус Rh+ или Rh-. Однако в случае, когда будущая мать резус-отрицательна, а отец – резус-положителен, для определения возможных вариантов (генотипов) резус-фактора у детей необходимо установить генотип отца по гену RHD. Так, если у отца ген RHD присутствует на обеих гомологичных хромосомах (т.е. отец – гомозигота), то все дети в такой супружеской паре будут резус-положительны. А если на одной из гомологичных хромосом ген RHD отсутствует (т.е. отец – гетерозигота), то в такой супружеской паре дети могут быть как резус-положительны, так и резус-отрицательны.
Также существуют мутации в гене RHD, которые приводят к особым статусам по резус-фактору: Weak D, DEL, Partial D. Такие варианты могут быть неверно или неоднозначно идентифицированы при обычном анализе крови на резус-фактор и могут быть выявлены с помощью генетического анализа гена RHD. Эти особые статусы встречаются очень редко, однако могут быть опасны из-за несоответствия полученного при обычном анализе крови результата реально существующему статусу резус-фактора.
В нашей лаборатории для генотипирования по резус-фактору используется современный метод MLPA, который позволяет выявить статус носительства 0, 1 или 2 копий гена RHD, а также идентифицировать особые мутантные формы этого гена с высокой надежностью и эффективностью.
Генотип и фенотип, их изменчивость
Генотип — это совокупность всех генов организма, являющихся его наследственной основой.
Фенотип — совокупность всех признаков и свойств организма, которые выявляются в процессе индивидуального развития в данных условиях и являются результатом взаимодействия генотипа с комплексом факторов внутренней и внешней среды.
Каждый биологический вид имеет свойственный только ему фенотип. Он формируется в соответствии с наследственной информацией, заложенной в генах. Однако в зависимости от изменений внешней среды состояние признаков варьирует от организма к организму, в результате чего возникают индивидуальные различия — изменчивость.
На основе изменчивости организмов появляется генетическое разнообразие форм. Различают изменчивость модификационную, или фенотипическую, и генетическую, или мутационную.
Модификационная изменчивость не вызывает изменений генотипа, она связана с реакцией данного, одного и того же генотипа на изменение внешней среды: в оптимальных условиях выявляется максимум возможностей, присущих данному генотипу. Модификационная изменчивость проявляется в количественных и качественных отклонениях от исходной нормы, которые не передаются по наследству, а носят лишь приспособительный характер, например, усиление пигментации кожи человека под действием ультрафиолетовых лучей или развития мышечной системы под действием физических упражнений и т. д.
Степень варьирования признака у организма, то есть пределы модификационной изменчивости называются нормой реакции. Таким образом, фенотип формируется в результате взаимодействия генотипа и факторов среды, Фенотипические признаки не передаются от родителей к потомкам, наследуется лишь норма реакции, то есть характер реагирования на изменение окружающих условий.
Генетическая изменчивость бывает комбинативной и мутационной.
Комбинативная изменчивость возникает в результате обмена гомологичными участками гомологичных хромосом в процессе мейоза, что приводит к образованию новых объединений генов в генотипе. Возникает в результате трех процессов: 1) независимого расхождения хромосом в процессе мейоза; 2) случайного соединения их при оплодотворении; 3) обмена участками гомологичных хромосом или конъюгации. .
Мутационная изменчивость (мутации). Мутациями называют скачкообразные и устойчивые изменения единиц наследственности — генов, влекущие за собой изменения наследственных признаков. Они обязательно вызывают изменения генотипа, которые наследуются потомством и не связаны со скрещиванием и рекомбинацией генов.
Существуют хромосомные и генные мутации. Хромосомные мутации связаны с изменением структуры хромосом. Это может быть изменение числа хромосом кратное или не кратное гаплоидному набору (у растений — полиплоидия, у человека — гетероплоидия). Примером гетероплоидии у человека может быть синдром Дауна (одна лишняя хромосома и в кариотипе 47 хромосом), синдром Шерешевского — Тернера (отсутствует одна Х-хромосома, 45). Такие отклонения в кариотипе человека сопровождаются расстройством здоровья, нарушение психики и телосложения, снижением жизнеспособности и др.
Генные мутации — затрагивают структуру самого гена и влекут за собой изменение свойств организма (гемофилия, дальтонизм, альбинизм и др.). Генные мутации возникают как в соматических, так и в половых клетках.
Мутации, возникающие в половых клетках, передаются по наследству. Их называют генеративными мутациями. Изменения в соматических клетках вызывают соматические мутации, распространяющиеся на ту часть тела, которая развивается из изменившейся клетки. Для видов, размножающихся половым путем, они не имеют существенного значения, для вегетативного размножения растений они важны.
Страньше и страшнее
В греческом алфавите 24 буквы. На названия для вариантов коронавируса израсходовано чуть меньше половины, но уже ясно, что это не предел. Остановить эволюцию SARS-CoV-2 едва ли удастся, и, вероятно, однажды в ход пойдут и другие алфавиты. Нам остается приспосабливаться к этому — и учиться предсказывать, насколько опасным окажется тот или иной новичок. Рассказываем, как может строиться такой прогноз и на что стоит обращать внимание, чтобы вовремя принять меры — или, наоборот, лишний раз не паниковать, услышав о появлении на горизонте очередной фиты или сигмы.
Дельта-вариант коронавируса получил статус «варианта, вызывающего озабоченность» (variant of concern) 10 мая 2021 года. Тогда его еще не звали «дельтой», а эксперты ВОЗ спорили о том, правда ли он заразнее своих предшественников. Но третья волна пандемии — которую, как мы сейчас понимаем, в существенной степени вызвала именно дельта — к тому моменту шла уже почти три месяца.
Хронология дельты
11 ноября 2020 — в базе GISAID впервые появляется геном нового варианта5 февраля 2021 — эпидемиологи второй раз замечают тот же вариант
10 марта 2021 — в Индии начинается вспышка ковида
24 марта 2021 — правительство Индии сообщает о том, что в стране обнаружен новый вариант коронавируса
30 марта 2021 года — на github появляется сиквенс нового варианта. Сообщается, что он распространяется кластерами и дошел уже до Европы, США, Австралии и Канады, а в Индии ответственен примерно за 20 процентов случаев ковида
апрель 2021 года — в базе российского консорциума Corgi впервые появляется «дельта»
10 мая 2021 года — ВОЗ признает «дельту» вариантом, вызывающим озабоченность
20 мая 2021 года — глава Роспотребнадзора сообщает о появлении варианта «дельта» в России Рассуждать о том, можно ли было избежать новой волны пандемии — в мире или хотя бы в отдельно взятой Индии или России — сейчас уже бессмысленно. Но хорошо бы подумать о том, как подготовиться к пришествию следующего варианта, чтобы поймать его еще на подходе и по возможности избежать жертв.
Коронавирусный алфавит на август 2021 года
Варианты, вызывающие озабоченность (variants of concern):ɑ (B.1.1.7) — обнаружен в Великобритании в сентябре 2020 года
β (B.1.351) — обнаружен в ЮАР в сентябре 2020 года
ɣ (P.1)— обнаружен в Бразилии в декабре 2020 года
Δ (B.1.617.2)— обнаружен в Индии в декабре 2020 года
Варианты, вызывающие интерес (variants of interest):
η (B.1.525) — обнаружен в Нигерии в декабре 2020 года
κ (B.1.617.1) — обнаружен в Индии в декабре 2020 года
ƛ (C.37) — обнаружен в Перу в декабре 2020 года
ι (B.1.526) — обнаружен в США в декабре 2020 года
Варианты, остающиеся под наблюдением (for further monitoring):
ε (B.1.427/B.1.429) — обнаружен в США в сентябре 2020 года
ζ (P.2) — обнаружен в Бразилии в январе 2021 года
θ (P.3)— обнаружен на Филиппинах в январе 2021 года
Эволюционный биолог из Австрийского института науки и технологий Федор Кондрашов считает, что здесь могло бы помочь секвенирование.
«Чтобы понимать, какой вариант опасный, а какой не опасный, — советует он, — очень полезно получать как можно больше данных. Сейчас мы говорим: как плохо — какой-то вариант был у 10 процентов популяции, а стал у 50 процентов. А представьте себе, что мы видели бы, что какой-то вариант появляется у 0,01 процента зараженных, а теперь у 0,1 процента. Это совсем другая ситуация».
Это означает, что в каждом регионе каждой страны нужно оборудовать генетическую лабораторию — поставить мальчика с секвенатором, чтобы тот следил за всеми разновидностями коронавируса, которыми болеет население. И кричал «волки!», если заметит подозрительное шевеление в кустах — до того, как звери начнут бросаться на людей.
Этот план, впрочем, не кажется реалистичным даже самому его автору. Кондрашов признает, что подобная система потребует таких денежных вложений, которые едва ли когда-то окупятся. Но давайте представим себе, что это все-таки произошло — хотя бы в отдельно взятой стране. В каждом ее городе власти установили по секвенатору, который читает вирусные геномы без перерыва на обед и сон. Осталось только понять: какое шевеление считать подозрительным? На какие свойства нового варианта нам стоит смотреть, чтобы забеспокоиться до того, как начнется вспышка?
Где мутация?
В геноме SARS-CoV-2 почти 30 тысяч нуклеотидов. Но большинство мутаций, что сегодня на слуху, толпятся на участке в пару сотен нуклеотидов — это RBD (рецептор-связывающий домен) S-белка: то место, которым вирус приклеивается к молекуле ACE2 на поверхности клетки.Геном коронавируса SARS-CoV-2
Rozhgar A. Khailany et al. / Gene Reports, 2020
Это не означает, конечно, что остальными частями своего генома коронавирус не мутирует. Каждый новый вариант несет в себе десятки изменений, причем большинство из них затрагивают другие области S-белка или вообще другие гены. И какие-то из этих изменений могут всерьез повлиять на биологию вируса. Так, у варианта альфа (мы рассказывали о нем в тексте «У нас новенький») нашлась мутация, которая увеличивает производство вирусного белка orf9. Он отвечает за подавление иммунитета хозяина — а значит, такая мутация может позволить вирусу дольше выживать в организме.Тем временем в других разновидностях коронавируса генетики заметили мутацию в гене orf1ab, которая, наоборот, тормозила размножение вируса. Она мешала работать белку Nsp1, который запрещает клетке хозяина производить какие-либо белки, кроме вирусных.
И все же в первую очередь вирусологов интересует спайк-белок. «Просто он в большой степени определяет свойства вируса с точки зрения внешнего наблюдателя, — объясняет Георгий Базыкин, эволюционный биолог из Сколтеха, — то есть иммунной системы и тех клеток, в которые он пытается проникнуть. Это и первая линия нападения вируса, и первая линия обороны».
Именно на спайк «смотрит» иммунная система, когда подбирает к нему антитела. Туда же, судя по всему «смотрит» естественный отбор: по крайней мере, мутации в нем чаще прочих совпадают у разных вариантов вируса. Поэтому на спайк придется смотреть и нам — чтобы понять, не потеряют ли «старые» антитела своей эффективности против нового варианта.
В этом, однако, нет ничего удивительного. Точно то же самое происходит и с другими вирусами — будь то ВИЧ или грипп — вирусологов в первую очередь интересуют поверхностные белки. И это упрощает нам задачу: несмотря на то, что секвенаторы обычно читают вирусный геном целиком, мы знаем заранее, откуда ждать беды.
Она настоящая?
Мальчики, которые кричат «волки!», как известно, часто ошибаются. Ошибаются и секвенаторы. «В геноме коронавируса есть некоторые места, — объясняет Базыкин, — где некоторые технологии секвенирования спотыкаются. Вам кажется, что там цитозин, хотя на самом деле там сидит урацил».
Это означает, что мутация, которую «увидел» секвенатор, может не существовать на самом деле. Но если такого рода ошибку относительно легко распознать и поправить, то гораздо сложнее отделить собственную мутацию нового варианта от множества мелких изменений, которые вирус накопил за время жизни внутри хозяина.
Человеческие клетки защищаются от вирусов с помощью белков семейства APOBEC. Они редактируют вирусную РНК, случайным образом превращая цитозины в урацилы — в расчете на то, что тем самым сломают какой-нибудь ген. И поскольку каждый образец коронавируса, который мы кладем в секвенатор, взят у какого-то конкретного пациента, мы никогда не знаем наверняка, как интерпретировать обнаруженные мутации. Это может быть важное свойство нового варианта, единое для всех его копий, а может быть результат работы APOBEC. Но поскольку эти белки у всех людей одинаковы, они будут неизменно вносить похожие правки. «Функциональный параллелизм от параллелизма, связанного с редактированием, отличить очень сложно, — сетует Базыкин, — и если вы видите, что какая-то мутация случилась на вашем эволюционном дереве коронавируса тысячу раз независимо, это, к сожалению, не обязательно значит, что эта мутация для вируса полезная».
Поэтому одного лишь мальчика с секвенатором недостаточно, чтобы составить мутационный портрет нового варианта. Если мы хотим быть уверены в том, что изменения в его генах действительно важны и поддерживаются отбором, нам придется доказывать это in vitro: собирать мутантный спайк-белок и проверять, правда ли он лучше связывается со своей мишенью или хуже — с антителами.
Так, предположительно, выглядят спайк-белки у разных вариантов коронавируса
Anna Winger et al. / Viruses, 2021
Можно было бы, наверно, доверить эту задачу компьютеру — и ограничиться моделью измененного белка. Но оба собеседника N + 1 сходятся на том, что пока мы умеем это делать довольно плохо. Мальчику с компьютерной моделью веры пока нет, так что без мальчика с пробиркой нам не обойтись.Мы с ней знакомы?
Некоторые мутации в моделировании не нуждаются — те, что вошли в состав прежних вариантов коронавируса и поэтому уже изучены вдоль и поперек. Часть из них генетики обсуждали так усердно, что даже дали им человеческие имена — чтобы проще было выговаривать. Так замена D614G (здесь D и G — кодовые обозначения исходной и конечной аминокислот, а 614 — их позиция в белке), которая придает спайк-белку липкость по отношению к рецептору ACE2, получила имя «Даг» (Doug). А E484K, которая делает вирус менее заметным для антител, стала «Эриком» (Erik).
Вместе с именем мутации получают известность в научном сообществе, а заодно и статус потенциально опасных. Именно поэтому, например, большие опасения вызвал вариант «дельта плюс» (AY.1), который впервые заметили в Индии в конце апреля — он даже заставил, например, Великобританию ограничить авиасообщение с Португалией. Кроме замен, характерных для обычной дельты, вариант AY.1 обзавелся мутацией «Карен» (Karen, K417N). Ее мы уже встречали в геноме южноафриканского варианта бета и знаем, что эта встреча ничего хорошего не сулит: считается, что именно «Карен» позволяет бете уходить от связывания с антителами.
Мутации, заслужившие себе имя
Даг (Doug, D614G): Есть во всех существующих вариантах. Увеличивает связывание с ACE2.
Эрик (Eric, E484K): Есть в вариантах бета, гамма, эта, тета, йота и зета. Ускользает от антител.
Карен (Karen, K417N): Есть в бета-варианте коронавируса. Уменьшает связывание с ACE2. Ускользает от антител.
Кент (Kent, K417T): Есть в варианте гамма. Уменьшает связывание с ACE2. Ускользает от антител.
Лейф (Leif, L18F): Есть в некоторых разновидностях бета-варианта. Ускользает от антител.
Нелли (Nelly, N501Y): Есть у альфы, беты, гаммы, теты. Увеличивает связывание с ACE2.
Пух (Pooh, P681H): Варианты альфа и тета. Увеличивает заразность (помогает проникать в клетку в обход ACE2).
Шон (Sean, S477N): Встречается в некоторых вариантах из Австралии и Нью-Йорка. Ускользает от антител.
Таблицы связывания мутантных спайк-белков с ACE2. По горизонтали — позиция в белке, по вертикали — вариант аминокислотной замены
Tyler N.Starr et al. / Cell, 2020
В других работах Блум и коллеги сталкивают свои модифицированные белки с антителами — и делают выводы о том, какие замены потенциально более «скользкие». Из его работ, например, следует, что «Карен» (K417N) — одна из самых неприятных замен в позиции 417, хуже может быть только гипотетическая «Кати» (K417I), а «Эрик» (E484K) не так страшен, как его возможный брат «Эмиль» (E484L), которого мы еще ни разу не встретили.Так разные аминокислотные замены помогают спайк-белку ускользать от антител. Чем крупнее буква, тем сильнее ускользание. Цветом обозначена сила связывания мутантного белка с ACE2
Tyler N.Starr et al. / Cell Reports, 2021
Что еще есть в геноме?
Проблема в том, что большинство этих мутаций уже далеко не новы. За то время, что коронавирус ходит по миру, он столько раз размножился в клетках, что каждая замена должна была с неизбежностью возникнуть. Но почему среди множества мутаций закрепились только некоторые, до сих пор непонятно. Возможно, дело в том, что каждая из замен не особенно опасна поодиночке — а «выстреливают» они только вместе, когда собираются в новый вариант.
Например, в спайк-белке дельты изменились сразу две аминокислоты.
Мутация E484Q подозрительно напоминала «Эрика» (E484K) — про которую уже было известно, что та лучше связывается с рецептором ACE2 и хуже — с антителами.
Мутация P681R была очень похожа на «Пуха» (P681H), а та отвечает за заразность вируса. Изменения в 681-й аминокислоте делают участок S-белка более липким для человеческого фермента фурина. Вирус встречается с фурином внутри клеток, перед выходом наружу. Фурин надрезает S-белок (это происходит внутри клеток) и делает его более липким для еще одного фермента — TMPRSS2. Когда вирус готовится заразить следующую клетку, он может встретить на ее поверхности TMPRSS2, тот еще раз разрезает S-белок — и после этого белок может приклеиться к мембране новой клетки напрямую, без участия ACE2.
Союз двух мутаций оказался взаимовыгодным: первая помогла второй выстоять под натиском антител, а вторая позволила первой шире распространиться в популяции. Правда, неясно, почему им потребовалось так много времени, чтобы осесть в одном геноме. Может быть, дело в том, что коронавирусные геномы не очень интенсивно рекомбинируют между собой и не обмениваются участками — а значит, вирусу приходится полагаться на случай. У других коронавирусов, правда, рекомбинация описана. Но у SARS-CoV-2, по словам Базыкина, обнаружить ее непросто — геномы разных вариантов довольно сильно похожи друг на друга, и отличить рекомбинацию от точечной замены удается не всегда.
Очевидно, что со временем число замен в коронавирусных вариантах будет только расти. В 2020 году мутация «Даг» (D614G) распространилась настолько успешно, что сейчас ее даже не указывают в списках особенностей того или иного варианта — она встречается у каждого из них. То же самое может произойти и с дельтой: ее мутации могут стать новой нормой, если она прочно закрепится в популяции и сама станет почвой для дальнейшей эволюции (что уже понемногу происходит, как видно на примере варианта «дельта плюс»).
Расположение разных мутаций в спайк-белке бета-варианта
Francis K. Yoshimoto / The Protein Journal, 2021
Поэтому на смену таблицам Джесси Блума должны прийти многомерные матрицы — попытки просчитать заранее, как будут взаимодействовать сразу несколько аминокислотных замен внутри одного белка. Здесь надежды на компьютерное моделирование нет и подавно. Да и для насыщающего мутагенеза эта задача не из легких. «Есть пара десятков позиций в белке, про которые известно, что они важны, — прикидывает Базыкин, — и в каждой из них может быть 20 разных аминокислот. Чтобы проверить попарно все сочетания мутаций, вам придется сделать 19x19x190 новых вариантов генотипа – то есть порядка 70 тысяч. Это пока еще слишком дорого». Если сократить список до пяти позиций, понадобится всего лишь 3610 измерений – что, по мнению ученого, звучит реалистичнее. «Это было бы очень хорошей задачей, — соглашается он, — если у кого есть деньги и возможности. И я думаю, что это будет сделано».Кто вокруг?
И вот, допустим, мы рассмотрели во всех подробностях геном очередного варианта и изучили, какие риски несет каждая из его мутаций. Даже если мы понимаем, какие хитрости запасены у него в рукаве, этого недостаточно, чтобы предсказать, как он поведет себя в человеческом обществе.
Поскольку эта пандемия с нами уже давно, ни один вариант не приходит на пустое место — он сразу вступает в конкуренцию с теми, кто уже «кормится» в этой популяции. И они начинают, по выражению Базыкина, «толкаться боками». «Возникает вариант, — говорит он, — очень хороший с точки зрения вируса, но ему не дает распространиться другой вариант, который, может быть, не такой хороший, но циркулирует с ним одновременно».
Кроме того, предыдущие варианты, которые «паслись» на тех же людях, уже оставили после себя наследство — в виде приобретенного иммунитета. А к переболевшим или вакцинированным вирусу нужен совсем другой подход. Если в наивной популяции достаточно просто быстро распространяться, то в иммунизированной фору могут получить те, кто незаметен для антител — это позволяет заражать людей повторно. Поэтому может оказаться, что одна и та же мутация не во всех ситуациях приносит выигрыш. Например, если она уменьшает связывание с ACE2 и одновременно хуже «видна» антителам (как, видимо, действует «Карен»), то в наивной популяции можно ожидать, что она проиграет, а в иммунизированной — выиграет.
В результате судьба даже самых опасных вариантов коронавируса может сложиться неожиданным образом. Дельту, например, впервые заметили еще в ноябре 2020 года, а общий предок всех дельт, судя по всему, появился на месяц раньше. Однако еще почти полгода этому варианту не удавалось вырваться вперед.
Бета лучше большинства остальных ускользает от вакцинного иммунитета и распространился почти по всему миру. Но все это не помогло ему обогнать своих соперников. Не озаботившись заблаговременно повышением заразности, бета почти во всех странах теперь уступает дельте. И даже в Москве, где его доля неожиданно выросла в апреле, бету теперь почти не заметно.
Та же судьба постигла и «московский» вариант B.1.1.523 (ему греческой буквы не досталось, поскольку ВОЗ не сочла его в достаточной степени подозрительным, чтобы причислять к списку «вызыващих озабоченность»). Еще в апреле он заражал больше людей, чем альфа и бета, вместе взятые — но тоже сдался под напором дельты.
Доля разных вариантов коронавируса среди московских образцов
Borisova N.I et al. / biorXiv, 2021
На каждый вариант давят с нескольких сторон — и соседи-коронавирусы, и иммунные системы людей. Вектор адаптации к этому давлению в разных популяциях, следовательно, будет отличаться. Поэтому предсказать, какие мутации отбор поддержит, а какие отбросит, и не передумает ли через какое-то время, никто пока не берется.Куда дальше?
И тем не менее, кое-что о будущем человека и его коронавируса мы уже сказать можем. У нас есть опыт предыдущих пандемий.
«Я не думаю, что за такой короткий срок эволюция достигла максимума того, что этот вирус может», — говорит Федор Кондрашов. Базыкин с ним согласен: «по определению естественного отбора, — напоминает он, — отбираются варианты, которые передаются сильнее всего». Поэтому можно ожидать, что следующие подозрительные варианты окажутся заразнее дельты.
Это, впрочем, не означает, что изменится сам характер болезни. «Вирусу, — объясняет Базыкин, — все равно, насколько тяжелые симптомы он вызывает. Ему важно, насколько легко он передается от одного человека к другому, а что с этим человеком произойдет, его не волнует». Поэтому едва ли естественный отбор будет специально поддерживать мутации, которые делают вирус более смертельным. Другое дело, что чем заразнее вирус, тем больше людей им болеют одновременно — и тем выше нагрузка на систему здравоохранения. А значит, в популяции может вырасти и риск умереть — причем не только от ковида.
Но и человечество не стоит на месте. За то время, что вирус накопил пару десятков аминокислотных замен, мы создали несколько десятков коронавирусных вакцин. Чтобы уйти от их действия, вирусу пришлось обзавестись новыми мутациями — но кампания по вакцинации снижает число размножающихся вирусов в популяции, и эволюционировать становится сложнее.
«Эффективное репродуктивное число, — замечает Базыкин, — в странах, которые частично иммунизированы и где сейчас распространяется дельта — примерно такое же, какое было в начале 2020 года, когда и вирус был молодой и неопытный, и мы были молодыми и неопытными». За полтора года он научился лучше от нас ускользать, а мы научились лучше его ловить. И бежали вслед за ним достаточно быстро, чтобы оба остались на том же самом месте. Но чтобы куда-то из этого места попасть, бежать придется в несколько раз быстрее — то есть снабжать людей иммунитетом быстрее, чем вирус увеличивает свою заразность.
И здесь есть подвох. Чем сильнее мы давим на вирус, тем сильнее у него стимул эволюционировать. Как недавно подсчитал Федор Кондрашов со своими коллегами, вероятность возникновения новых вариантов коронавируса, которые уходят от действия вакцин, тем выше, чем меньше в популяции осталось неиммунизированных людей. И своего пика эта вероятность достигает примерно в тот момент, когда популяция приближается к коллективному иммунитету. И если для исходного, уханьского варианта этот порог был в районе 60 процентов вакцинированного населения, то для дельты, по мнению ученого, он может быть выше — около 80-85 процентов.
«Это единственный момент, когда эпидемиологические и эволюционные соображения расходятся, — говорит Кондрашов. — С эпидемиологической точки зрения, когда мы всех потихоньку вакцинируем, становится лучше, лучше и лучше. С эволюционной точки зрения, когда мы всех потихоньку вакцинируем, то это уже опасно».
И если мы хотим остановить пандемию, считает ученый, мы должны подумать о ней в эволюционном контексте — и попробовать предотвратить эволюцию вируса в целом. Сделать это можно, только притормозив его распространение — а значит, понадобятся не только вакцины, но еще маски, проверки на границах и карантины. И тогда, быть может, уже и не понадобится гадать о судьбе нового варианта по рисунку нуклеотидов в его геноме.
Полина Лосева
Страньше и страшнее — Блоги — Эхо Москвы, 09.08.2021
В греческом алфавите 24 буквы. На названия для вариантов коронавируса израсходовано чуть меньше половины, но уже ясно, что это не предел. Остановить эволюцию SARS-CoV-2 едва ли удастся, и, вероятно, однажды в ход пойдут и другие алфавиты. Нам остается приспосабливаться к этому — и учиться предсказывать, насколько опасным окажется тот или иной новичок. Рассказываем, как может строиться такой прогноз и на что стоит обращать внимание, чтобы вовремя принять меры — или, наоборот, лишний раз не паниковать, услышав о появлении на горизонте очередной фиты или сигмы.
Дельта-вариант коронавируса получил статус «варианта, вызывающего озабоченность» (variant of concern) 10 мая 2021 года. Тогда его еще не звали «дельтой», а эксперты ВОЗ спорили о том, правда ли он заразнее своих предшественников. Но третья волна пандемии — которую, как мы сейчас понимаем, в существенной степени вызвала именно дельта — к тому моменту шла уже почти три месяца.
Хронология дельты
11 ноября 2020 — в базе GISAID впервые появляется геном нового варианта5 февраля 2021 — эпидемиологи второй раз замечают тот же вариант
10 марта 2021 — в Индии начинается вспышка ковида
24 марта 2021 — правительство Индии сообщает о том, что в стране обнаружен новый вариант коронавируса
30 марта 2021 года — на github появляется сиквенс нового варианта. Сообщается, что он распространяется кластерами и дошел уже до Европы, США, Австралии и Канады, а в Индии ответственен примерно за 20 процентов случаев ковида
апрель 2021 года — в базе российского консорциума Corgi впервые появляется «дельта»
10 мая 2021 года — ВОЗ признает «дельту» вариантом, вызывающим озабоченность
20 мая 2021 года — глава Роспотребнадзора сообщает о появлении варианта «дельта» в России
Рассуждать о том, можно ли было избежать новой волны пандемии — в мире или хотя бы в отдельно взятой Индии или России — сейчас уже бессмысленно. Но хорошо бы подумать о том, как подготовиться к пришествию следующего варианта, чтобы поймать его еще на подходе и по возможности избежать жертв.
Коронавирусный алфавит на август 2021 года
Варианты, вызывающие озабоченность (variants of concern):ɑ (B.1.1.7) — обнаружен в Великобритании в сентябре 2020 года
β (B.1.351) — обнаружен в ЮАР в сентябре 2020 года
ɣ (P.1)— обнаружен в Бразилии в декабре 2020 года
Δ (B.1.617.2)— обнаружен в Индии в декабре 2020 года
Варианты, вызывающие интерес (variants of interest):
η (B.1.525) — обнаружен в Нигерии в декабре 2020 года
κ (B.1.617.1) — обнаружен в Индии в декабре 2020 года
ƛ (C.37) — обнаружен в Перу в декабре 2020 года
ι (B.1.526) — обнаружен в США в декабре 2020 года
Варианты, остающиеся под наблюдением (for further monitoring):
ε (B.1.427/B.1.429) — обнаружен в США в сентябре 2020 года
ζ (P.2) — обнаружен в Бразилии в январе 2021 года
θ (P.3)— обнаружен на Филиппинах в январе 2021 года
Эволюционный биолог из Австрийского института науки и технологий Федор Кондрашов считает, что здесь могло бы помочь секвенирование.
«Чтобы понимать, какой вариант опасный, а какой не опасный, — советует он, — очень полезно получать как можно больше данных. Сейчас мы говорим: как плохо — какой-то вариант был у 10 процентов популяции, а стал у 50 процентов. А представьте себе, что мы видели бы, что какой-то вариант появляется у 0,01 процента зараженных, а теперь у 0,1 процента. Это совсем другая ситуация».
Это означает, что в каждом регионе каждой страны нужно оборудовать генетическую лабораторию — поставить мальчика с секвенатором, чтобы тот следил за всеми разновидностями коронавируса, которыми болеет население. И кричал «волки!», если заметит подозрительное шевеление в кустах — до того, как звери начнут бросаться на людей.
Этот план, впрочем, не кажется реалистичным даже самому его автору. Кондрашов признает, что подобная система потребует таких денежных вложений, которые едва ли когда-то окупятся. Но давайте представим себе, что это все-таки произошло — хотя бы в отдельно взятой стране. В каждом ее городе власти установили по секвенатору, который читает вирусные геномы без перерыва на обед и сон. Осталось только понять: какое шевеление считать подозрительным? На какие свойства нового варианта нам стоит смотреть, чтобы забеспокоиться до того, как начнется вспышка?
Где мутация?
В геноме SARS-CoV-2 почти 30 тысяч нуклеотидов. Но большинство мутаций, что сегодня на слуху, толпятся на участке в пару сотен нуклеотидов — это RBD (рецептор-связывающий домен) S-белка: то место, которым вирус приклеивается к молекуле ACE2 на поверхности клетки.
Геном коронавируса SARS-CoV-2
Rozhgar A. Khailany et al. / Gene Reports, 2020
Это не означает, конечно, что остальными частями своего генома коронавирус не мутирует. Каждый новый вариант несет в себе десятки изменений, причем большинство из них затрагивают другие области S-белка или вообще другие гены. И какие-то из этих изменений могут всерьез повлиять на биологию вируса. Так, у варианта альфа (мы рассказывали о нем в тексте «У нас новенький») нашлась мутация, которая увеличивает производство вирусного белка orf9. Он отвечает за подавление иммунитета хозяина — а значит, такая мутация может позволить вирусу дольше выживать в организме.
Тем временем в других разновидностях коронавируса генетики заметили мутацию в гене orf1ab, которая, наоборот, тормозила размножение вируса. Она мешала работать белку Nsp1, который запрещает клетке хозяина производить какие-либо белки, кроме вирусных.
И все же в первую очередь вирусологов интересует спайк-белок. «Просто он в большой степени определяет свойства вируса с точки зрения внешнего наблюдателя, — объясняет Георгий Базыкин, эволюционный биолог из Сколтеха, — то есть иммунной системы и тех клеток, в которые он пытается проникнуть. Это и первая линия нападения вируса, и первая линия обороны».
Именно на спайк «смотрит» иммунная система, когда подбирает к нему антитела. Туда же, судя по всему «смотрит» естественный отбор: по крайней мере, мутации в нем чаще прочих совпадают у разных вариантов вируса. Поэтому на спайк придется смотреть и нам — чтобы понять, не потеряют ли «старые» антитела своей эффективности против нового варианта.
В этом, однако, нет ничего удивительного. Точно то же самое происходит и с другими вирусами — будь то ВИЧ или грипп — вирусологов в первую очередь интересуют поверхностные белки. И это упрощает нам задачу: несмотря на то, что секвенаторы обычно читают вирусный геном целиком, мы знаем заранее, откуда ждать беды.
Она настоящая?
Мальчики, которые кричат «волки!», как известно, часто ошибаются. Ошибаются и секвенаторы. «В геноме коронавируса есть некоторые места, — объясняет Базыкин, — где некоторые технологии секвенирования спотыкаются. Вам кажется, что там цитозин, хотя на самом деле там сидит урацил».
Это означает, что мутация, которую «увидел» секвенатор, может не существовать на самом деле. Но если такого рода ошибку относительно легко распознать и поправить, то гораздо сложнее отделить собственную мутацию нового варианта от множества мелких изменений, которые вирус накопил за время жизни внутри хозяина.
Человеческие клетки защищаются от вирусов с помощью белков семейства APOBEC. Они редактируют вирусную РНК, случайным образом превращая цитозины в урацилы — в расчете на то, что тем самым сломают какой-нибудь ген. И поскольку каждый образец коронавируса, который мы кладем в секвенатор, взят у какого-то конкретного пациента, мы никогда не знаем наверняка, как интерпретировать обнаруженные мутации. Это может быть важное свойство нового варианта, единое для всех его копий, а может быть результат работы APOBEC. Но поскольку эти белки у всех людей одинаковы, они будут неизменно вносить похожие правки. «Функциональный параллелизм от параллелизма, связанного с редактированием, отличить очень сложно, — сетует Базыкин, — и если вы видите, что какая-то мутация случилась на вашем эволюционном дереве коронавируса тысячу раз независимо, это, к сожалению, не обязательно значит, что эта мутация для вируса полезная».
Поэтому одного лишь мальчика с секвенатором недостаточно, чтобы составить мутационный портрет нового варианта. Если мы хотим быть уверены в том, что изменения в его генах действительно важны и поддерживаются отбором, нам придется доказывать это in vitro: собирать мутантный спайк-белок и проверять, правда ли он лучше связывается со своей мишенью или хуже — с антителами.
Так, предположительно, выглядят спайк-белки у разных вариантов коронавируса
Anna Winger et al. / Viruses, 2021
Можно было бы, наверно, доверить эту задачу компьютеру — и ограничиться моделью измененного белка. Но оба собеседника N + 1 сходятся на том, что пока мы умеем это делать довольно плохо. Мальчику с компьютерной моделью веры пока нет, так что без мальчика с пробиркой нам не обойтись.Мы с ней знакомы?
Некоторые мутации в моделировании не нуждаются — те, что вошли в состав прежних вариантов коронавируса и поэтому уже изучены вдоль и поперек. Часть из них генетики обсуждали так усердно, что даже дали им человеческие имена — чтобы проще было выговаривать. Так замена D614G (здесь D и G — кодовые обозначения исходной и конечной аминокислот, а 614 — их позиция в белке), которая придает спайк-белку липкость по отношению к рецептору ACE2, получила имя «Даг» (Doug). А E484K, которая делает вирус менее заметным для антител, стала «Эриком» (Erik).
Вместе с именем мутации получают известность в научном сообществе, а заодно и статус потенциально опасных. Именно поэтому, например, большие опасения вызвал вариант «дельта плюс» (AY.1), который впервые заметили в Индии в конце апреля — он даже заставил, например, Великобританию ограничить авиасообщение с Португалией. Кроме замен, характерных для обычной дельты, вариант AY.1 обзавелся мутацией «Карен» (Karen, K417N). Ее мы уже встречали в геноме южноафриканского варианта бета и знаем, что эта встреча ничего хорошего не сулит: считается, что именно «Карен» позволяет бете уходить от связывания с антителами.
Мутации, заслужившие себе имя
Даг (Doug, D614G): Есть во всех существующих вариантах. Увеличивает связывание с ACE2.Эрик (Eric, E484K): Есть в вариантах бета, гамма, эта, тета, йота и зета. Ускользает от антител.
Карен (Karen, K417N): Есть в бета-варианте коронавируса. Уменьшает связывание с ACE2. Ускользает от антител.
Кент (Kent, K417T): Есть в варианте гамма. Уменьшает связывание с ACE2. Ускользает от антител.
Лейф (Leif, L18F): Есть в некоторых разновидностях бета-варианта. Ускользает от антител.
Нелли (Nelly, N501Y): Есть у альфы, беты, гаммы, теты. Увеличивает связывание с ACE2.
Пух (Pooh, P681H): Варианты альфа и тета. Увеличивает заразность (помогает проникать в клетку в обход ACE2).
Шон (Sean, S477N): Встречается в некоторых вариантах из Австралии и Нью-Йорка. Ускользает от антител.
Было бы полезно, конечно, уметь предсказывать свойства мутаций еще до того, как они попадут в секвенатор и получат имена. В этом направлении мы постепенно двигаемся благодаря группе Джесси Блума (Jesse Bloom) в Сиэтле. Вместе со своими коллегами Блум исследует спектр возможностей коронавируса с помощью насыщающего мутагенеза: ученые вносят все возможные варианты замен в каждую из аминокислот S-белка и заставляют клетки дрожжей производить эти мутантные белки. Получается библиотека дрожжевых культур, каждая из которых выставляет на поверхность клеток свой вариант S-белка, отличный от оригинального на одну аминокислоту. Затем в каждую культуру добавляют светящийся рецептор ACE2— и подсчитывают, насколько часто он оседает на клетках дрожжей. По итогам эксперимента Блум строит красно-синие таблицы, в которых чем краснее ячейка, тем сильнее связывание — и тем потенциально опаснее мутация. «Если кому охота предсказывать эволюцию ковида, — говорит Базыкин, — то вот самые лучшие данные, на которых это можно сделать».
Таблицы связывания мутантных спайк-белков с ACE2. По горизонтали — позиция в белке, по вертикали — вариант аминокислотной замены
Tyler N.Starr et al. / Cell, 2020 В других работах Блум и коллеги сталкивают свои модифицированные белки с антителами — и делают выводы о том, какие замены потенциально более «скользкие». Из его работ, например, следует, что «Карен» (K417N) — одна из самых неприятных замен в позиции 417, хуже может быть только гипотетическая «Кати» (K417I), а «Эрик» (E484K) не так страшен, как его возможный брат «Эмиль» (E484L), которого мы еще ни разу не встретили.
Так разные аминокислотные замены помогают спайк-белку ускользать от антител. Чем крупнее буква, тем сильнее ускользание. Цветом обозначена сила связывания мутантного белка с ACE2
Tyler N.Starr et al. / Cell Reports, 2021
Что еще есть в геноме?
Проблема в том, что большинство этих мутаций уже далеко не новы. За то время, что коронавирус ходит по миру, он столько раз размножился в клетках, что каждая замена должна была с неизбежностью возникнуть. Но почему среди множества мутаций закрепились только некоторые, до сих пор непонятно. Возможно, дело в том, что каждая из замен не особенно опасна поодиночке — а «выстреливают» они только вместе, когда собираются в новый вариант.
Например, в спайк-белке дельты изменились сразу две аминокислоты.
Мутация E484Q подозрительно напоминала «Эрика» (E484K) — про которую уже было известно, что та лучше связывается с рецептором ACE2 и хуже — с антителами.
Мутация P681R была очень похожа на «Пуха» (P681H), а та отвечает за заразность вируса. Изменения в 681-й аминокислоте делают участок S-белка более липким для человеческого фермента фурина. Вирус встречается с фурином внутри клеток, перед выходом наружу. Фурин надрезает S-белок (это происходит внутри клеток) и делает его более липким для еще одного фермента — TMPRSS2. Когда вирус готовится заразить следующую клетку, он может встретить на ее поверхности TMPRSS2, тот еще раз разрезает S-белок — и после этого белок может приклеиться к мембране новой клетки напрямую, без участия ACE2.
Союз двух мутаций оказался взаимовыгодным: первая помогла второй выстоять под натиском антител, а вторая позволила первой шире распространиться в популяции. Правда, неясно, почему им потребовалось так много времени, чтобы осесть в одном геноме. Может быть, дело в том, что коронавирусные геномы не очень интенсивно рекомбинируют между собой и не обмениваются участками — а значит, вирусу приходится полагаться на случай. У других коронавирусов, правда, рекомбинация описана. Но у SARS-CoV-2, по словам Базыкина, обнаружить ее непросто — геномы разных вариантов довольно сильно похожи друг на друга, и отличить рекомбинацию от точечной замены удается не всегда.
Очевидно, что со временем число замен в коронавирусных вариантах будет только расти. В 2020 году мутация «Даг» (D614G) распространилась настолько успешно, что сейчас ее даже не указывают в списках особенностей того или иного варианта — она встречается у каждого из них. То же самое может произойти и с дельтой: ее мутации могут стать новой нормой, если она прочно закрепится в популяции и сама станет почвой для дальнейшей эволюции (что уже понемногу происходит, как видно на примере варианта «дельта плюс»).
Расположение разных мутаций в спайк-белке бета-варианта
Francis K. Yoshimoto / The Protein Journal, 2021
Кто вокруг?
И вот, допустим, мы рассмотрели во всех подробностях геном очередного варианта и изучили, какие риски несет каждая из его мутаций. Даже если мы понимаем, какие хитрости запасены у него в рукаве, этого недостаточно, чтобы предсказать, как он поведет себя в человеческом обществе.
Поскольку эта пандемия с нами уже давно, ни один вариант не приходит на пустое место — он сразу вступает в конкуренцию с теми, кто уже «кормится» в этой популяции. И они начинают, по выражению Базыкина, «толкаться боками». «Возникает вариант, — говорит он, — очень хороший с точки зрения вируса, но ему не дает распространиться другой вариант, который, может быть, не такой хороший, но циркулирует с ним одновременно».
Кроме того, предыдущие варианты, которые «паслись» на тех же людях, уже оставили после себя наследство — в виде приобретенного иммунитета. А к переболевшим или вакцинированным вирусу нужен совсем другой подход. Если в наивной популяции достаточно просто быстро распространяться, то в иммунизированной фору могут получить те, кто незаметен для антител — это позволяет заражать людей повторно. Поэтому может оказаться, что одна и та же мутация не во всех ситуациях приносит выигрыш. Например, если она уменьшает связывание с ACE2 и одновременно хуже «видна» антителам (как, видимо, действует «Карен»), то в наивной популяции можно ожидать, что она проиграет, а в иммунизированной — выиграет.
В результате судьба даже самых опасных вариантов коронавируса может сложиться неожиданным образом. Дельту, например, впервые заметили еще в ноябре 2020 года, а общий предок всех дельт, судя по всему, появился на месяц раньше. Однако еще почти полгода этому варианту не удавалось вырваться вперед.
Бета лучше большинства остальных ускользает от вакцинного иммунитета и распространился почти по всему миру. Но все это не помогло ему обогнать своих соперников. Не озаботившись заблаговременно повышением заразности, бета почти во всех странах теперь уступает дельте. И даже в Москве, где его доля неожиданно выросла в апреле, бету теперь почти не заметно.
Та же судьба постигла и «московский» вариант B.1.1.523 (ему греческой буквы не досталось, поскольку ВОЗ не сочла его в достаточной степени подозрительным, чтобы причислять к списку «вызыващих озабоченность»). Еще в апреле он заражал больше людей, чем альфа и бета, вместе взятые — но тоже сдался под напором дельты.
Доля разных вариантов коронавируса среди московских образцов
Borisova N.I et al. / biorXiv, 2021
На каждый вариант давят с нескольких сторон — и соседи-коронавирусы, и иммунные системы людей. Вектор адаптации к этому давлению в разных популяциях, следовательно, будет отличаться. Поэтому предсказать, какие мутации отбор поддержит, а какие отбросит, и не передумает ли через какое-то время, никто пока не берется.
Куда дальше?
И тем не менее, кое-что о будущем человека и его коронавируса мы уже сказать можем. У нас есть опыт предыдущих пандемий.
«Я не думаю, что за такой короткий срок эволюция достигла максимума того, что этот вирус может», — говорит Федор Кондрашов. Базыкин с ним согласен: «по определению естественного отбора, — напоминает он, — отбираются варианты, которые передаются сильнее всего». Поэтому можно ожидать, что следующие подозрительные варианты окажутся заразнее дельты.
Это, впрочем, не означает, что изменится сам характер болезни. «Вирусу, — объясняет Базыкин, — все равно, насколько тяжелые симптомы он вызывает. Ему важно, насколько легко он передается от одного человека к другому, а что с этим человеком произойдет, его не волнует». Поэтому едва ли естественный отбор будет специально поддерживать мутации, которые делают вирус более смертельным. Другое дело, что чем заразнее вирус, тем больше людей им болеют одновременно — и тем выше нагрузка на систему здравоохранения. А значит, в популяции может вырасти и риск умереть — причем не только от ковида.
Но и человечество не стоит на месте. За то время, что вирус накопил пару десятков аминокислотных замен, мы создали несколько десятков коронавирусных вакцин. Чтобы уйти от их действия, вирусу пришлось обзавестись новыми мутациями — но кампания по вакцинации снижает число размножающихся вирусов в популяции, и эволюционировать становится сложнее.
«Эффективное репродуктивное число, — замечает Базыкин, — в странах, которые частично иммунизированы и где сейчас распространяется дельта — примерно такое же, какое было в начале 2020 года, когда и вирус был молодой и неопытный, и мы были молодыми и неопытными». За полтора года он научился лучше от нас ускользать, а мы научились лучше его ловить. И бежали вслед за ним достаточно быстро, чтобы оба остались на том же самом месте. Но чтобы куда-то из этого места попасть, бежать придется в несколько раз быстрее — то есть снабжать людей иммунитетом быстрее, чем вирус увеличивает свою заразность.
И здесь есть подвох. Чем сильнее мы давим на вирус, тем сильнее у него стимул эволюционировать. Как недавно подсчитал Федор Кондрашов со своими коллегами, вероятность возникновения новых вариантов коронавируса, которые уходят от действия вакцин, тем выше, чем меньше в популяции осталось неиммунизированных людей. И своего пика эта вероятность достигает примерно в тот момент, когда популяция приближается к коллективному иммунитету. И если для исходного, уханьского варианта этот порог был в районе 60 процентов вакцинированного населения, то для дельты, по мнению ученого, он может быть выше — около 80-85 процентов.
«Это единственный момент, когда эпидемиологические и эволюционные соображения расходятся, — говорит Кондрашов. — С эпидемиологической точки зрения, когда мы всех потихоньку вакцинируем, становится лучше, лучше и лучше. С эволюционной точки зрения, когда мы всех потихоньку вакцинируем, то это уже опасно».
И если мы хотим остановить пандемию, считает ученый, мы должны подумать о ней в эволюционном контексте — и попробовать предотвратить эволюцию вируса в целом. Сделать это можно, только притормозив его распространение — а значит, понадобятся не только вакцины, но еще маски, проверки на границах и карантины. И тогда, быть может, уже и не понадобится гадать о судьбе нового варианта по рисунку нуклеотидов в его геноме.
Полина Лосева
Оригинал
Читайте также:
Астрономы определили источник аномального нагрева верхних слоев атмосферы Юпитера
Искусственная поджелудочная железа оказалась эффективнее стандартной инсулинотерапии при диабете
Древние жители Сунгиря оказались любителями мяса северных оленей
Генотип и фенотип. Закони на Мендел
През 1909 г. Вилхелм Йохансен въвежда понятието ген като единица за наследственост (наследствен фактор = ген). Генът определя даден белег, напр. ръст, цвят, форма и т.н. Генът може да има различни алелни състояния, напр. ген за цвят на семената, алели за жълт и за зелен цвят; ген за повърхност на семената, алели за гладка и за набръчкана повърхност, и т.н. Всеки ген може да има повече от 2 алелни състояния, но във всеки диплоиден индивид присъстват само по 2 алела на всеки ген, като единият алел може да доминира над другия. В разгледания пример на дихибридно кръстосване индивидите от F2 се различават съществено един от друг по генния си състав, но по проявените белези те не се различават в такава степен и се групират в 4 групи. Причината за това е фактът, че не всички алели се проявяват през индивидуалния живот на даден организъм. Наследствеността има дискретен характер, част от наследствените заложби остават скрити, непроявени. Във всеки организъм има много гени, натрупани и балансирани през дългата еволюция на съответния вид, но само малка част от тях се проявяват по време на живота на организма. Йохансен нарича съвкупността от всички гени, които се намират в даден организъм генотип, а съвкупността от всички проявени белези на този организъм – фенотип. Следователно генотипът е наследствената основа на индивида, неговите наследствени заложби, които обуславят способността му да реагира по един или друг начин на условията на заобикалящата го среда, да развива едни или други свои белези, особености и свойства, докато фенотипът е само малка част от генотипа, тази част, която се проявява като съвкупност от развити белези и свойства.
В опитите на Мендел по дихибридно кръстосване в F2 разгледаното съотношение на разпадане 9:3:3:1, на базата на проявените белези, всъщност е разпадане по фенотип. Разпадането по генотип е много по-сложно – 1:2:2:4:1:2:1:2:1. Много индивиди имат еднакъв фенотип, но се различават помежду си по генотипа. Това е така, защото не всички алелни състояния на гените в даден генотип се проявяват. Онези алели и гени, които се проявяват фенотипно, се означават с т.нар. фенотипен радикал. Под фенотипен радикал се разбира онази част от даден генотип, която определя неговия фенотип. Означава се с буквените символи, с които се обозначават гените и алелите, но се означават само тези от тях, които са проявени, останалите се отбелязват с чертичка, напр. в F2 9/16 от индивидите проявяват и двата доминантни белега, те имат фенотипен радикал (А-В-), 3/16 проявяват единия доминантен белег и имат фенотипен радикал (A-bb), 3/16 проявяват другия доминантен белег и имат фенотипен радикал (aaB-). От индивидите в F2 1/16 проявяват двата рецесивни белега, за да се прояви рецесивен белег, то в генотипа присъства хомозиготна комбинация на рецесивните алели на гена, затова тези индивиди имат фенотипен радикал, който се изписва така, както генотипа (aabb). Фенотипният радикал съвпада с генотипа при индивиди, които са хомозиготни по рецесивните алели на всички гени от техния генотип.
Закони на Мендел
Анализирайки резултатите, получени от експериментите по монохибридно и дихибридно кръстосване, Мендел направил важни заключения, които днес са известни като закони на Мендел:
- Първи закон – Закон за доминирането – При кръстосване на индивиди, които се различават по 1 или няколко алтернативни двойки белези, в първото хибридно поколение се получава еднообразно потомство, което проявява само единия белег от всяка двойка признаци – доминантния.
- Втори закон – Закон за разпадането – Във второ хибридно поколение се проявяват и рецесивните белези, в резултат от което еднородността на поколението, наблюдавана в първо хибридно поколение, тук се разпада. Настъпва разпадане на белезите в съотношение 3:1 за всяка двойка алтернативни белези.
- Трети закон – Закон за независимото комбиниране – Факторите от различните алелни двойки се комбинират в поколенията и в тяхните гамети независимо един от друг.
- Четвърти закон – Хипотеза за чистотата на гаметите – Всички гамети съдържат само по 1 наследствен фактор от всяка двойка алелни фактори. По състав на факторите те са „чисти”.
Още теми по генетика »
Пазарувай в своя град с отстъпки от 50% до 90%!
Вижте още:[st-tag-cloud]
Генотип против фенотипа: примеры и определения
Любой организм — это побочный продукт своей генетической структуры и окружающей среды. Чтобы понять это в деталях, мы должны сначала оценить некоторые основные генетические термины и концепции. Здесь мы даем определения терминов генотип и фенотип , обсуждаем их взаимосвязь и рассматриваем, почему и как мы могли бы их изучить.
Что такое определение генотипа?
В биологии ген — это часть ДНК, которая кодирует признак.Точное расположение нуклеотидов (каждый из которых состоит из фосфатной группы, сахара и основания) в гене может различаться в разных копиях одного и того же гена. Следовательно, у разных организмов ген может существовать в разных формах. Эти разные формы известны как аллели. Точное фиксированное положение на хромосоме, содержащее конкретный ген, называется локусом.
Диплоидный организм наследует либо две копии одного и того же аллеля, либо одну копию двух разных аллелей от своих родителей. Если человек наследует два идентичных аллеля, его генотип считается гомозиготным по этому локусу.
Однако, если они обладают двумя разными аллелями, их генотип считается гетерозиготным по этому локусу. Аллели одного и того же гена могут быть аутосомно-доминантными или рецессивными. Аутосомно-доминантный аллель всегда будет предпочтительно выражаться по сравнению с рецессивным аллелем.
Последующая комбинация аллелей, которыми обладает человек для определенного гена, — это его генотип .
Примеры генотиповРассмотрим классический пример — цвет глаз.
- Ген кодирует цвет глаз.
- В этом примере аллель либо коричневый, либо синий, причем один унаследован от матери, а другой — от отца.
- Коричневый аллель является доминантным (B), а синий аллель — рецессивным (b). Если ребенок наследует два разных аллеля (гетерозиготных), у него будут карие глаза. Чтобы у ребенка были голубые глаза, они должны быть гомозиготными по аллелю голубого глаза.
Рис. 1. Диаграмма наследования, в которой подробно показано, как индивид может унаследовать голубые или карие глаза в зависимости от аллелей, принадлежащих их родителям, причем аллель цвета карих глаз является доминантным, а аллель цвета голубых глаз — рецессивным.
Другие примеры генотипа включают:
- Цвет волос
- Рост
- Размер обуви
Сумма наблюдаемых характеристик организма — это их фенотип. Ключевое различие между фенотипом и генотипом состоит в том, что генотип наследуется от родителей организма, а фенотип — нет.
Хотя фенотип влияет на генотип, генотип не равен фенотипу.На фенотип влияет генотип и факторы, включая:
- Эпигенетические модификации
- Факторы окружающей среды и образа жизни
Рисунок 2: Фламинго от природы имеют белый цвет, их вызывают только пигменты организмов, которые они едят. чтобы стать ярко-розовым.
Примеры фенотипа
Факторы окружающей среды, которые могут влиять на фенотип, включают питание, температуру, влажность и стресс.Фламинго — классический пример того, как окружающая среда влияет на фенотип. Несмотря на то, что они известны своим ярко-розовым цветом, их естественный цвет — белый — розовый цвет вызван пигментами организмов в их рационе.
Второй пример — цвет кожи человека. Наши гены контролируют количество и тип меланина, который мы производим, однако воздействие ультрафиолетового света в солнечном климате вызывает потемнение существующего меланина и способствует усилению меланогенеза и, следовательно, более темной коже.
Генотип против фенотипа: наблюдениеНаблюдать за фенотипом просто — мы смотрим на внешние особенности и характеристики организма и делаем выводы о них.Однако наблюдение за генотипом немного сложнее.
Генотипирование — это процесс, при котором различия в генотипе человека анализируются с помощью биологических анализов. Полученные данные затем можно сравнить либо с последовательностью второго человека, либо с базой данных последовательностей.
Ранее генотипирование позволяло получить только частичные последовательности. Теперь, благодаря крупным технологическим достижениям последних лет, мы получили самое современное секвенирование всего генома.
Рисунок 3: Рабочий процесс, изображающий различные этапы секвенирования всего генома (WGS).
(WGS) позволяет получать целые последовательности. WGS — это эффективный процесс, который становится все более доступным и предполагает использование высокопроизводительных методов секвенирования, таких как секвенирование одной молекулы в реальном времени (SMRT), для идентификации исходной последовательности нуклеотидов, составляющих ДНК организма.
WGS — это не единственный способ анализа генома организма — доступны различные методы.
Почему важно изучать генотип и фенотип?Понимание взаимосвязи между генотипом и фенотипом может быть чрезвычайно полезным в различных областях исследований.
Особенно интересная область — фармакогеномика. Генетические вариации могут возникать в ферментах печени, необходимых для метаболизма лекарств, таких как CYP450. Следовательно, фенотип человека, то есть его способность метаболизировать конкретное лекарство, может варьироваться в зависимости от того, какой формой гена, кодирующего фермент, он обладает. Для фармацевтических компаний и врачей эти знания являются ключевыми для определения рекомендуемых дозировок лекарств для разных групп населения.
Использование методов генотипирования и фенотипирования в тандеме кажется лучше, чем использование только генотипических тестов.В сравнительном клиническом исследовании фармакогеномики подход мультиплексирования выявил большие различия в способности метаболизма лекарств, чем это было предсказано только генотипированием. Это имеет важное значение для персонализированной медицины и подчеркивает необходимость проявлять осторожность, полагаясь исключительно на генотипирование.
Как мы можем изучить взаимосвязь между генотипом и фенотипом?Используя модели животных, например мышей, ученые могут генетически модифицировать организм так, чтобы он больше не экспрессировал определенный ген — известные как «нокаутные мыши».Сравнивая фенотип этого животного с фенотипом дикого типа (то есть фенотипом, который существует, когда ген не был удален), мы можем изучить роль определенных генов в обеспечении определенных фенотипов.
Инициатива в области информатики генома мышей (MGI) собрала базу данных тысяч фенотипов, которые могут быть созданы и изучены, а также генов, которые должны быть выбиты для получения каждого конкретного фенотипа.
Таблица генотипов и фенотипов:| | Генотип | Фенотип |
| Наблюдаемые характеристики и признаки организма | |
| Характеризуется | Методы генотипирования, такие как WGS | Наблюдение за внешними характеристиками организма | Последовательности генов, которыми обладает организм | Генотип, ПЛЮС эпигенетика и факторы окружающей среды |
| Унаследовано? | Да | Нет |
| Пример | Гены, кодирующие цвет глаз | Человек с карими глазами |
Генотип — обзор | Темы ScienceDirect
Сети генотипов
Пространства генотипов метаболических сетей, регуляторных цепей и макромолекул слишком велики, чтобы их можно было охарактеризовать исчерпывающе.Однако их можно охарактеризовать посредством (беспристрастной) выборки генотипов или фенотипов или путем исчерпывающего перечисления генотипов и фенотипов для небольших систем. Эти подходы могут идентифицировать общие свойства таких пространств, то есть свойства, которые сохраняются для типичных генотипов и фенотипов. Два таких свойства обсуждаются в этом и следующем разделе.
Во-первых, данный фенотип обычно формируется не одним или несколькими генотипами, а астрономически многими генотипами [54,56,84,86,87].Другими словами, обширные наборы генотипов имеют один и тот же фенотип. В некоторых системах, таких как метаболизм, можно охарактеризовать такие наборы генотипов с помощью выборки цепи Маркова методом Монте-Карло из пространства генотипов [54,56]. Это включает в себя тщательно продуманные случайные прогулки по пространству генотипов. Вкратце, каждый начинает с определенной метаболической сети (метаболического генотипа) с заданным количеством реакций и заданным фенотипом. (Этот начальный генотип можно рассматривать как единую точку в пространстве метаболических генотипов.) Такие методы, как анализ баланса потока, позволяют вычислить этот метаболический фенотип на основе метаболического генотипа сети [14,97]. Затем либо исключают конкретную, случайно выбранную реакцию из этого исходного генотипа, либо добавляют реакцию, выбранную случайным образом из известного множества биохимических реакций. После этого изменения сети вычисляется фенотип измененной сети. Если этот фенотип такой же, как и до изменения, то есть если это изменение не повлияло на способность сети поддерживать жизнь в данном спектре источников углерода, то измененная сеть сохраняется.В противном случае генотипическое изменение отбрасывается и происходит возврат к исходной метаболической сети. Затем применяется второе изменение (удаление или добавление реакции), оценка фенотипа и сохранение измененной сети, если она не изменилась, и так далее в длинной последовательности из> 10 5 изменений реакции, каждое из которых должно сохранять фенотип сети не изменился. Этот подход позволяет не только однородно отбирать наборы генотипов с заданным фенотипом, то есть беспристрастным образом, он также напоминает процесс, с помощью которого метаболические сети развиваются посредством делеции и добавления реакций в сеть, например, через горизонтальный ген. передача.
Используя этот подход, можно спросить, насколько разными могут стать два метаболических генотипа с одинаковым фенотипом? Ответ в том, что они могут стать самыми разными. Например, метаболические сети, которые имеют такое же количество реакций, что и сеть E. coli , и которые могут синтезировать все предшественники биомассы E. coli в минимальной среде, содержащей глюкозу в качестве единственного источника углерода , могут отличаться в более чем 75% их реакций. Более того, любые две такие метаболические сети обычно могут быть связаны друг с другом.Это означает, что существуют последовательности изменений реакции, которые могут преобразовывать одну метаболическую сеть в другую, так что никакие индивидуальные изменения не изменяют фенотип [54,56]. Другими словами, метаболические генотипы с одним и тем же фенотипом образуют расширенные сети — сети генотипов — в пространстве метаболических генотипов. Обратите внимание на различие между метаболической сетью и сетью генотипов: метаболическая сеть соответствует одной точке, одному генотипу в пространстве генотипов; Сеть генотипов — это сеть таких генотипов и, следовательно, сеть метаболических сетей.Я сохраню эти два значения сети различными.
Сети генотипов существуют для метаболических фенотипов, которые могут поддерживать жизнь на многих различных источниках углерода, а также на нескольких источниках углерода (когда каждый источник предоставляется как единственный источник углерода). Даже метаболические сети, которые могут поддерживать жизнь до 60 источников углерода, образуют сети генотипов, которые могут различаться в 75% своих реакций. Расширенные сети генотипов также существуют для метаболических сетей, которые содержат разное количество реакций, и для фенотипов, которые включают источники химических элементов, кроме углерода [57].Таким образом, самые основные свойства сетей генотипов не очень чувствительны к рассматриваемому фенотипу. Исходя из того, что нам известно, они кажутся общими чертами пространства метаболических генотипов.
Для исследования пространства генотипов регуляторных цепей можно использовать аналогичные подходы к выборке [83,84], и можно обнаружить аналогичную организацию этого пространства. Две цепи с одним и тем же фенотипом экспрессии генов могут иметь расстояние между генотипами от D = 0,75 до D = 1, то есть они могут различаться в 75–100% своих регуляторных взаимодействий.Более того, цепи с очень разными генотипами обычно могут быть связаны посредством последовательности шагов, каждый из которых изменяет одно регуляторное взаимодействие, но ни один из них не меняет фенотип экспрессии генов цепи. Эти наблюдения справедливы для широко различных фенотипов экспрессии генов и независимо от количества генов или регуляторных взаимодействий в цепи, за исключением, возможно, самых маленьких цепей [84,98].
Сравнительные данные по фенотипам третичной структуры белков демонстрируют существование сетей генотипов и здесь.Хотя существуют исключения [99], белки с одинаковой структурой и / или функцией могут различаться по большинству своих аминокислот [100–103]. Примеры включают связывающие кислород глобины. Эти белки встречаются как у животных, так и у растений, вероятно, имеют общего предка, но чрезвычайно разнообразны по своим генотипам. Например, абсолютно консервативными являются не более четырех из более чем 90 аминокислот. Несмотря на это генотипическое расхождение, глобины в значительной степени сохранили свою третичную структуру и способность связывать кислород [104–106].
Глобины в этом отношении не являются чем-то необычным. Другие белки с сохраненным фенотипом еще более разнообразны. Возьмите бочковые белки триозофосфат-изомеразы (TIM). Эти белки сохранили свою третичную структуру, но могут различаться каждой отдельной аминокислотой [107,108]. В более общем смысле, белки с сильно дивергированным генотипом, но высококонсервативным фенотипом являются скорее правилом, чем исключением [100–103]. Такие белки образуют обширные сети генотипов, которые простираются далеко в пространство генотипов. Филогенетический анализ родственных белков от разных организмов обнаруживает отражение этих сетей в древе жизни [106].
Экспериментально охарактеризовано меньше РНК, чем фенотипов белков, но компьютерный анализ взаимосвязи между последовательностью РНК и вторичной структурой указывает почти на то же явление. Генотипы РНК с одним и тем же фенотипом вторичной структуры обычно образуют большие сети генотипов, которые простираются далеко, а часто и полностью, в пространство генотипов РНК [87,109].
Таким образом, метаболические сети, регуляторные цепи и макромолекулы — системы очень разных типов — демонстрируют замечательное общее свойство.Генотипы, которые имеют один и тот же фенотип, обычно организованы в большие сети генотипов, которые проникают далеко через пространство генотипов. Я вернусь к сетям генотипов позже, когда буду обсуждать их значение для фенотипической изменчивости.
Дигибридный кросс
Дигибридный кроссДигибридный крестПроблема 3: генетическое скрещивание, дающее соотношение потомков 9: 3: 3: 1.Учебное пособие, помогающее ответить на вопрос При каком из следующих генетических скрещиваний можно предположить, что фенотипическое соотношение будет 9: 3: 3: 1? РуководствоПрогнозирование генотипа потомства
|
Punnett Square.
Поскольку каждый Родитель производит 4 различные комбинации аллелей в гаметах, нарисуйте квадрат 4 на 4 квадрата. |
Гаметы от Родителя 1
Перечислите гаметы для Родителя 1 вдоль одного края квадрата Пуннета. |
гамет от родителя 2
Перечислите гаметы для Родителя 2 вдоль одного края квадрата Пуннета. |
Аллелей от Родителя 1
Заполните квадраты аллелями Родителя 1. |
Аллелей от Родителя 2
Заполните квадраты аллелями от родителя 2. Результатом является предсказание всех возможных комбинаций генотипов для потомков дигибридного скрещивания SsYy x SsYy. |
Прогнозирование фенотипа потомства
Сферический, желтый фенотип
Существует 9 генотипов шаровидных растений с желтыми семенами.Они есть: SSYY (1/16) |
Сферический, зеленый фенотип
Два рецессивных аллеля дают растения с зелеными семенами. Существует 2 генотипа шаровидных растений с зелеными семенами. Они есть: SSyy (1/16) |
Помятый, желтый фенотип
Два рецессивных аллеля s приводят к повреждению семян растений. Есть 2 генотипа помятых растений с желтыми семенами. Они есть: ссГГ (1/16) |
Помятый, зеленый фенотип
Ссыы растение будет рецессивным по обоим признакам. Есть только 1 генотип для помятых зеленосемянных растений. Это: ссыы (1/16) |
Фенотипическое соотношение 9: 3: 3: 1
| Фенотипическое соотношение 9: 3: 3: 1 предсказано для потомков дигибридного скрещивания SsYy x SsYy. |
| 9 сферический, желтый | 3 шаровидные, зеленые |
| 3 помятые, желтые | 1 помятый, зеленый |
Биологический проект
Университет Аризоны
14 августа 1996 г., среда
Связаться с командой разработчиков
http: // www.biology.arizona.edu
Все права защищены © 1996. Все права защищены.
Менделирующая генетика
Генные взаимодействия
Гены человека не действуют изолированно от друг друга, но, очевидно, функционируют в общей клеточной среде. Таким образом, ожидается, что между генами произойдет взаимодействие. Бейтсон и Паннетт провел классический эксперимент, который продемонстрировал генетические взаимодействия. Они проанализировали три вида гребешков курицы, которые, как известно, существовали в то время:
| Сорта курицы | Фенотип |
|---|---|
| Wyandotte | Расческа для роз |
| Брахма | Расческа для гороха |
| Леггорнс | Расческа одинарная |
Роза Горох
Одиночный Орех
Результат: F 1 отличался от обоих родителей и двух новых фенотипов. не видел в родителях появился в F 2 .Чем объяснить этот результат? Первая подсказка — это соотношение F 2 . Мы видели это соотношение раньше, когда F 1 от дигибридного скрещивания — самооплодотворение (или скрещивание). Это наблюдение предполагает что два гена могут контролировать фенотип гребешка. Взаимодействие генов и генотипы были определены путем выполнения соответствующих тестовых скрещиваний.
Серия экспериментов продемонстрировала, что генотипы контроль различных фенотипов гребешков заключается в следующем.
| Фенотипы | Генотипы | Частота |
|---|---|---|
| грецкий орех | R_P_ | 16 сентября |
| Роза | R_pp | 3/16 |
| Горох | ррП_ | 3/16 |
| Одинокий | ррпп | 1/16 |
Позже было показано, что генотипы исходных родителей мы:
Роза = RRpp
Горох = ррПП
Следовательно, генотипически скрещивание было:
Очевидно, что развитие любого человека — это выражение всех генов, входящих в его генетический состав.Следовательно, это не неожиданный вывод, что более чем один ген может быть ответственным для выражения одного фенотипа. Мы сейчас обсудим эту ситуацию. Сначала дадим определение.
Epistasis — взаимодействие между двумя или несколько генов для контроля одного фенотипа
Взаимодействие двух генов, контролирующих тип гребня было раскрыто, потому что мы могли идентифицировать и распознать 9: 3: 3: 1. Другие генетические взаимодействия были идентифицированы, потому что результаты скрещивания двух дигибридов произвел модифицированное менделевское соотношение.Все результаты являются модификациями соотношения 9: 3: 3: 1.
Пример 1 : Соотношение 15: 1
Фенотипы: Цвет ядра пшеницы
Для этого типа пути функциональный фермент A или B может производят продукт из общего прекурсора. Продукт придает цвет зерно пшеницы. Следовательно, только один доминантный аллель в любом из двух локусов требуется для создания продукта.
Таким образом, если чистокровное растение пшеницы с окрашенным ядром (генотип = AABB ) скрещивается с растением с белыми зернами (генотип = aabb ) и полученный F 1 растений самоопыляются, модификация дигибрида с соотношением 9: 3: 3: 1 будет производиться.В следующей таблице даны биохимические объяснения. для соотношения 15: 1.
| Генотип | Фенотип ядра | Ферментативная активность |
|---|---|---|
| 9 A_B_ | цветные ядра | функциональные ферменты обоих генов |
| 3 A_bb | цветные ядра | функциональный фермент из пары генов A |
| 3 aaB_ | цветные ядра | функциональный фермент из пары генов B |
| 1 aabb | бесцветные ядра | нефункциональные ферменты, продуцируемые обоими генами |
Если мы суммируем три разных генотипа, которые дадут цветное ядро, мы видим, что мы можем достичь соотношения 15: 1.Потому что либо генов может обеспечивать фенотип дикого типа, это взаимодействие называется двойное действие гена.
Пример 2: Соотношение 9: 7
Пример: Цвет душистого горошка.
Если два гена участвуют в определенном пути и функциональном продукты обоих необходимы для экспрессии, тогда один рецессивный аллель пара в любой паре аллелей приведет к мутантному фенотипу. Это графически показано на следующей диаграмме.
Если горох чистокровный с окрашенными цветками (генотип = CCPP ) получен скрещиванием с чистой линией, гомозиготным рецессивным растением с белыми цветками, растение F 1 будет иметь цветные цветки и генотип CcPp .Нормальное соотношение от самоопыляющегося дигибрида составляет 9: 3: 3: 1, но эпистатические взаимодействия C и Гены P дадут модифицированное соотношение 9: 7. В следующей таблице описаны взаимодействия для каждого генотипа и как происходит соотношение.
| Генотип | Цвет цветка | Активность ферментов / TH> |
|---|---|---|
| 9 C_P_ | Цветы цветные; Произведено антоцианов | Функциональные ферменты обоих генов |
| 3 C_pp | Цветы белые; антоциан не продуцируется | p фермент нефункциональный |
| 3 CCP_ | Цветы белые; антоциан не продуцируется | c фермент нефункциональный |
| 1 куб.см | Цветы белые; антоциан не продуцируется | ферменты c и p нефункциональные |
Поскольку для правильного фенотипа необходимы оба гена, это эпистатическое взаимодействие называется дополнительным действием гена .
Пример 3: Соотношение 12: 3: 1
Фенотип: Цвет плодов кабачков
При таком взаимодействии цвет становится рецессивным или полностью отсутствует. одна аллельная пара. Этот рецессивный аллель должен быть выражен до специфической цветовой аллель во втором локусе выражен. У первого гена белого цвета кабачок преобладает над цветным кабачком, а символы гена: W = белый и w = цветной. Во втором гене желтый преобладает над зеленым, а символы используются G = желтый, g = зеленый.Если дигибрид является самоопыляемым, то обнаруживаются три фенотипа. произведено в соотношении 12: 3: 1. В следующей таблице объясняется, как это соотношение полученный.
Формы кабачков
| Генотип | Цвет фруктов | Действия гена |
|---|---|---|
| 9 W_G_ | Белый | Доминантный белый аллель сводит на нет действие аллеля G |
| 3 W_gg | Белый | Доминантный белый аллель сводит на нет действие аллеля G |
| 3 wwG_ | желтый | Рецессивный аллель цвета допускает экспрессию желтого аллеля |
| 1 wwgg | зеленый | Рецессивный аллель цвета допускает экспрессию зеленого аллеля |
Поскольку присутствие доминантного аллеля W маскирует эффекты аллеля G или g , этот тип взаимодействия называется доминантный эпистаз .
Пример 4: Соотношение 13: 3
Фенотип: Продукция мальвидина в Primula
Некоторые гены обладают способностью подавлять экспрессию гена во втором локусе. Производство химического мальвидина в Растение Primula является примером. Оба синтеза химического (контролируемого геном K ) и подавление синтеза по гену K (контролируемое геном D ) являются доминантными признаками.Растение F 1 с генотипом KkDd будет не продуцируют мальвидин из-за наличия доминантного аллеля D . Что будет ли распределение фенотипов F 2 после скрещивания F 1 ?
| Генотип | Фенотип и генетическое объяснение |
|---|---|
| 9 К_Д_ | нет мальвидина, потому что присутствует доминантный аллель D |
| 3 К_дд | продуцирование мальвидина, поскольку присутствует доминантный аллель K |
| 3 ккД_ | нет мальвидина, потому что рецессивный k и доминантные аллели D настоящее время |
| 1 ккдд | нет мальвидина, потому что присутствует рецессивный аллель k |
Соотношение из приведенной выше таблицы составляет 13 без продукции мальвидина. до 3 продуцирования мальвидина.Поскольку действие доминантного аллеля D маскирует гены в локусе K , это взаимодействие называется доминантной супрессией Соловьева .
Подавитель — генетический фактор, предотвращающий экспрессия аллелей во втором локусе; это пример эпистатического взаимодействие
Помните, что эпистаз — это взаимодействие между разными гены. Если один аллель или пара аллелей маскирует экспрессию аллеля на второй ген, эта аллель или пара аллелей эпистатична второму гену.Таким образом, в следующей таблице приведены четыре эпистатических взаимодействия. обсуждалось выше.
| Пример | Аллельные взаимодействия | Тип эпистаза |
|---|---|---|
| Цвет ядра пшеницы | A эпистатический к B , b B эпистатический к A , a | повторяющиеся гены |
| Цвет душистого горошка | cc epistatic to P , p pp epistatic to C , c | Действие комплементарного гена |
| Цвет сквоша | W эпистатический к G , г | Доминантный эпистаз |
| Примула производство мальвидина | D эпистатический к K , k | Доминирующее подавление |
Авторские права © 2000.Phillip McClean
dbVOR: система базы данных для импорта данных о родословной, фенотипе и генотипе и экспорта выбранных подмножеств | BMC Bioinformatics
Таблицы базы данных
dbVOR хранит информацию о собранных генетических данных в нескольких таблицах. Мы объясним важные аспекты каждой таблицы. Для полноты картины вся схема представлена в Приложении. В этом разделе описаны вспомогательные таблицы, а в следующем разделе описаны таблицы, в которых хранятся данные генотипа.
В таблице samples хранится информация о планшете, лунке и прочая информация об исследовании, связанная с идентификатором образца, и указывается лицо, у которого был взят образец. Если существует несколько образцов для одного и того же человека, может быть указан предпочтительный образец, в результате чего другие образцы будут проигнорированы.
Таблица members хранит родословную и имя человека для субъекта; он также хранит родительские идентификаторы и пол субъекта (по замыслу, все таблицы имеют уникальное поле идентификатора для соединения данных из разных таблиц вместе).Вспомогательная таблица, member_aliases , предоставляет альтернативные имена для членов и поддерживает несколько выборок с разными именами от одного и того же человека.
Таблица признаков предоставляет значения для определенных фенотипических признаков для каждого субъекта. Не всем субъектам необходимо знать значения всех характеристик. Связующая таблица, traitmeta , связывает строки имен признаков с идентификаторами признаков и содержит тип (например, количественный или качественный) для каждого признака.Тип используется для проверки значений признаков и обеспечения правильного форматирования при выводе.
Таблица маркеров связывает строку имени маркера с идентификатором. Он используется для проверки имен входных маркеров на наличие типографских ошибок, поскольку имена маркеров, появляющиеся в других контекстах, сверяются с именами в таблице маркеров . Существует также таблица marker_aliases , которая предоставляет альтернативные имена для маркеров , которые будут использоваться, когда имена маркеров меняются с течением времени.
Таблица marker_info содержит номер хромосомы и положение пары оснований, а также генетические положения (мужские, женские и средние) каждого маркера. Каждая запись помечена номером сборки, из которого были получены позиции.
Иногда данные об аллелях, полученные от наших сотрудников, будут помечены иначе, чем другие наши данные. Например, генотип может быть обозначен как 1/2, когда другая платформа генотипирования может обозначить генотип как A / G.Таблица allele_map может определять переназначение одного набора меток аллелей на другой. Записи также содержат ключ идентификатора эксперимента и ключ идентификатора маркера.
Отдельные таблицы, описанные до сих пор, относительно малы даже для больших наборов данных.
Таблица генотипов содержит данные генотипа для пар член-маркер. Помимо ключа участника и ключа маркера, каждая запись содержит ключ идентификатора технологии и ключ идентификатора эксперимента.Эти два идентификатора берутся из таблицы technologies и таблицы Experiment соответственно, которые сопоставляют строки имен с идентификаторами. Технология используется для обозначения технологии, используемой для генерации данных маркеров (например, Illumina или Affymetrix), в то время как Experiment описывает конкретный экземпляр или пакет данных генотипирования, сгенерированных с использованием определенной технологии.
Таблица генотипов обеспечивает эффективный способ управления небольшими объемами данных, тысячами членов с несколькими тысячами маркеров и обеспечивает адекватную производительность на машинах с умеренной мощностью.Но эта стратегия неэффективна для крупномасштабных исследований с сотнями тысяч или миллионами маркеров; это проиллюстрировано в разделе «Примеры». У нас есть новое представление данных для большого количества маркеров. Вместо того, чтобы хранить информацию о генотипе отдельного маркера для каждой записи, мы храним все генотипы для непрерывного ряда маркеров на хромосоме в таблице генотипов , и используем несколько блоков для каждой хромосомы; это также показано в разделе «Примеры».Вспомогательная таблица, snpblocks , необходима для сопоставления маркера с соответствующей хромосомой, блоком и смещением. Эта стратегия предназначена для эффективного считывания всех данных о хромосоме или данных из диапазонов маркеров на хромосоме; обычно так данные считываются из базы данных. Чтобы было ясно, эффективность заключается в записи и чтении записей для экспериментов с крупномасштабными данными по всему геному из базы данных; не для эффективности хранения.
Программы ввода данных
Данные вводятся во все таблицы, кроме генотипов, с помощью программы командной строки dbvor .Сразу за ней следует подкоманда, например marker_info . Эта опция загружает таблицу marker_info . Список подкоманд указан в таблице 1.
Таблица 1 Некоторые программы, заполняющие таблицы базы данныхДля первоначальной настройки проекта нужно сначала использовать подкоманду dbvor createdb , которая создает схему данных в базе данных и загружает в нее определения таблиц dbVOR .Эта подкоманда также добавляет пользователей в базу данных и предоставляет им соответствующие привилегии для использования схемы данных. Для отмены этих действий есть дополнительная подкоманда.
После инициализации таблиц dbVOR можно использовать программу dbvor для перемещения данных из плоских файлов в базу данных (Таблица 1). Подпрограммы наследуются от иерархии классов Python, которые поддерживают стандартные операции вставить , обновить , сравнить и удалить , все из которых работают одинаково для каждой утилиты.Типовая утилита, dbvor marker _ info , хранит картографическую информацию для коллекций маркеров. На плоский файл, содержащий входные данные, ссылается файл конфигурации, как описано в разделе «Файлы конфигурации» ниже. Дополнительная информация в файле конфигурации указывает, какой столбец содержит маркер имя , хромосома , положение пары оснований , среднее генетическое положение , женское генетическое положение и мужское генетическое положение .Все столбцы, кроме имени маркера , являются необязательными. В файле конфигурации также должна быть указана сборка карты. Набрав команду « dbvor marker _ info <конфигурационный файл> ”проанализирует файлы данных и проверит их правильность. Добавление флага commit вставит данные в базу данных, если ошибок нет. Повторный запуск утилиты с флагом commit , но без изменения базового плоского входного файла, не внесет изменений в базу данных.Вы можете расширить плоский файл новыми строками. Теперь повторное выполнение операции commit добавит только новых записей в базу данных. Таким образом, в конечном итоге база данных будет иметь ту же информацию, что и расширенный плоский файл. Данные плоского файла могут быть изменены (исправлены) по сравнению с исходными данными в базе данных. Обработка измененного плоского файла с флагом compare покажет те записи, в которых плоский файл и база данных различаются. Флаг commit только добавляет новую информацию в базу данных; это не изменит существующие записи.Он просто напечатает предупреждение. Флаг replace вместе с commit скопирует любые измененные записи и новые записи в базу данных. Для каждой измененной записи программа сначала удаляет старую запись, а затем добавляет новую. Для некоторых случаев использования это может нарушить проверки согласованности базы данных, и в этом случае можно использовать флаг update вместо replace . Например, если вы хотите изменить родителей члена родословной, идентификаторы базы данных которого использовались в других таблицах (скажем, признак или генотипов ), проверки целостности базы данных не позволят вам удалить запись члена из база данных.Но вы можете обновить запись участника. Наконец, флаг delete удалит все записи в плоском файле из базы данных.
Подобные утилиты (таблица 1) доступны для добавления маркеров, родословных, признаков, псевдонимов и т. Д. Все они используют один и тот же набор флагов, которые ведут себя, как описано выше.
Программа geno (таблица 2) вводит данные в таблицу Genotypes . Он принимает данные генотипа в нескольких форматах: аллели в отдельных столбцах, пары аллелей в столбце, все генотипы человека в одной строке и т. Д.При обнаружении ошибок данные откатываются из базы данных. Например, каждое имя маркера, используемое geno , должно уже быть в таблице маркеров, что обеспечивает внутреннюю согласованность информации маркеров в базе данных. Основная причина, по которой программа geno отличается от утилит, доступ к которой осуществляется через программу dbvor , заключается в том, что выполняется ряд автоматических тестов и собирается статистика по мере ввода данных генотипа в базу данных.В частности, будет выдано предупреждение для человека / маркеров, которые уже находятся в базе данных с другим значением генотипа для данного имени маркера, технологии и эксперимента. Мы разрешаем ввод нескольких генотипов для одного и того же члена-маркера, если у них разные технологии / эксперименты.
Таблица 2 Программы, добавляющие данные генотипа в базу данныхДанные маркеров для всего генома Illumina часто содержатся во многих файлах, с одним образцом на файл, дополненным дополнительным файлом, который сопоставляет идентификаторы анализа чипа с маркерами.(Есть несколько способов создать файл сопоставления, например, найти указанную хромосому / позицию в текущей сборке или выполнить поиск BLAST указанных фланкирующих последовательностей). Все эти плоские файлы содержат простые столбчатые данные. Программа genoi (таблица 2) вставляет данные Illumina путем чтения файла сопоставления маркеров и коллекции файлов образцов. Данные маркера вставляются в таблицу генотипов в базе данных, а соответствующие столбцы из данных сопоставления маркеров вставляются в маркер _ info таблица, а также таблица snpblocks .
Данные Affymetrix, в принципе, могут быть представлены так же, как данные Illumina, с одной выборкой на файл, но данные Affymetrix обычно представлены в виде переменного количества выборок в файле вместе с файлом информации о карте маркеров. Программа genoa (таблица 2) обрабатывает чтение этого типа данных.
PLINK [9] использует несколько плоских файлов для эффективного хранения общегеномных данных. Бинарный формат PLINK обычно используется для обработки данных общегеномных исследований. Один плоский файл определяет маркеры, другой файл определяет родословные, а последний файл в сжатом (двоичном) формате определяет генотипы для маркеров и родословных.Плоские файлы содержат простые столбчатые данные. Программа genok (таблица 2) вставляет информацию о маркере в таблицу marker , таблицу markerinfo , а также в таблицу snpblocks . Родословные данные входят в таблицу членов , образцов таблицу и черт таблицу. Наконец, двоичный файл анализируется для заполнения таблицы генотипов , .
Модули кода dbVOR для обработки общегеномных данных состоят из базового класса, который обрабатывает и хранит данные генотипа и маркера, и производного класса, ответственного за выборку данных генотипа из входных файлов. Эта структура позволяет расширить обработку до новых форматов входных данных с минимальной версией dbVOR .
Извлечение данных
Программа genout извлекает данные генотипа и фенотипа из базы данных.Извлеченные данные могут быть отформатированы как простые столбчатые таблицы, разделенные табуляцией, запятыми или пробелами. Кроме того, данные могут быть извлечены в формате Mega2 [10] или в большинстве форматов PLINK [9] (включая двоичные форматы), что упрощает дальнейший анализ.
Извлеченные данные могут быть отфильтрованы путем включения конкретных родословных и лиц и / или исключения конкретных родословных и лиц. Поскольку критерии фильтрации могут удалять людей, необходимых для определения полных структур родословной, пул выбранных лиц может быть увеличен, чтобы включать всех членов любой ранее выбранной родословной.Можно перечислить черты, которые должны появиться в выходных данных, и отфильтровать совокупность, потребовав от членов иметь определенные значения для указанных черт.
Ненадежные измерения могут быть удалены из вывода. Маркеры данного эксперимента могут быть отфильтрованы с помощью списка в файле конфигурации (описанном ниже), используемом программой извлечения, genout . Кроме того, подобным образом можно отфильтровать ряд маркеров на хромосоме, возможно, связанных с некоторыми конкретными людьми.В качестве альтернативы решения о фильтрации могут быть записаны в базу данных путем соответствующей установки флага ‘active’. Этот механизм позволяет пользователю пометить данные, уже находящиеся в базе данных, как неиспользуемые.
В качестве альтернативы можно использовать фильтр для выбора списка желаемых маркеров. Или можно выбрать все маркеры на одной или нескольких хромосомах. Кроме того, могут быть запрошены поддиапазоны каждой хромосомы, указанные в парах оснований или генетическом расстоянии. Если какой-либо маркер не имеет наблюдений для всех выбранных объектов, его можно исключить из вывода.
Поскольку база данных содержит ключи экспериментов и технологий, маркеры могут быть ограничены только теми, которые поступают из определенных экспериментов и / или технологий. Кроме того, в число участников могут входить только те, у кого есть маркеры из определенного эксперимента и / или технологии.
Файлы конфигурации
Все программы dbVOR запускаются из командной строки. Большинство программ ввода считывают один или несколько файлов данных и загружают их в соответствующие таблицы базы данных. Для этих программ требуется дополнительная информация о конфигурации.Чтобы избежать наличия большого количества переключателей и флагов командной строки, обычно используется файл конфигурации (дополняющий любые параметры, указанные в командной строке). Этот метод позволяет легко повторить предыдущий запуск, а также предоставить множество параметров и списков среди аргументов: маркеры, люди и т. Д.
Файлы журнала
Отчеты об ошибках и информация о состоянии записываются в файл журнала во время каждого запуска . Файл журнала включает дату и время запуска для создания уникального имени файла (имя файла журнала можно изменить с помощью файла конфигурации).После запуска может быть полезно просмотреть файл журнала, чтобы исследовать ошибки, найти проблемы и прочитать полные отчеты. Каждый файл журнала разделен на несколько разделов. Первые несколько строк каждого раздела отображаются на экране во время выполнения программы, чтобы указать пользователю, какие действия и / или проблемы возникают. Если нормальная работа программы не предоставляет достаточно информации о состоянии, можно добавить подробный флаг (и даже флаг отладки), чтобы записать более подробную информацию о внутренних операциях программы в файл журнала.
Хранение примечаний
Большинство таблиц dbVOR содержат отметку времени для записи, когда каждая запись была изменена. Но отметки времени недостаточно для документирования того, что изменилось и почему. Мы предпочитаем вести записи об изменениях и их причинах в (текстовом) «файле заметок». Мы предоставляем таблицу notes как часть dbVOR , которая содержит поля для заметок и данных, а также ключевые слова и комментарии для облегчения поиска. Таким образом, почтенный «файл заметок» и связанные с ним данные могут стать постоянной частью базы данных.Обычно мы ожидаем сохранить файл журнала, связанный с фиксацией данных в базе данных; есть флаг, который может быть добавлен в любую программу для создания заметки в базе данных, содержащей файл журнала фиксации , а также предоставленные пользователем заметки.
Вычислительные ресурсы
Все программы dbVOR написаны на Python версии 2.6. Используемая база данных — MySQL. В нашем обычном использовании и база данных, и программы dbVOR работают на одной машине.Python и MySQL доступны для многих различных платформ. Таким образом, dbVOR должен быть очень портативным, хотя мы разработали его на Macintosh под управлением OS X. Версия 1.11 из dbVOR доступна в Дополнительном файле 1 вместе с сопутствующей программой, необходимой для полной функциональности: Интерполатор генетических карт версии 1.4 ( GMI) [8] как Дополнительный файл 2; обновленные версии этих программ можно найти на домашней странице dbVOR (https://watson.hgen.pitt.edu/register).
Должна быть возможность заменить MySQL другой базой данных. dbVOR должен быть переносимым, потому что его команды SQL созданы исключительно на Python — в dbVOR не используются хранимые процедуры. Определения таблиц SQL (язык определения данных) необходимо будет адаптировать к новому синтаксису базы данных, а также потребуется пакет интерфейса Python для базы данных. SQL, используемый для обработки данных, должен быть достаточно простым, чтобы его могло поддерживать большинство механизмов баз данных.
Политика фиксации / отката базы данных
Мы хотим пояснить, как мы используем флаг commit , описанный ранее; это часть протокола, гарантирующего, что в базе данных не будут храниться неверные данные.Каждая программа, которая подготавливает данные для вставки в базу данных, проверяет множество деталей, но фактически не помещает данные в базу данных, если не установлен флаг commit . Кроме того, если при вставке данных при запросе фиксации возникают какие-либо ошибки, выполняется откат всех данных. Затем необходимо исправить все обнаруженные ошибки и снова запустить программу.
Генотип FOXO3A тесно связан с долголетием человека
Реферат
Человеческое долголетие — сложный фенотип со значительным семейным компонентом, но мало что известно о его генетических предшественниках.Все больше данных на животных моделях предполагает, что путь передачи сигналов инсулин / IGF-1 (IIS) является важным эволюционно консервативным биологическим путем, который влияет на старение и долголетие. Однако на сегодняшний день данных о людях мало. Исследованиям препятствовали, среди прочего, небольшие размеры выборки, отсутствие точного фенотипирования и стратификация населения. Таким образом, для более точной оценки потенциального генетического вклада в продолжительность жизни человека генов, связанных с передачей сигналов IIS, мы выбрали большую, гомогенную, долгоживущую популяцию мужчин, хорошо охарактеризованных по фенотипам старения, и провели исследование с вложенными случаями-контролем из 5 человек. кандидаты в гены долголетия.Генетическая изменчивость в пределах гена FOXO3A тесно связана с продолжительностью жизни человека. OR для гомозиготных минорных аллелей по сравнению с гомозиготными мажорными аллелями между случаями и контролем составляло 2,75 ( P = 0,00009; скорректированное значение P = 0,00135). Мужчины-долгожители также имели несколько дополнительных фенотипов, связанных со здоровым старением, включая более низкую распространенность рака и сердечно-сосудистых заболеваний, лучшее состояние здоровья, о котором сообщают сами, и высокие физические и когнитивные функции, несмотря на значительно более старый возраст, чем в контрольной группе.Некоторые из этих фенотипов старения были связаны с генотипом FOXO3A . Мужчины-долгожители также демонстрировали несколько биологических маркеров, указывающих на большую чувствительность к инсулину, и это было связано с гомозиготностью по генотипу FOXO3A GG. Дальнейшие исследования гена FOXO3A , долголетия человека и других фенотипов старения необходимы в других популяциях.
Человеческое долголетие — сложный фенотип с множеством детерминант. Хотя негенетические факторы, включая диету, физическую активность, привычки в отношении здоровья и психосоциальные факторы, имеют важное значение, до 50% вариаций продолжительности жизни человека можно объяснить генетическими различиями (1–5).Некоторые исследования показывают, что около 25% вариаций продолжительности жизни людей в средножитных популяциях можно объяснить генетическими факторами, но в популяциях с большим количеством исключительных выживших генетический вклад в продолжительность жизни может быть намного выше. Например, семейные исследования девяностолетних и долгожителей показывают, что относительный риск братьев и сестер, распространенный метод оценки потенциального генетического вклада в сложный фенотип (6), особенно высок и растет с увеличением возраста пробанда (7-10).Однако исследования генов-кандидатов, «связанных с долголетием» у людей, в дальнейшем именуемых «генами долголетия», в целом не принесли результатов. Наблюдалось небольшое количество репликаций в популяциях, за исключением гена ApoE (3).
Напротив, было получено несколько надежных генетических находок в модельных организмах старения (11–13). Например, вариации в отдельных генах могут приводить к существенным различиям в продолжительности жизни у модельных организмов, особенно с генами, которые считаются частью сигнального пути инсулина / IGF-1 (IIS) (14–18).
Мутации, которые увеличивают активность SIR-2 или уменьшают передачу сигналов инсулина / IGF-1, увеличивают продолжительность жизни C. elegans за счет активации белка DAF-16 / FOXO (19, 20). В клетках млекопитающих гомолог Sir2 «SIRT1» влияет на несколько последующих событий транскрипции, влияющих на продолжительность жизни, включая клеточный ответ на стресс. SIRT1 выполняет это, регулируя факторы FOXO (транскрипции Forkhead box), семейство белков, которые функционируют как сенсоры в пути IIS и влияют на продолжительность жизни млекопитающих (17).
Генетические модели нокаута у млекопитающих (и других видов) также подтвердили гипотезу IIS. Например, мыши с нокаутом рецепторов инсулина, специфичным для жира (FIRKO), обладают пониженной жировой массой, защищены от возрастного ожирения и имеют более продолжительную продолжительность жизни (21). Многие другие мутации в пути IIS влияют на продолжительность жизни мышей. К ним относятся мутации рецептора IGF-1 (22), IRS-1 (22), IRS-2 (23), PAPP-A (24) и мутации мыши Ames Dwarf (22).
Основной молекулярный путь передачи сигналов инсулина сохраняется в процессе эволюции, свидетельства чего можно увидеть у дрожжей, мух, червей, грызунов и людей (25).Ключевым регулятором этого пути у червей является фактор транскрипции DAF-16 (аномальная форма DAuer-16), который необходим для значительного увеличения продолжительности жизни, продуцируемого у C. elegans , путем ингибирования передачи сигналов инсулина / IGF-1 (16). Ряд факторов, по-видимому, продлевают продолжительность жизни у C. elegans в зависимости от DAF-16, такие как киназа AMP (26), белки 14–3-3 (27), микроРНК lin-4 (28) и коэффициент теплового шока (29). Гомологи DAF-16 у нескольких видов связаны с фенотипами старения и долголетием (30).Например, ответный на стресс путь Jun-N-K терминальной киназы (JNK), по-видимому, требует FOXO для увеличения продолжительности жизни у дрозофилы (31), а когда мухи экспрессируют dFOXO, ортолог DAF-16, он может увеличивать продолжительность жизни (32). Конвергенция такого разнообразного набора сигналов на DAF-16 / FOXO предполагает, что этот белок может быть важным, эволюционно консервативным «узлом» в сигнальной сети, которая влияет на старение и долголетие.
Человеческий гомолог DAF-16 включает четыре FOXO: FOXO1, FOXO3, FOXO4 и FOXO 6 .Мы предполагаем, что общие естественные вариации в форме однонуклеотидных полиморфизмов (SNP) в FOXO и родственных генах могут влиять на старение и продолжительность жизни человека. Связь между инсулином, FOXO, окислительным стрессом и долголетием человека была бы особенно интересной, поскольку окислительный стресс долгое время был излюбленным предполагаемым механизмом старения. С 1956 года свободнорадикальная теория старения выдвинула гипотезу о том, что старение частично является результатом повреждения ДНК, клеток и тканей в результате кумулятивного воздействия реактивных молекул кислорода (33), и хотя еще не получили всеобщего признания, за эти годы накопились подтверждающие доказательства (34). , 35).Таким образом, FOXO может стать потенциальным мостиком или мостиком между передачей сигналов инсулина, свободными радикалами и старением / долголетием человека.
Ранее были проведены исследования, связывающие гены пути IIS с долголетием человека (36, 37), включая интересный недавний отчет Suh et al. (38), который связывает функционально значимые мутации рецептора IGF-1 с исключительной продолжительностью жизни, но мы не нашли никаких опубликованных сообщений о связи между генами FOXO и продолжительностью жизни человека. Предыдущие исследования обнаружили связь между генами FOXO и другими фенотипами старения, включая 4-летнюю выживаемость и риск инсульта (39), а также преждевременную менопаузу (40).
Человеческое долголетие, однако, представляет собой сложный фенотип, который включает в себя риски, связанные с конкретными заболеваниями, а также индивидуальную скорость старения. Изучение его генетических предшественников является сложной задачей. На исследование долголетия могут влиять небольшие размеры генетического эффекта, артефакт стратификации населения, гетерогенность населения, отсутствие достаточного количества участников исследования-долгожителей и другие проблемы (3, 4, 41). Поэтому для оценки потенциального генетического вклада в продолжительность жизни человека генов, связанных с передачей сигналов IIS, мы выбрали большую, однородную, долгоживущую популяцию мужчин, хорошо охарактеризованных по фенотипам старения, и провели исследование вложенного случая-контроля 5 кандидатов на долгожительство. гены со ссылками на путь IIS.Эти гены были выбраны на основе предшествующих ассоциаций с фенотипами старения, главным образом, от нокаутных генов, трансгенных, мутантных и других модельных организмов (3, 4, 14-17, 36, 42). Приоритет был отдан генам, связанным с чувствительностью к инсулину и гомеостазом глюкозы (энергии).
Результаты
Исходные характеристики популяции, изучаемой HHP / HAAS при обследовании 1991–1993 гг., Представлены во вспомогательной информации (SI) в таблице S1. Средний возраст составлял 77,9 лет, и 100% населения составляли мужчины японской национальности.Представлены биологические характеристики, общее состояние здоровья, распространенность заболевания и функциональный статус.
Из этой исходной популяции 1991–1993 гг. Мы отобрали всех участников, которые к 2007 г. дожили до 95 лет или более, как пациенты «долгожительства» ( n = 213). Затем мы отобрали всех участников, которые умерли в возрасте до 81 года, в качестве контрольной группы «средней продолжительности жизни» ( n = 402). Исходные характеристики случаев и контроля представлены в Таблице 1. С точки зрения биологических характеристик, пациенты с долгоживущим телом были старше, стройнее (соотношение талии и бедер ниже), имели более низкие триглицериды (пограничный уровень), более низкий уровень глюкозы, более низкий уровень инсулина, и более высокая распространенность аллеля FOXO3A3 при исходном обследовании.Пациенты также имели лучшую самооценку здоровья и меньшую распространенность сердечно-сосудистых заболеваний [ишемической болезни сердца (ИБС) и инсульта] и рака. Функционально они казались более способными ходить, но обладали меньшей силой захвата. Разницы в когнитивных показателях не было (43).
Таблица 1.Исходные характеристики по статусу «случай – контроль»
Были исследованы пять генов ( ADIPOQ , FOXO1A , FOXO3A , SIRT1 и COQ7 ). Частоты второстепенных аллелей и другая связанная генетическая информация для случаев и контроля представлены в таблице 2.Однако только генотип FOXO3A был связан с долголетием с использованием начального порогового значения P <0,05.
Таблица 2.Гены-кандидаты для определения продолжительности жизни человека и MAF в случаях и контролях
Дальнейшее исследование, сравнивающее частоты генотипов FOXO3A3 между случаями и контролем, выявило очень значимую разницу P = 0,00009 для точной статистики Пирсона χ 2 (Таблица 3). Были протестированы пять локусов с 3 SNP в каждом аллеле (таблица 2).Поправка Бонферрони для множественных сравнений привела к скорректированному значению p, равному 15 × 0,00009 = 0,00135. Из-за высокой LD между 3 SNP FOXO3A , мы дополнительно исследовали только SNP FOXO3A3 (rs 2802292). OR для гомозиготных минорных и гомозиготных основных аллелей для FOXO3A3 между случаями и контролем составляло 2,75 (95% ДИ: 1,51 — 5,02, P = 0,0007), а OR для гетерозиготных и гомозиготных основных аллелей между случаями и контролями. составил 1,91 (95% ДИ: 1,34 — 2.72, P = 0,0003). Эти результаты предполагают аддитивный эффект на долголетие.
Таблица 3.Генотип FOXO3A3 по статусу случай – контроль
Чтобы лучше понять фенотип долголетия в более молодом возрасте, мы сравнили долю людей, которые были здоровы на исходном обследовании (1991–1993) для каждой из трех групп генотипа FOXO3A , используя определение здоровой выживаемости из Willcox et al. al. (44). Различия были весьма значимыми (таблица 4).Те, кто обладал одним или несколькими аллелями G, имели больше шансов быть здоровыми на исходном уровне, чем те, кто был гомозиготным по основному (TT) аллелю; 75% гомозиготных по второстепенному аллелю были здоровы при исходном обследовании по сравнению с 57% гомозиготных по основному аллелю. После поправки на статус случай-контроль различия все еще оставались незначительными. Это предполагает сохранение связи аллеля со статусом здоровья в случаях и в контрольной группе.
Таблица 4.Различия в состоянии здоровья между группами генотипов на исходном уровне
Чтобы оценить, существует ли связь между чувствительностью к инсулину, потенциальным промежуточным фенотипом долголетия и генотипом, мы проверили связь между инсулином натощак, глюкозой, HOMA и генотипом (таблица 5).Для переменных с ненормальным распределением мы использовали преобразование журнала в нормальное распределение. Обнаружена значимая связь между инсулином, логарифмическим инсулином, HOMA и генотипом. Гомозиготность по аллелю G была связана с заметно более низкими показателями инсулина, логарифма инсулина и HOMA, но только в контроле.
Таблица 5.Фенотипы чувствительности к инсулину согласно генотипу FOXO3A
Мы также проверили связь между распространенностью нескольких хронических заболеваний в течение жизни и генотипом FOXO3A (Таблица 6).Значительная защитная связь была обнаружена для гомозиготности по аллелю G в отношении распространенности ИБС и пограничной связи для рака. Наконец, мы оценили распределение FOXO3A3 MAF по максимальному достигнутому возрасту у всех участников вместе взятых. MAF заметно увеличивается с возрастом (Таблица 7).
Таблица 6.Преобладание фенотипов, связанных со старением, по отношению к генотипу FOXO3A3
Таблица 7.Распределение генотипов по возрасту
Обсуждение
Быстрое старение населения поставит перед обществом беспрецедентные проблемы из-за увеличения распространенности хронических заболеваний и инвалидности (45).Лучшее понимание механизмов старения, включая биологические пути, которые могут иметь широкое влияние на то, как мы стареем, может иметь важные последствия для снижения нашего риска возрастных заболеваний и инвалидности. Существует множество биологически вероятных генов-кандидатов, определяющих долголетие человека, но только одна находка до сих пор широко реплицировалась во многих популяциях, а именно ген ApoE (3). Этот ген оказывает широкое влияние на фенотипы старения, особенно сердечно-сосудистые заболевания и деменцию, и как таковой влияет на способность вести долгую и здоровую жизнь.
Чтобы найти другие такие гены, может быть полезно использовать модельные организмы для идентификации a priori потенциальных кандидатов до проведения исследований на людях. Поэтому мы решили изучить несколько генов-кандидатов в сигнальном пути человеческого инсулина / IGF-1 и / или системе реакции на окислительный стресс на основе последовательности и / или функциональной гомологии с модельными организмами старения или предшествующими исследованиями на людях. Мы составили список человеческих генов-кандидатов (Таблица S2) на основе этих сигнальных путей и оценили вариации этих генов, встречающиеся с частотой ± 10% в популяции Японии.Для анализа было выбрано по три SNP от каждого гена. SNP были отобраны в основном из регионов с неравновесным сцеплением (LD) для максимального охвата каждого гена.
Анализ пяти генов-кандидатов показал, что один ген явно выделялся среди других с точки зрения потенциального гена долголетия человека — FOXO3A . То, что этот ген может иметь важное значение для долголетия человека, подтверждается несколькими линиями доказательств. Во-первых, во вложенном анализе «случай-контроль» вариабельность этого гена была тесно связана с продолжительностью жизни.Кроме того, две копии аллеля G обеспечивали примерно вдвое больший защитный эффект (предполагая аддитивный эффект), что примерно в три раза увеличивало шансы прожить около столетия. Частота минорных аллелей также заметно выросла от семидесятилетнего к столетнему возрасту (таблица 7).
Во-вторых, все три SNP, которые мы оценили в гене FOXO3A, которые находились в тесной LD, сильно коррелировали с фенотипом долголетия. Это указывает на то, что открытие было маловероятным. В-третьих, носители минорных (G) аллелей были более здоровыми при исходном обследовании, ≈15 лет назад (таблица 4).
Фактически, исходное обследование показало, что больные были заметно здоровее, чем контрольная, несмотря на то, что в среднем заболевшие были на 11 лет старше. У пациентов было значительно меньше возрастных заболеваний, включая менее распространенные ИБС, инсульт и рак. У них также была лучшая самооценка здоровья и, в целом, у них были хорошие физические возможности, в том числе меньше трудностей при ходьбе. Интересно, что несмотря на то, что они были более чем на десять лет старше контрольной группы, пациенты с долголетием имели схожие уровни когнитивной функции.Это подтверждает существование фенотипа «здорового старения», когда люди каким-то образом откладывают или избегают серьезных клинических заболеваний и инвалидности до позднего возраста. Фенотип здорового старения, который мы наблюдали в случаях, похож на фенотип здорового старения, о котором сообщалось у долгожителей в более молодом возрасте по сравнению с их возрастными когортами рождения (46–48) и у потомков долгожителей (49). У долгоживущих пациентов также были метаболические профили, предполагающие более высокую чувствительность к инсулину в более молодом возрасте, с более низким соотношением талии и бедер, более низкими значениями глюкозы, инсулина и HOMA (таблицы 1 и 5).Несколько фенотипов были связаны с вариациями в генотипе FOXO3A .
Удивительно, но достоверной разницы в распространенности диабета между случаями и контрольной группой не было. Однако, поскольку случаи заболевания были более чем на десять лет старше контрольной группы, а диабет имеет тенденцию заметно увеличиваться с возрастом, следует отметить, что распространенность диабета существенно не различалась. Фактически, как в случаях, так и в контрольной группе была высокая распространенность диабета (около 60%), несмотря на относительно низкий ИМТ.Почему диабет 2 типа чаще встречается у японцев при относительно низком ИМТ, не совсем понятно (50). Однако могут быть метаболические различия у японцев (и некоторых других азиатов) с более высоким висцеральным жиром у азиатов при более низком ИМТ, чем у белых и черных (51, 52). Действительно, национальные рекомендации Японии отражают такие различия среди населения и рассматривают японцев с ожирением при ИМТ 25 (53). Другими факторами, способствующими высокой распространенности диабета в когорте HHP / HAAS, являются то, что участники были протестированы на диабет несколькими клиническими методами и на нескольких обследованиях, повышающих вероятность выявления.
Следует отметить, что генотип FOXO3A был значительно связан с уровнями инсулина в плазме, а также с ИБС, раком и распространенностью диабета 2 типа. Это согласуется с известной ролью FOXO как медиатора эффектов инсулина и инсулиноподобных факторов роста на различные физиологические функции, включая пролиферацию клеток, апоптоз и метаболизм (17, 54). Генетические исследования C. elegans и Drosophila показали, что белки FOXO являются древними мишенями инсулиноподобной передачи сигналов, которые регулируют метаболизм и продолжительность жизни.Дополнительная работа с клетками млекопитающих показала, что белки FOXO являются мишенями для протеинкиназ, влияют на развитие клеточного цикла и регулируют устойчивость к окислительному стрессу in vitro (54). Исследования in vivo показали, что FOXO изменяет выработку глюкозы в печени в ответ на инсулин и опосредует другие метаболические процессы (54). Это подтверждает доказательства того, что белки FOXO могут опосредовать эффекты инсулина на метаболизм и влиять на продолжительность жизни у людей.
В целом, совокупность доказательств подтверждает потенциальную роль FOXO3A в здоровье человека, старении и долголетии.Связь FOXO с различными фенотипами старения, включая чувствительность к инсулину, ИБС, рак, диабет 2 типа и долголетие, наводит на мысль о роли «привратника» в пути IIS. Важным последующим механизмом, посредством которого FOXO3A может влиять на старение человека, является модификация окислительного стресса — давняя теория о том, как мы стареем (33), хотя у нас нет прямых доказательств этого в текущем исследовании. Однако, поскольку гены FOXO являются ближайшими человеческими гомологами C. elegans DAF-16, который защищает клетки от окислительного стресса, это вероятный механизм действия для модификации старения человека (17).В C. elegans DAF-16 увеличивает экспрессию супероксиддисмутазы марганца (SOD2), которая превращает супероксид в менее повреждающую перекись водорода и является мощным эндогенным протектором против свободных радикалов (55), среди других «антивозрастных» эффектов. . Исследования in vivo показывают, что окислительные повреждения в ДНК, белках и других тканях накапливаются с возрастом, и кормление грызунов (56) и людей (57) калорийной диетой (мощный сенсибилизатор инсулина) смягчает это повреждение.
Хотя FOXO явно ассоциировался с долголетием, мы не наблюдали сильного влияния генотипа на чувствительность к инсулину в отдельных случаях — только в контроле. Однако генотип GG продемонстрировал одинаково низкие уровни инсулина в плазме как в случаях, так и в контроле, что согласуется с модулирующим действием генотипа на уровни инсулина в обеих группах. Возникает соблазн предположить, что, поскольку пациенты показали большую чувствительность к инсулину независимо от их генотипа, у них есть несколько механизмов для поддержания чувствительности к инсулину, кроме FOXO.Это согласуется с гипотезой о том, что большинство генов долголетия имеют умеренную или небольшую величину эффекта. Также возможно, что небольшой размер выборки ограничивал нашу способность обнаруживать различия в случаях. С другой стороны, долгоживущие мыши, несущие мутации в IRS-1 (58) или IRS-2 (23), на самом деле резистентны к инсулину, поэтому чувствительность к инсулину не является необходимым условием для мутаций в пути IIS, чтобы иметь возможность вызывать большее долголетие.
Однако интересно отметить, что в C.elegans, на несколько генов, которые сами по себе могут оказывать небольшое влияние на продолжительность жизни, влияет регулирующий транскрипцию «главный ген» DAF-16 (59). Небольшие различия в FOXO3A , которые иначе трудно обнаружить, теоретически могут модифицировать несколько нижестоящих генов, связанных со связыванием ДНК, межбелковыми взаимодействиями, развитием клеточного цикла, апоптозом и метаболизмом. Таким образом, небольшой модифицирующий эффект FOXO3A потенциально имеет более сильные дополнительные эффекты на фенотипы старения и продолжительность жизни.
Начинают накапливаться подтверждающие доказательства роли инсулиновой передачи сигналов в старении и долголетии человека, но гены, которые могут опосредовать эти эффекты, неизвестны. Предыдущие исследования обнаружили избыточное или недостаточное представление однонуклеотидных полиморфизмов (SNP) сигнального пути инсулин-IGF-1 у долгоживущих людей итальянского (36), японского (37, 42), голландского (60) и ашкеназского еврейского ( 38) этническая принадлежность, связанная с несколькими фенотипами старения. Хотя некоторые из этих результатов были ограничены небольшими размерами эффекта и предельной статистической значимостью, исследование Suh et al. (38) также продемонстрировал, что функционально значимые мутации в рецепторе IGF-1 существуют у некоторых долгоживущих людей, таких как долгожители.
На сегодняшний день изучено мало генов FOXO и фенотипов старения у людей. Два недавних исследования показывают, что гены FOXO заслуживают дальнейшего изучения. Во-первых, продольное исследование пожилых голландских мужчин и женщин показало, что гаплотип FOXO1A предсказывает 4-летнюю выживаемость, а гаплотип FOXO3A предсказывает риск инсульта (39).Во-вторых, Фрамингемское исследование в рамках полногеномного анализа ассоциации показало, что SNP FOXO3A сильно коррелировал с возрастом естественной менопаузы у женщин ( P = 0,00003). Однако голландские результаты не были статистически значимыми при учете множественных сравнений, и оба исследования нуждаются в повторении. Настоящее исследование является вспомогательным и расширяет связь FOXO3A с продолжительностью жизни человека и чувствительностью к инсулину.
Одним из основных преимуществ настоящего исследования является то, что в нем использовалась вложенная модель случай-контроль.В этом дизайне исследования отбираются случаи и контроли из продолжающегося когортного исследования с данными, собранными на лонгитуде. Таким образом, несколько представляющих интерес фенотипов (например, распространенность заболевания, состояние здоровья, функции) были получены путем прямого клинического обследования, когда участники были моложе, что сделало данные менее подверженными систематической ошибке воспоминаний.
Действительно, исследования исключительных выживших, таких как долгожители, которые обнаружили доказательства фенотипов, указывающих на более медленное старение (46–48), потенциально могут страдать от значительной систематической ошибки воспоминаний.То есть участники старшего возраста могут не вспомнить точно свою прошлую историю болезни и свой прошлый функциональный статус. Однако в текущем исследовании основные заболевания рассматривались комитетом по заболеваемости и смертности, а показатели физической и когнитивной функции, основанные на результатах, использовались в дополнение к самоотчетам, и были найдены доказательства такого фенотипа здорового старения. Это дает перспективную поддержку предыдущей ретроспективной работе.
У этого исследования есть несколько других сильных сторон.Во-первых, гены-кандидаты, выбранные для анализа, были отобраны априори на основе критериев, основанных на гипотезах. То есть исследования модельных организмов старения с использованием различных методов, в частности нокаутов, показали, что путь IIS важен для старения и долголетия. И многие функции, по-видимому, эволюционно сохраняются. Во-вторых, результаты сильные, очень значимые и включают несколько смежных SNP в гене FOXO3A . В-третьих, результаты биологически правдоподобны и подтверждают предыдущие результаты на животных моделях, а также подтверждают ограниченные предыдущие исследования на людях.В-четвертых, связь случай-контроль с долголетием была выявлена с помощью вложенного анализа случай-контроль с высокой частотой событий (смертей) в течение длительного периода наблюдения. В-пятых, когорта HHP очень однородна, и стратификации населения не обнаружено.
Возможный недостаток состоит в том, что, поскольку средняя разница в возрасте у пациентов и контрольных групп составляла 11 лет, мы не можем исключить когорту рождения в качестве искажающего фактора. Но это маловероятно, поскольку максимальная разница в годах рождения между участниками составляла 19 лет.Кроме того, субанализы не выявили различий в образовании и профессии (данные не показаны) между случаями и контрольной группой. Более того, именно участники, которые были старше на исходном уровне, с большей вероятностью дожили до 95 с лишним лет и, таким образом, получили фенотип долголетия. Большинство когортных эффектов демонстрируют преимущества для здоровья более молодых когорт.
Таким образом, мы обнаружили, что общие естественные генетические вариации в пределах гена FOXO3A были тесно связаны с продолжительностью жизни человека, а также были связаны с несколькими фенотипами здорового старения.Дальнейшее изучение генов FOXO и фенотипов старения необходимо в других популяциях.
Объекты и методы
Популяция исследования.
Это исследование «вложенный случай-контроль» было проведено как часть исследования продолжительности жизни на Гавайях, встроенного когортного исследования здорового старения, взятого из исходной популяции, охваченной Сердечной программой Гонолулу (HHP) и Азиатским исследованием старения Гонолулу (HAAS). HHP — это популяционное проспективное исследование сердечно-сосудистых заболеваний среди 8006 американцев японского происхождения, начатое в 1965 году.Участники HHP были набраны из 9877 мужчин с достоверной контактной информацией, которые родились в период с 1900 по 1919 годы и проживали на острове Оаху (61).
У участников исследования оба родителя были из Японии, обычно из западной и южной частей Японии (61, 62). Хотя большинство участников родились на Гавайях (88%), существует теоретическая возможность смешивания статуса контроля случая с частотами аллелей из-за географического происхождения. Таким образом, для некоторых анализов случаи и контроль были стратифицированы по родительской префектуре происхождения с использованием моделей условной логистической регрессии.Анализы не показали доказательств стратификации населения в наборе данных (данные не показаны). Когорта HHP описана в другом месте (62). Вкратце, наблюдение за больничными картами, некрологами и национальными базами данных привело к обширным данным о заболеваемости и смертности (по решению экспертной комиссии) и почти к полному последующему наблюдению (61–63).
Все участники текущего исследования были взяты из отчетов участников исследования, обновленных до августа 2007 года. Архивные фенотипические данные и образцы крови из Обследования 4 HHP (1991–1993), которое совпало с началом Гонолулуского исследования старения в Азии ( HAAS), был использован в качестве базового экзамена для этого вложенного исследования случай-контроль.HAAS был начат как расширение HHP для изучения нейродегенеративных заболеваний, когнитивных функций и других фенотипов старения у пожилых людей (64). В экзамене 4 приняли участие 3741 мужчина в возрасте от 71 до 93 лет (средний возраст 77,9 ± 4,7 года), что примерно вдвое меньше, чем у первоначального HHP (64).
Для целей текущего вложенного исследования «случай-контроль» «случаи» (фенотип долголетия) были определены как все участники HHP, дожившие по крайней мере до верхнего 1% от 1910 U.Конкретная выживаемость S. при рождении (возраст не менее 95 лет) с момента набора (65, 66). Всего было изучено 213 человек, доживших по состоянию на август 2007 года до 95 лет. Из них 176 умерли (средний возраст смерти 97,5; стандартное отклонение 2,1; диапазон 95–106 лет) и 37 человек были все еще живы (средний возраст 98,7, стандартное отклонение 2,1; диапазон 97–106 лет).
Контрольную группу составили 402 человека из когорты HHP / HAAS, которые умерли около среднего возраста смерти для 1910 U.Конкретная выживаемость когорт S. при рождении для мужчин среднего возраста (≈77 лет). Чтобы достичь соотношения случай: контроль ≈1: 2, мы отобрали из исследуемой популяции HHP / HAAS контрольную группу, умершую в возрасте до 81 года. Средний возраст смерти для нашей контрольной популяции составлял 78,5 года (стандартное отклонение 1,8, диапазон 73–81 год). Это немного выше, чем у мужского населения США, но согласуется с высокой средней продолжительностью жизни японско-американских мужчин на Гавайях, которая на 3,5 года больше, чем у белых мужчин, по последнему отчету (67).Все были этническими японцами (61, 62).
Процедуры были выполнены в соответствии с инструкциями учреждения и одобрены Советом по надзору учреждения Медицинского центра Куакини. Письменное информированное согласие было получено от всех участников исследования или от представителей семей, если участники не могли дать согласие.
Генотипирование.
Мы выбрали по 3 SNP из каждого из 5 генов-кандидатов. Мы выбрали гены, которые имеют хорошо описанное влияние на пути старения у модельных организмов.Все гены были выбраны на основе гипотетических связей с путем IIS и потенциальных связей с энергетическим гомеостазом, глюкозой и / или метаболизмом липидов [см. Таблицу S2]. SNP были выбраны на основе частот их минорных аллелей, указанных в базе данных HapMap или JSNP (snp.ims.u-tokyo.ac.jp).
Тотальную клеточную ДНК выделяли с использованием системы PureGene (Gentra Systems, Inc.), количественно оценивая с использованием окрашивания PicoGreen (молекулярные зонды) и SNP из генов-кандидатов, генотипированных с использованием анализов аллельной дискриминации.Реагенты TaqMan (Applied Biosystems) были приобретены у ABI, и SNP были выбраны с частотой ≥ ∼ 0,1 в популяции Японии (www.ncbi.nlm.nih.gov/projects/SNP). ПЦР амплифицировали в стандартных условиях с использованием Taq Gold (Perkin-Elmer) и детектирования продуктов ПЦР с помощью анализа Taq Man с использованием зонда FRET, меченного 6-FAM, для одного аллеля и зонда, меченного VIC, для другого аллеля и с использованием малой бороздки. гасители связывания (MGB) для улучшения детектирования анализов. Продукты ПЦР измеряли с помощью системы обнаружения последовательностей ABI Prism 7000.
Данные генотипа обрабатывались через интегрированную систему баз данных (MS Excel, Microsoft). Все положительные контроли на каждом планшете для генотипирования также оценивали на согласованность. Положительные маркеры проверяли на отклонение от равновесия Харди-Вайнберга. Тарифы на звонки превысили 98%.
Статистический анализ.
SNP были оценены на предмет отклонения от равновесия Харди-Вайнберга. Тест Pearson χ 2 был использован для сравнения случаев и контролей для одинаковой частоты генотипов с помощью программы StatXact (68).Для оценки силы связи отношения шансов были рассчитаны с использованием моделей логистической регрессии из SAS (69). Общая линейная модель и анализ ковариации были далее использованы для сравнения доли здоровых участников исследования по генотипу FOXO3A. Для анализа фенотипов старения в случае и в контроле использовали тест Стьюдента t для сравнения распределения непрерывных переменных и χ 2 для пропорциональных переменных.
Благодарности
Мы благодарим Эвелин Хейн, Еву Ардо (PHRI) и Саяку Мицухаси (Окинавский исследовательский центр науки о долголетии, Япония) за их полезную помощь в исследованиях.Это исследование было поддержано контрактом N01-HC-05102 с Национальным институтом сердца, легких и крови, контрактом N01-AG-4-2149 и грантами 5 U01 AG019349-05, R01 AG027060-01 (Гавайское исследование продолжительности жизни) и K08. AG22788-02 от Национального института старения и грант 2004-0463 от Фонда сообщества Гавайев.
Сноски
- § Кому корреспонденцию следует направлять по адресу: PHRI, 846 South Hotel Street, Suite 201, Honolulu, HI 96813. Электронная почта: bjwillcox {at} phrihawaii.орг
Вклад авторов: B.J.W., T.A.D., Q.H., R.C., J.S.G., K.Y., K.H.M., D.C.W., B.R. и J.D.C. спланированное исследование; B.J.W., T.A.D., Q.H., R.C., J.S.G., K.Y., K.H.M., D.C.W., B.R. и J.D.C. проведенное исследование; T.A.D. внесены новые реагенты / аналитические инструменты; Q.H., R.C. и J.S.G. проанализированные данные; и B.J.W., T.A.D., Q.H., R.C., J.S.G., K.Y., K.H.M., D.C.W., B.R. и J.D.C. написал газету.
Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.
Эта статья представляет собой прямое представление PNAS.
Эта статья содержит вспомогательную информацию на сайте www.pnas.org/cgi/content/full/0801030105/DCSupplemental.
- © 2008 Национальная академия наук США
Содержание — 27 сентября 2019 г., 365 (6460)
Гигантская экзопланета, вращающаяся вокруг звезды с очень малой массой, бросает вызов моделям формирования планет
Дж. К. Моралес, А. Дж. Мустилл, И. Рибас, М. Б. Дэвис, А. Райнерс, Ф.Ф. Бауэр, Д. Косаковски, Э. Эрреро, Э. Родригес, М. Дж. Лопес-Гонсалес, К. Родригес-Лопес, VJS Бехар, Л. Гонсалес-Куэста, Р. Луке, Э. Палле, М. Пергер, Д. Барох, А. Йохансен, Х. Клар, К. Мордасини, Дж. Англада-Эскуде, Дж. А. Кабальеро, М. Кортес-Контрерас, С. Дрейцлер, М. Лафарга, Э. Нагель, В. М. Пассеггер, С. Рефферт, А. Rosich, A. Schweitzer, L. Tal-Or, T. Trifonov, M. Zechmeister, A. Quirrenbach, PJ Amado, EW Guenther, H.-J. Хаген, Т. Хеннинг, С.В. Джефферс, А. Камински, М. Кюрстер, Д.Монтес, В. Зайферт, Ф. Дж. Абеллан, М. Абриль, Дж. Асейтуно, Ф. Дж. Асейтуно, Ф. Дж. Алонсо-Флориано, М. Аммлер-фон Эйфф, Р. Антона, Б. Арройо-Торрес, М. Аззаро, Д. Баррадо, С. Бесеррил-Ярке, Д. Бенитес, З. М. Бердиньяс, Г. Бергонд, М. Бринкмеллер, К. дель Бурго, Р. Берн, Р. Кальво-Ортега, Х. Кано, М. К. Карденас, К. Кардона Гийен, Х. Карро, Э. Казаль, В. Казанова, Н. Касасаяс-Баррис, П. Чатурведи, К. Сифуэнтес, А. Кларе, Х. Коломе, С. Чесла, Э. Диес-Алонсо, Р. Дорда, А. Эмзенхубер, М. Фернандес, А.Фернандес-Мартин, И.М. Ферро, Б. Фурмейстер, Д. Галади-Энрикес, И. Галлардо Кава, М.Л. Гарсия Варгас, А. Гарсиа-Пикер, Л. Геса, Э. Гонсалес-Альварес, Х.И. Гонсалес Эрнандес, Р.- Гонсалес Пейнадо, Х. Гуардиа, А. Гихарро, Э. де Гиндос, А. П. Хацес, PH Хаушильдт, Р. П. Хедроса, И. Хермело, Р. Эрнандес Араби, Ф. Эрнандес Отеро, Д. Хинц, Г. Ольгадо, А. Хубер, П. Хьюк, Э. Н. Джонсон, Э. де Хуан, М. Кер, Дж. Кеммер, М. Ким, Дж. Клютер, А. Клатч, Ф. Лабарга, Н. Лабиче, С. Лалита, М. Лампон, Л.М. Лара, Р. Лаунхардт, Ф. Х. Лазаро, Ж.-Л. Лизон, М. Лламас, Н. Лодье, М. Лопес дель Фресно, Х. Ф. Лопес Салас, Х. Лопес-Сантьяго, Х. Маган Мадинабейтия, У. Молл, Л. Манчини, Х. Мандель, Э. Марфил, Я. Марин Молина , Э.Л. Мартин, П. Мартин-Фернандес, С. Мартин-Руис, Х. Мартинес-Родригес, К.Дж. Марвин, Э. Мирабет, А. Мойя, В. Наранхо, Р.П. Нельсон, Л. Нортманн, Г. Новак, А. Офир, Дж. Паскуаль, А. Павлов, С. Педрас, Д. Перес Медиалдеа, А. Перес-Кальпена, MAC Перриман, О. Рабаса, А. Рамон Бальеста, Р.Реболо, П. Редондо, Х.-В. Рикс, Ф. Родлер, А. Родригес Тринидад, С. Саботта, С. Садеги, М. Зальц, Э. Санчес-Бланко, М. А. Санчес Карраско, А. Санчес-Лопес, Х. Санс-Форкада, П. Саркис, Л. Ф. Сармиенто, С. Шефер, М. Шлеккер, Дж. Х. М. Шмитт, П. Шёфер, Э. Солано, А. Сота, О.
