Впр по биологии 6 класс: задания, ответы, решения. Обучающая система Дмитрия Гущина.

задания, ответы, решения. Обучающая система Дмитрия Гущина.

2020—2021 УЧЕБНЫЙ ГОД

Демонстрационная версия ВПР по биологии 6 класс 2021 года с решениями. ВПР по биологии для 6 класса. Вариант 1.

2019—2020 УЧЕБНЫЙ ГОД

Демонстрационная версия ВПР по биологии 6 класс 2020 года с решениями. ВПР по биологии для 6 класса. Вариант 1.

ВПР по биологии для 6 класса. Вариант 2.

ВПР по биологии для 6 класса. Вариант 3.

ВПР по биологии для 6 класса. Вариант 4.

ВПР по биологии для 6 класса. Вариант 5.

ВПР по биологии для 6 класса. Вариант 6.

ВПР по биологии для 6 класса. Вариант 7.

ВПР по биологии для 6 класса. Вариант 8.

ВПР по биологии для 6 класса. Вариант 9.

ВПР по биологии для 6 класса. Вариант 10.

ВПР по биологии для 6 класса. Вариант 11.

ВПР по биологии для 6 класса. Вариант 12.

ВПР по биологии для 6 класса. Вариант 13.

ВПР по биологии для 6 класса. Вариант 14.

ВПР по биологии для 6 класса. Вариант 15.

ВПР по биологии для 6 класса. Вариант 16.

ВПР по биологии для 6 класса. Вариант 17.

ВПР по биологии для 6 класса. Вариант 18.

ВПР по биологии для 6 класса. Вариант 19.

ВПР по биологии для 6 класса. Вариант 20.

2018—2019 УЧЕБНЫЙ ГОД

Демонстрационная версия ВПР по биологии 6 класс 2019 года с решениями.
ВПР по биологии для 6 класса 16.04.2019. Вариант 1.

ВПР по биологии для 6 класса 16.04.2019. Вариант 2.

ВПР по биологии для 6 класса 16.04.2019. Вариант 3.

ВПР по биологии для 6 класса 16.04.2019. Вариант 4.

ВПР по биологии для 6 класса 16.04.2019. Вариант 5.

ВПР по биологии для 6 класса 16.04.2019. Вариант 6.

ВПР по биологии для 6 класса 16.04.2019. Вариант 7.

ВПР по биологии для 6 класса 16.04.2019. Вариант 8.

ВПР по биологии для 6 класса 16.04.2019. Вариант 9.

ВПР по биологии для 6 класса 16.04.2019. Вариант 11.

ВПР по биологии для 6 класса 16.04.2019. Вариант 12.

ВПР по биологии для 6 класса 16.04.2019. Вариант 13.

ВПР по биологии для 6 класса 16.04.2019. Вариант 14.

ВПР по биологии для 6 класса 16.04.2019. Вариант 15.

ВПР по биологии для 6 класса 16.04.2019. Вариант 16.

ВПР по биологии для 6 класса 16.04.2019. Вариант 17.

ВПР по биологии для 6 класса 16.04.2019. Вариант 18.

ВПР по биологии для 6 класса 16.04.2019. Вариант 19.

ВПР по биологии для 6 класса 16.04.2019. Вариант 20.

2017—2018 УЧЕБНЫЙ ГОД

Демонстрационная версия ВПР по биологии 6 класс 2018 года с решениями.
ВПР по биологии для 6 класса 20.04.2018. Вариант 4.

ВПР по биологии для 6 класса 20.04.2018. Вариант 5.

ВПР по биологии для 6 класса 20.04.2018. Вариант 6.

ВПР по биологии для 6 класса 20.04.2018. Вариант 7.

ВПР по биологии для 6 класса 20.04.2018. Вариант 8.

ВПР по биологии для 6 класса 20.04.2018. Вариант 9.

ВПР по биологии для 6 класса 20.04.2018. Вариант 10.

ВПР по биологии для 6 класса 20.04.2018. Вариант 11.

ВПР по биологии для 6 класса 20.04.2018. Вариант 12.

ВПР по биологии для 6 класса 20.04.2018. Вариант 14.

ВПР по биологии для 6 класса 20.04.2018. Вариант 15.

ВПР по биологии для 6 класса 20.04.2018. Вариант 17.

ВПР по биологии для 6 класса 20.04.2018. Вариант 20.

Ошибка 404 — Страница не найдена

К сожалению мы не можем показать то, что вы искали. Может быть, попробуете поиск по сайту или одну из приведенных ниже ссылок?

Архивы Выберите месяц Июль 2021 Июнь 2021 Май 2021 Апрель 2021 Март 2021 Февраль 2021 Январь 2021 Декабрь 2020 Ноябрь 2020 Октябрь 2020 Сентябрь 2020 Август 2020 Июль 2020 Июнь 2020 Май 2020 Апрель 2020 Март 2020 Февраль 2020 Январь 2020 Декабрь 2019 Ноябрь 2019 Октябрь 2019 Сентябрь 2019 Август 2019 Июль 2019 Июнь 2019 Май 2019 Апрель 2019 Март 2019 Февраль 2019 Январь 2019 Декабрь 2018 Ноябрь 2018 Октябрь 2018 Сентябрь 2018 Август 2018 Июль 2018 Июнь 2018 Февраль 2018 Январь 2018 Ноябрь 2017 Сентябрь 2017 Август 2017 Июль 2017 Апрель 2017 Март 2017 Февраль 2017 Январь 2017

РубрикиВыберите рубрикуБез рубрикиВидеоурокиВОШдвиКенгуруконкурс ПегасОтветы на работы СтатГрадРДРРешу ЕГЭСочинениеСтатьиУчебные пособия

• 04.10.2020 XLIII Турнир Ломоносова задания и ответы
• 05.12.17 Ответы и задания по математике 10 класс СтатГрад варианты МА00201-МА00208
• 05.12.17 Ответы и задания по математике 7 класс «СтатГрад» варианты МА70101-МА70106
• 06.11.2017 Олимпиада «Звезда» естественные науки задания и ответы 6-11 класс отборочный этап
• 06.12.17 Официальные темы итогового сочинения 2017 для Камчатского края и Чукотского автономного округа
• 06.12.17 Официальные темы итогового сочинения 2017 для Республика Алтай, Алтайский край, Республика Тыва, Респ. Хакасия, Красноярский край, Кемеровская, Томская и Новосибирская область
• 06.12.17 Официальные темы итогового сочинения 2017 зона 8 Республика Саха (Якутия), город Якутск, Амурская область, Забайкальский край
• 06.12.17 Официальные темы итогового сочинения для Республика Бурятия, Иркутская область зона 7
• 06.12.2017 5 зона Омск MSK+3 (UTC+6) официальные темы
• 06.12.2017 Ответы и задания по обществознанию 9 класс «СтатГрад» варианты ОБ90201-ОБ90204
• 07.12.17 Ответы и задания по русскому языку 11 класс СтатГрад варианты РЯ10701-РЯ10702
• 07.12.2017 Ответы и задания по биологии 9 класс пробное ОГЭ 4 варианта
• 08.12.2017 Ответы и задания по географии 9 класс контрольная работа ОГЭ 56 регион
• 08.12.2017 Ответы и задания по физике 9 класс работа СтатГрад ОГЭ ФИ90201-ФИ90204
• 10.04.2020 Решать впр тренировочные варианты по математике 6 класс с ответами
• 10.10.17 Математика 9 класс контрольная работа 4 варианта ФГОС 56 регион задания и ответы
• 10.10.17 Русский язык 9 класс задания и ответы «СтатГрад» варианты РЯ90101-РЯ90102
• 10.11.2017 История 9 класс задания и ответы статград варианты ИС90201-ИС90204
• 100balnik мы в ВКОНТАКТЕ
• 100balnik отзывы пользователей
• 11 апреля 10-11 класс география ответы и задания
• 11 апреля 6 класс история ответы и задания
• 11 апреля 7 класс биология ответы и задания
• 11.04.2020 Решать ВПР тренировочные варианты по математике 5 класс с ответами
• 11.10.17 Физика 11 класс СтатГрад задания и ответы варианты ФИ10101-ФИ10104
• 11.12.2017 — 16.12.2017 Олимпиада по дискретной математике и теоретической информатике
• 11.12.2017 Зимняя олимпиада по окружающему миру для 4 класса задания и ответы
• 11.12.2017 Ответы и задания по английскому языку 11 класс СтатГрад вариант АЯ10101
• 11.12.2017 Соревнование для 5-6 классов интернет-карусель по математике задания и ответы
• 12.04.2020 Решать тренировочные варианты ВПР по математике 4 класс + ответы
• 12.10 Русский язык 10 класс диагностическая работа ФГОС для 11 региона задания и ответы
• 12.10.17 Русский 2 класс ВПР официальные варианты задания и ответы
• 12.10.17 Химия 9 класс «СтатГрад» задания и ответы варианты ХИ90101-ХИ90104
• 12.12.2017 Ответы и задания по географии 9 класс работа СтатГрад варианты ГГ90101-ГГ90102
• 13.09.2017 Биология 11 класс СтатГрад задания и ответы все варианты
• 13.10.17 Математика 9 класс задания и ответы для 11 региона
• 13.10.2017 Обществознание 11 класс работа СтатГрад задания и ответы ОБ10101-ОБ10104
• 13.12.2017 Ответы по физике 11 класс статград задания варианты ФИ10201-ФИ10204
• 13.12.2017 Письмо говорение по английскому языку 7-9 класс работа 56 регион
• 14.09.2017 Информатика 11 класс тренировочная работа статград ответы и задания
• 14.12 Геометрия 9 класс задания и ответы «СтатГрад»
• 14.12.2017 КДР ответы по русскому языку 8 класс задания все варианты
• 14.12.2017 Контрольная работа по математике 8 класс за 1 полугодие 2 варианта заданий с ответами
• 14.12.2017 Литература 11 класс ответы и задания СтатГрад вариант ЛИ10101
• 14.12.2017 Ответы КДР по математике 10 класс задания 6 вариантов
• 14.12.2017 Ответы по геометрии 9 класс СтатГрад задания варианты МА90301-МА90304
• 14.12.2017 Ответы по математике 11 класс КДР задания 6 вариантов
• 15.09 Математика 10 класс контрольная работа 3 варианта 56 регион задания и ответы
• 15.09.2017 Биология 9 класс тренировочная работа «СтатГрад» БИ90101-БИ90104 ответы и задания
• 15.11.2017 Задания и ответы 2-11 класс по Русскому медвежонку 2017 год
• 15.12.2017 Обществознание 11 класс ответы и задания СтатГрад варианты ОБ10201-ОБ10204
• 16 апреля 11 класс английский язык ответы и задания
• 16 апреля 5 класс история ответы и задания
• 16 апреля 6 класс биология ответы и задания
• 16 апреля 7 класс география ответы и задания
• 16.01.2018 Контрольная работа по русскому языку 9 класс в формате ОГЭ с ответами
• 16.01.2018 Ответы и задания КДР по русскому языку 11 класс 23 регион
• 16.10.2017 Ответы и задания всероссийской олимпиады школьников по математике 4-11 класс ВОШ
• 16.11.2017 МЦКО 10 класс русский язык ответы и задания
• 17.01.2018 Ответы и задания по информатике 11 класс работа статград варианты ИН10301-ИН10304
• 17.10.17 Физика 9 класс «СтатГрад» задания и ответы варианты ФИ90101-ФИ90104
• 18 апреля 11 класс химия ответы и задания
• 18 апреля 5 класс биология ответы и задания
• 18 апреля 6 класс обществознание ответы и задания
• 18 апреля 7 класс математика ответы и задания
• 18.09. Математика 10 класс задания и ответы
• 18.10.17 Математика 9 класс РПР 64 регион задания и ответы 1 этап
• 18.10.2017 Задания и ответы по математике 9 класс 50 регион Московская область
• 18.12.2017 Биология 11 класс Статград задания и ответы варианты БИ10201-БИ10204
• 19.09 Диагностическая работа по русскому языку 5 класс задания и ответы за 1 четверть
• 19.09 Контрольная работа по русскому языку 11 класс для 56 региона задания и ответы 1 четверть
• 19.09.2017 школьный этап всероссийской олимпиады по ОБЖ 5-11 класс задания и ответы
• 19.10.17 Русский язык 11 класс (ЕГЭ) задания и ответы статград варианты РЯ10601-РЯ10602
• 19.12.2017 КДР геометрия 8 класс краевая диагностическая работа задания и ответы
• 19.12.2017 КДР математика 9 класс краевая диагностическая работа задания и ответы
• 19.12.2017 Математика 10 класс тригонометрия база и профиль ответы и задания СтатГрад
• 2 апреля 11 класс история ВПР
• 2 апреля 7 класс английский язык ВПР
• 20.09 Входная контрольная работа русский язык 7 класс для 56 региона задания и ответы
• 20.09.2017 История 9 класс варианты ИС90101-ИС90102 ОГЭ задания и ответы
• 20.11.2017 Русский язык 9 класс «СтатГрад» ОГЭ задания и ответы РЯ90701-РЯ90702
• 20.12.2017 Химия 9 класс ответы и задания работа Статград варианты ХИ90201-ХИ90202
• 21.09.17 Математика 11 класс варианты МА10101-МА10108 задания и ответы
• 21.10.17 ОБЖ 7-11 класс муниципальный этап ВОШ для Москвы ответы и задания
• 21.11.17 Биология 9 класс СтатГрад задания и ответы варианты БИ90201-БИ90204
• 21.12.2017 Математика 9 класс РПР для 64 региона задания и ответы 2 этап
• 21.12.2017 Ответы и задания по математике 11 класс «СтатГрад» база и профиль
• 21.12.2017 Ответы и задания по русскому языку 10-11 класс варианты КДР 23 регион
• 22.09.17 Обществознание 9 класс работа статград ОГЭ варианты ОБ90101-ОБ90102 задания и ответы
• 22.09.17 Русский язык 10 класс входная контрольная работа ФГОС задания и ответы
• 22.10 Задания и ответы олимпиады по литературе 7-11 класс муниципальный этап 2017
• 23 апреля математика 5 класс ВПР 2019
• 23 апреля русский язык 6 класс ВПР 2019
• 23 апреля ФИЗИКА 7 класс ВПР 2019
• 23.11.2017 Задания и ответы по информатике 9 класс для вариантов статград ИН90201-ИН90204
• 24.10.17 Изложение 9 класс русский язык СтатГрад варианты РЯ90601-РЯ90602
• 24.10.17 КДР 8 класс математика алгебра задания и ответы 23 регион
• 24.10.17 Контрольная работа английский язык 7-9 класс для 56 региона письмо
• 25.09.17 Информатика 9 класс задания и ответы СтатГрад варианты ИН90101-ИН90102
• 25.10.17 Английский язык 7-9 класс контрольная работа для 56 региона чтение варианты
• 25.10.17 История 11 класс МЦКО варианты задания и ответы
• 25.10.17 Русский язык 9 класс МЦКО задания и ответы
• 26.09 Английский язык 7,8,9 класс контрольная работа для 56 региона задания и ответы ФГОС
• 26.09.17 История 11 класс задания и ответы «СтатГрад» варианты ИС10101-ИС10102
• 26.09.17 Математика 11 класс мониторинговая работа ЕГЭ 3 варианта задания и ответы
• 26.10 ВПР Русский язык 5 класс ответы и задания все реальные варианты
• 26.10.17 Химия 11 класс «СтатГрад» задания и ответы варианты ХИ10101-ХИ10104
• 27.09.2017 Математика 9 класс работа статград варианты МА90101-МА90104 задания и ответы
• 27.10 Задания и ответы для олимпиады по биологии муниципальный этап 2017
• 28.09.17 Русский язык 11 класс задания и ответы «СтатГрад» варианты РЯ10101-РЯ10102
• 29.09.17 Математика 10 класс задания и ответы «СтатГрад» варианты МА00101-МА00104
• 30.11.2017 МЦКО математика 11 класс ответы и задания
• 4 апреля 11 класс биология ВПР
• 4 апреля 7 класс обществознание ВПР
• 4 класс диктант 2019 год
• 4 класс диктант платно
• 4 класс математика 22.04.2019-26.04.2019
• 4 класс математика платно ответы и задания
• 4 класс окр. мир платно
• 4 класс окружающий мир 22.04.2019-26.04.2019
• 4 класс русский тест 2019 год
• 4 класса тест платно
• 5 класс биология платно
• 5 класс история платно
• 5 класс русский язык впр 25 апреля
• 5 класс русский язык платно
• 6 класс история платно
• 6 класс математика впр 25 апреля
• 6 класс математика платно
• 6 класс общество платно
• 6 класс платно гео ответы и задания
• 6 класс платно ответы и задания
• 7 класс ВПР 2019 по географии ответы и задания 16 апреля 2019
• 7 класс история впр 25 апреля
• 7 класс русский язык 56 регион ответы и задания 21.12.2018
• 7.11.17 Английский язык 9 класс от СтатГрад задания и ответы варианты АЯ90101-АЯ90102
• 8.11.2017 Русский язык 11 класс СтатГрад задания и ответы варианты РЯ10201-РЯ10202
• 9 апреля география 6 класс ВПР 2019
• 9 апреля русский язык 7 класс ВПР 2019
• 9 апреля физика 11 класс ВПР 2019
• 9 класс английский язык ОГЭ 24 25 мая
• 9 класс БИОЛОГИЯ ЭКЗАМЕН огэ 2019 год
• 9 класс информатика огэ 2019 год
• 9 класс математика огэ 2019 год
• 9 класс обществознание ОГЭ 2019
• 9 класс ОГЭ 2019
• 9 класс русский язык ОГЭ 2019
• 9 класс ФИЗИКА огэ 2019 год
• 9 класс ФИЗИКА ЭКЗАМЕН огэ 2019 год
• 9 класс экзамен по истории огэ 2019 год
• 9.11.17 Математика 9 класс работа «СтатГрад» задания и ответы варианты МА90201-МА90204
• British Bulldog 2019 ответы и задания 3-4 класс 10-11 декабря 2019
• British Bulldog 3-4 класс ответы и задания 2018-2019
• British Bulldog 5-6 класс ответы и задания 2018-2019
• British Bulldog 9-11 класс ответы и задания 2018-2019
• FAQ
• My Calendar
• Алгебра 7 класс статград 4 декабря 2019 ответы и задания МА1970101-106
• Алгебра и начала анализа статград 10 класс 4 декабря 2019 ответы и задания
• Английский 9 класс СтатГрад задания и ответы
• Английский язык 11 класс АЯ10301 ответы и задания 23 апреля 2019 год
• Английский язык 11 класс СтатГрад 17.04
• Английский язык 11 класс статград 5 декабря 2019 ответы и задания АЯ1910101
• Английский язык 7 класс ВПР 2020 тренировочные варианты задания и ответы
• Английский язык 7 класс ВПР ответы и задания 2 апреля 2019 год
• Английский язык 7-9 класс ответы и задания 56 регион
• Английский язык 7,8,9 класс мониторинговая работа чтение 2019
• Английский язык 9 класс ответы и задания АЯ1990101 АЯ1990102 статград 6 ноября 2019
• Английский язык 9 класс платно
• Английский язык 9 класс статград ответы и задания 2018-2019 06.11
• Английский язык аудирование ответы 7 8 9 класс 56 регион 2018-2019
• Английский язык говорение 56 регион ответы 7 8 9 класс 2018-2019
• Английский язык задания и ответы школьного этапа олимпиады ВОШ 2019-2020
• Английский язык ответы 7 8 класс 56 регион чтение 2018-2019
• Английский язык письмо 7 8 класс ответы и задания 2018-2019
• Аргументы для тем итогового сочинения 2019-2020 регион МСК+8
• Архив работ
• Астра 2019 ответы и задания 3-4 класс 20 ноября 2019
• Банк заданий ФИПИ по русскому языку ЕГЭ 2019 морфемика и словообразование
• Биология 10 класс РДР задания и ответы 14 ноября 2019-2020
• Биология 11 класс 5 ноября 2019 статград ответы и задания БИ1910201-204
• Биология 11 класс ВПР 2019 ответы и задания 4 апреля 2019 год
• Биология 11 класс ВПР ответы и задания 11.05
• Биология 11 класс ответы и задания тренировочная №5 26 апреля 2019
• Биология 5 класс ВПР 2018 ответы и задания
• Биология 5 класс ВПР 2019 ответы и задания 18 апреля 2019 год
• Биология 5 класс ВПР 2020 вариант демоверсии ответы и задания
• Биология 6 класс ВПР 2018 ответы и задания
• Биология 6 класс ВПР 2019 ответы и задания 16 апреля 2019
• Биология 6 класс платно
• Биология 7 класс ВПР 2019 ответы и задания 11 апреля 2019
• Биология 7 класс впр статград ответы и задания 11 сентября 2019
• Биология 9 класс 15 ноября ответы и задания статград 2018
• Биология 9 класс БИ90501 БИ90502 ответы и задания 23 апреля 2019
• Биология 9 класс ответы БИ90401 и БИ90402 статград 01.2019
• Биология 9 класс ответы и задания 25 ноября работа статград БИ1990201-БИ1990204
• Биология 9-10 класс ответы КДР 24 января 2019
• Биология ОГЭ 2018 платно
• Благодарим за ваш заказ!
• Британский бульдог 7-8 класс ответы и задания 2018-2019
• Вариант 322 КИМы с реального ЕГЭ 2018 по математике
• Вариант № 33006761 тренировочный ЕГЭ по математике профильный уровень с ответами
• Вариант № 33006762 тренировочный ЕГЭ по математике профильный уровень с ответами
• Вариант №1 морфемика и словообразование банк заданий ФИПИ ЕГЭ 2018-2019
• Вариант №2 морфемика и словообразование банк заданий ФИПИ ЕГЭ 2018-2019
• Вариант №3 морфемика и словообразование банк заданий ФИПИ ЕГЭ 2018-2019
• Вариант №4 морфемика и словообразование банк заданий с ответами ФИПИ ЕГЭ
• Вариант №5 банк заданий с ответами ФИПИ ЕГЭ 2019 по русскому языку морфемика
• Вариант №6 банк заданий с ответами ФИПИ ЕГЭ 2019 по русскому языку морфемика
• Вариант №7 банк заданий с ответами ФИПИ ЕГЭ 2019 по русскому языку морфемика
• Вариант по биологии с реального ЕГЭ 2020 задания и ответы
• Варианты БИ1910301-БИ1910304 по биологии 11 класс ответы и задания 14 января 2020
• Варианты ВПР по физике 11 класс задания и ответы за 2018 год
• Варианты для проведения ВПР 2020 по математике 6 класс с ответами
• Ваши отзывы — пожелания
• Вероятность и статистика 7 класс ответы 16.05
• Вероятность и статистика 8 класс ответы 16.05
• Витрина
• ВКР английский язык 7,8,9 класс задания и ответы говорение 2019-2020
• ВКР по геометрии 8 класс ответы и задания
• Возможные варианты для устного собеседования 9 класс ОГЭ 13 марта 2019
• Вот что с восторгом воскликнул Иван Васильевич готовые сочинения
• ВОШ всероссийская олимпиада школьников задания и ответы
• ВОШ ВСЕРОССИЙСКИЕ школьные олимпиады 2017-2018 задания и ответы
• ВОШ муниципальный этап по обществознанию ответы и задания 2018-2019
• ВОШ по ОБЩЕСТВОЗНАНИЮ 2017-2018
• ВОШ Школьный этап 2017-2018 задания и ответы для Республики Коми
• ВОШ школьный этап по экономике ответы и задания 2018-2019
• ВПР 11 класс английский язык ответы и задания 20 марта 2018
• ВПР 11 класс география
• ВПР 11 класс история ответы и задания 21 марта 2018
• ВПР 2019 6 класс обществознание ответы и задания 18 апреля 2019 год
• ВПР 2019 по математике 7 класс ответы и задания 18 апреля 2019 год
• ВПР 2019 по химии 11 класс ответы и задания 18 апреля 2019 год
• ВПР 2019 физика 11 класс ответы и задания 9 апреля 2019 год
• ВПР 2020 6 класс задание №10 по математике с ответами которые будут
• ВПР 2020 6 класс задание №11 по математике с ответами которые будут
• ВПР 2020 6 класс задание №6 по математике с ответами
• ВПР 2020 6 класс задание №7 по математике с ответами
• ВПР 2020 6 класс задание №8 по математике с ответами
• ВПР 2020 6 класс задание №9 по математике с ответами которые будут
• ВПР 2020 английский язык варианты АЯ1910201-АЯ1910202 задания и ответы
• ВПР 2020 биология 11 класс варианты БИ1910601-БИ1910602 ответы и задания
• ВПР 2020 биология 5 класс новые варианты с ответами
• ВПР 2020 вариант демоверсии по биологии 7 класс задания и ответы
• ВПР 2020 география 10-11 класс варианты ГГ1910401-ГГ1910402 ответы и задания
• ВПР 2020 география 6 класс варианты ГГ1960101, ГГ1960102 задания и ответы
• ВПР 2020 год 6 класс задание №12 по математике с ответами которые будут
• ВПР 2020 год 6 класс задание №12 по русскому языку с ответами
• ВПР 2020 год 6 класс задание №13 по математике с ответами которые будут
• ВПР 2020 год 6 класс задание №13 по русскому языку с ответами
• ВПР 2020 год 6 класс задание №14 по русскому языку с реальными ответами
• ВПР 2020 демоверсия по биологии 8 класс задания и ответы
• ВПР 2020 демоверсия по географии 7 класс задания и ответы
• ВПР 2020 демоверсия по географии 8 класс задания и ответы
• ВПР 2020 демоверсия по иностранным языкам 7 класс задания и ответы
• ВПР 2020 демоверсия по истории 7 класс задания и ответы
• ВПР 2020 демоверсия по истории 8 класс задания и ответы
• ВПР 2020 демоверсия по математике 7 класс задания и ответы
• ВПР 2020 демоверсия по математике 8 класс задания и ответы
• ВПР 2020 демоверсия по обществознанию 7 класс задания и ответы
• ВПР 2020 демоверсия по обществознанию 8 класс задания и ответы
• ВПР 2020 демоверсия по русскому языку 7 класс задания и ответы
• ВПР 2020 демоверсия по русскому языку 8 класс задания и ответы
• ВПР 2020 задание 6 по русскому языку 6 класс с ответами
• ВПР 2020 задание №1 по математике 6 класс с ответами
• ВПР 2020 задание №1 по русскому языку 6 класс с ответами
• ВПР 2020 задание №10 по русскому языку 6 класс ответы которые будут
• ВПР 2020 задание №11 по русскому языку 6 класс ответы которые будут
• ВПР 2020 задание №2 по математике 6 класс с ответами
• ВПР 2020 задание №2 по русскому языку 6 класс с ответами
• ВПР 2020 задание №3 по математике 6 класс с ответами
• ВПР 2020 задание №3 по русскому языку 6 класс с ответами
• ВПР 2020 задание №4 по математике 6 класс с ответами
• ВПР 2020 задание №4 по русскому языку 6 класс с ответами
• ВПР 2020 задание №5 по математике 6 класс с ответами
• ВПР 2020 задание №5 по русскому языку 6 класс с ответами
• ВПР 2020 задание №7 по русскому языку 6 класс с реальными ответами
• ВПР 2020 задание №8 по русскому языку 6 класс с реальными ответами
• ВПР 2020 задание №9 по русскому языку 6 класс ответы которые будут
• ВПР 2020 математика 5 класс реальные задания с ответами
• ВПР 2020 новые варианты с ответами по русскому языку 7 класс
• ВПР 2020 ответы и задания всероссийские проверочные работы
• ВПР 2020 по биологии 6 класс задание №1 с ответами
• ВПР 2020 по биологии 6 класс задание №10 с реальными ответами
• ВПР 2020 по биологии 6 класс задание №2 с ответами
• ВПР 2020 по биологии 6 класс задание №3 с ответами
• ВПР 2020 по биологии 6 класс задание №4 с ответами
• ВПР 2020 по биологии 6 класс задание №6 с ответами
• ВПР 2020 по биологии 6 класс задание №7 с ответами
• ВПР 2020 по биологии 6 класс задание №8 с реальными ответами
• ВПР 2020 по биологии 6 класс задание №9 с реальными ответами
• ВПР 2020 по биологии 7 класс тренировочные варианты БИ1970201,БИ1970202
• ВПР 2020 по истории 6 класс задание 1 с ответами
• ВПР 2020 по истории 6 класс задание №10 с реальными ответами
• ВПР 2020 по истории 6 класс задание №2 с ответами
• ВПР 2020 по истории 6 класс задание №3 с ответами
• ВПР 2020 по истории 6 класс задание №4 с реальными ответами
• ВПР 2020 по истории 6 класс задание №5 с реальными ответами
• ВПР 2020 по истории 6 класс задание №6 с реальными ответами
• ВПР 2020 по истории 6 класс задание №7 с реальными ответами
• ВПР 2020 по истории 6 класс задание №8 с реальными ответами
• ВПР 2020 по истории 6 класс задание №9 с реальными ответами
• ВПР 2020 по математике 7 класс задание 11 реальное с ответами
• ВПР 2020 по математике 7 класс задание 12 реальное с ответами
• ВПР 2020 по математике 7 класс задание №1 реальное с ответами
• ВПР 2020 по математике 7 класс задание №13 реальное с ответами
• ВПР 2020 по математике 7 класс задание №2 реальное с ответами
• ВПР 2020 по математике 7 класс задание №8 реальное с ответами
• ВПР 2020 русский язык 8 класс варианты РУ1980201, РУ1980202 ответы
• ВПР 2020 тренировочные варианты по географии 8 класс задания с ответами
• ВПР 2020 тренировочные варианты по русскому языку 5 класс задания с ответами
• ВПР 2020 физика 11 класс варианты ФИ1910601-ФИ1910602 ответы и задания
• ВПР 2020 химия 8 класс демоверсия задания и ответы
• ВПР 2021 ответы и задания всероссийские проверочные работы
• ВПР 4 класс математика 2020 год реальные официальные задания и ответы
• ВПР БИОЛОГИЯ 11 класс 2018 реальные ответы и задания
• ВПР география 10-11 класс
• ВПР математика 5 класс ответы и задания
• ВПР по истории 11 класс ответы и задания 18.05
• ВПР ФИЗИКА 11 класс 2018
• ВПР физика 11 класс резервный день ответы
• ВПР ХИМИЯ 11 05.04
• ВСЕРОССИЙСКАЯ олимпиада муниципальный этап 2018-2019 задания и ответы
• ВСЕРОССИЙСКАЯ олимпиада муниципальный этап 2019-2020 задания и ответы
• Всероссийская олимпиада по праву ответы и задания школьный этап 25-26 октября 2019
• Всероссийская олимпиада по химии ответы и задания школьный этап 21-22 октября 2019
• ВСЕРОССИЙСКАЯ олимпиада региональный этап 2018-2019 задания и ответы
• Всероссийская олимпиада школьников региональный этап 2019-2020 задания и ответы
• ВСЕРОССИЙСКАЯ олимпиада школьный этап 2019-2020 задания и ответы
• ВСЕРОССИЙСКИЕ олимпиады 2017-2018 муниципальный этап задания и ответы
• ВСЕРОССИЙСКИЕ олимпиады 2017-2018 муниципальный этап задания и ответы для Краснодарского края
• ВСЕРОССИЙСКИЕ олимпиады 2017-2018 муниципальный этап задания и ответы для Челябинской области
• ВСЕРОССИЙСКИЕ олимпиады 2017-2018 региональный этап задания и ответы
• ВСЕРОССИЙСКИЕ олимпиады 2017-2018 учебный год задания и ответы
• ВСЕРОССИЙСКИЕ олимпиады 2017-2021 задания и ответы
• ВСЕРОССИЙСКИЕ олимпиады 2018-2019 учебный год задания и ответы
• ВСЕРОССИЙСКИЕ олимпиады 2018-2019 школьный этап задания и ответы
• ВСЕРОССИЙСКИЕ олимпиады 2019-2020 учебный год задания и ответы
• ВСЕРОССИЙСКИЕ олимпиады 2020-2021 муниципальный этап задания и ответы
• ВСЕРОССИЙСКИЕ олимпиады 2020-2021 региональный этап задания и ответы
• ВСЕРОССИЙСКИЕ олимпиады 2020-2021 школьный этап задания и ответы
• ВСЕРОССИЙСКИЕ олимпиады 2021 заключительный этап задания и ответы
• Всероссийские проверочные работы 2017 задания и ответы
• Всероссийские проверочные работы 2017-2018 задания и ответы
• Всероссийские проверочные работы 2018-2019 задания и ответы
• Всесибирская олимпиада школьников задания и ответы по математике 2018-2019
• Входная контрольная работа по математике 11 класс ответы и задания 2019-2020
• Входная контрольная работа по математике 4 класс ответы и задания 2019-2020
• Входная контрольная работа по математике 5 класс ответы и задания 2019-2020
• Входная работа по русскому языку 11 класс ответы и задания ФГОС 2019-2020
• Гарантия
• ГГ1910101 ответы и задания география 11 класс статград 4 октября 2019
• ГДЗ 5 классы решебники
• ГДЗ по Математике за 5 класс: Виленкин Н.Я
• ГДЗ решебники
• Гелиантус АСТРА 1-2 класс ответы и задания 2018-2019
• Гелиантус АСТРА 3-4 класс ответы и задания 2018-2019
• География 10-11 класс ВПР 2019 ответы и задания 11 апреля 2019
• География 11 класс ответы и задания 17 апреля 2019 тренировочная №4
• География 11 класс ответы и задания вариант ГГ10101 статград 2018-2019
• География 11 класс платно
• География 11 класс статград ЕГЭ ответы и задания
• География 6 класс ВПР 2019 ответы и задания 9 апреля 2019
• География 6 класс ВПР 2020 год задание 7 и официальные ответы
• География 6 класс ВПР 2020 год задание №8 и реальные ответы
• География 6 класс ВПР 2020 задание №2 официальное с ответами
• География 6 класс ВПР 2020 задание №3 с ответами официальные
• География 6 класс ВПР 2020 задание №4 с ответами официальные
• География 6 класс ВПР 2020 задание №5 с ответами официальные
• География 6 класс ВПР 2020 задание №6 и официальные ответы
• География 6 класс задание №1 реального ВПР 2020 с ответами
• География 9 класс ОГЭ 4 июня 2019 год
• География 9 класс ответы и задания ГГ90401 ГГ90402 22 апреля 2019
• География 9 класс ответы и задания тренировочная статград 18 марта 2019
• География 9 класс СтатГрад задания и ответы
• География 9 класс статград ответы и задания 13 марта 2018
• География задания и ответы школьный этап 2019-2020 всероссийской олимпиады
• География муниципальный этап 2019 задания и ответы всероссийской олимпиады
• Геометрия 9 класс ответы и задания 12 декабря 2019 работа статград
• Готовое итоговое сочинение 2018-2019 на тему может ли добрый человек проявлять жестокость?
• Готовые сочинения для варианта №1 из сборника ЕГЭ 2021 Цыбулько И.П
• Готовые сочинения для варианта №2 из сборника ЕГЭ 2021 Цыбулько И.П
• Готовые сочинения для варианта №3 из сборника ЕГЭ 2021 Цыбулько И.П
• Готовые сочинения для варианта №4 из сборника ЕГЭ 2021 Цыбулько И.П
• Готовые сочинения для варианта №5 из сборника ЕГЭ 2021 Цыбулько И.П
• Готовые сочинения для варианта №6 из сборника ЕГЭ 2021 Цыбулько И.П
• Готовые сочинения для варианта №7 из сборника ЕГЭ 2021 Цыбулько И.П
• Готовые сочинения ЕГЭ в избушке у самого леса живёт старый охотник
• Готовые сочинения ЕГЭ несомненно Дюма останется ещё на многие
• Готовые сочинения ЕГЭ ты часто жаловался мне, что тебя «не понимают!»
• Готовые сочинения как-то Анатолий Бочаров высказал по тексту В. В. Быкову
• Готовые сочинения на Невском, у Литейного постоянно толпились
• Готовые сочинения по тексту Ф. М. Достоевскому в эту ночь снились мне
• Готовые сочинения чего нам так не хватает а не хватает нам любви к детям по тексту А. А. Лиханову
• Готовые сочинения я очень плохо знаю деревенскую жизнь с проблемами и текстом
• ДВИ МГУ варианты ответы и программы вступительных испытаний
• Демоверсия ВПР 2020 география 6 класс задания и ответы фипи
• Демоверсия ВПР 2020 история 6 класс задания и ответы фипи
• Демоверсия ВПР 2020 по биологии 6 класс задания и ответы фипи
• Демоверсия ВПР 2020 по обществознанию 6 класс задания и ответы фипи
• Демоверсия ОГЭ 2019 по математике решение заданий
• Диктант по русскому языку 4 класс ВПР 2018 задания
• ДКР 2019 по географии 10 класс ответы и задания Свердловская область
• ДКР 2019 по географии 7 класс задания и ответы 11 декабря 2019-2020
• Добро пожаловать
• Доступ ко всем работам
• ЕГЭ 2020 тренировочный вариант 200622 с ответами по истории 11 класс
• Если хочешь понять душу леса найди лесной 9 готовых сочинений ЕГЭ
• Естественные науки ответы и задания олимпиада ЗВЕЗДА 25-29 ноября 2019-2020
• за эти месяцы тяжелой борьбы решающей 9 готовых сочинений ЕГЭ
• Задание № 15 неравенства ОГЭ по математике 9 класс 2020
• Задания ВПР 2017 для 11 класса по географии
• Задания ВПР 2017 для 4 класса по русскому языку
• Задания ВПР 2017 для 5 класса по математике
• Задания заключительного этапа ВСЕРОССИЙСКОЙ олимпиады по информатике 2017/2018
• Задания и ответы 2 варианта пробного экзамена ЕГЭ по математике 11 класс 4 апреля 2018
• Задания и ответы 56 регион на ФЕВРАЛЬ 2017
• Задания и ответы 6 класс XXX математический праздник 2019 год
• Задания и ответы Англ.яз 18.11
• Задания и ответы Биология 14.11
• Задания и ответы Биология 9 класс 21.11.
• Задания и ответы всероссийской олимпиады по русскому языку Московской области 19 ноября 2017
• Задания и ответы ГЕОГРАФИЯ 21.11.2017
• Задания и ответы для комплексной работы КДР для 8 класса ФГОС 4 варианта
• Задания и ответы для Оренбургской области 56 регион декабрь 2017
• Задания и ответы для Оренбургской области ноябрь 2017
• Задания и ответы для Оренбургской области октябрь 2017
• Задания и ответы для Оренбургской области сентябрь 2017
• Задания и ответы для работ 11 регион Республика Коми 2018-2019
• Задания и ответы для работ 11 региона Республика Коми Декабрь 2018-2019
• Задания и ответы для работ 11 региона Республика Коми НОЯБРЬ 2018-2019
• Задания и ответы для работ 56 региона октябрь 2018
• Задания и ответы для работ Республики Коми
• Задания и ответы для регионального этапа по физической культуре 2018
• Задания и ответы для школьных работ Оренбургской области 56 регион декабрь 2018
• Задания и ответы для школьных работ Оренбургской области 56 регион февраль 2018
• Задания и ответы КДР 2019 математика 9 класс 20 февраля
• Задания и ответы Математика 03.12
• Задания и ответы Математика 17.11
• Задания и ответы муниципального этапа 2019-2020 по немецкому языку 7-11 класс ВСОШ
• Задания и ответы муниципального этапа по русскому языку 2019-2020 Москва
• Задания и ответы МХК 15.11
• Задания и ответы на Апрель 2017 для 56 региона
• Задания и ответы на Май 2017 для 56 региона
• Задания и ответы на Март 2017 для 56 региона
• Задания и ответы олимпиады по литературе региональный этап 2020
• Задания и ответы по информатике 11 класс 28 ноября 2017 СтатГрад варианты ИН10201-ИН10204
• Задания и ответы по истории для 11 классов (56 регион)
• Задания и ответы по математике 11 класс профиль вариант №22397963
• Задания и ответы по математике 11 класс профиль ЕГЭ вариант №22397967
• Задания и ответы по математике 6 класс ВПР 2018
• Задания и ответы по русскому языку 6 класс ВПР 2018
• Задания и ответы по русскому языку 9 класс СтатГрад 29 ноября 2017 варианты РЯ90201-РЯ90202
• Задания и ответы по физике муниципального этапа 2019 всероссийская олимпиада
• Задания и ответы по химии 11 класс СтатГрад 30 ноября 2017 года варианты ХИ10201-ХИ10204
• Задания и ответы ПРАВО 14.11
• Задания и ответы право региональный этап ВОШ 2019
• Задания и ответы регионального этапа 2019 по английскому языку
• Задания и ответы регионального этапа 2019 по испанскому языку
• Задания и ответы регионального этапа 2019 по китайскому языку
• Задания и ответы регионального этапа 2019 по химии ВОШ
• Задания и ответы региональный этап ВОШ 2019 по французскому
• Задания и ответы Русский язык 19.11
• Задания и ответы Русский язык ОГЭ 9 класс 20.11.
• Задания и ответы Физика 18.11
• Задания и ответы Химия 24.11
• Задания Московской математической олимпиады 8 класс 17 марта 2019 год
• Задания МОШ 2019 по физике 1 тур 7 8 9 10 класс
• Задания по истории муниципальный этап 11 ноября всероссийской олимпиады 2018-2019
• Задания, ответы и результаты олимпиады по биологии региональный этап 2020
• Задания, ответы и результаты олимпиады по химии региональный этап 2020
• Заключительный этап всероссийской олимпиады школьников 2019-2020 задания и ответы
• Закрытый раздел
• Золотое руно 2018 ответы и задания 16 февраля конкурс по истории
• Изложение русский язык 9 класс статград ответы и задания 4 октября 2019
• Информатика 11 класс 15 ноября 2019 статград ответы и задания ИН1910201- ИН1910204
• Информатика 11 класс КДР ответы и задания 18 декабря 2018
• Информатика 11 класс платно
• Информатика 11 класс СтатГрад задания и ответы
• Информатика 11 класс тренировочная №5 ответы и задания 15 апреля 2019 год
• Информатика 7 класс ответы РДР 21 февраля 2019
• Информатика 9 класс 06.03
• Информатика 9 класс ОГЭ 4 июня 2019 год
• Информатика 9 класс ответы и задания тренировочная №5 25 апреля 2019
• Информатика 9 класс ответы статград 13 ноября 2018
• Информатика 9 класс ответы статград 31 января 2019
• Информатика ВОШ школьный этап ответы и задания 2018-2019
• Информатика ОГЭ 2018
• Информатика ОГЭ 2018 платно
• Информатика ответы и задания школьный этап 2019 всероссийской олимпиады школьников
• История 10 класс РДР 2019 официальные задания и ответы все варианты
• История 11 класс 13 ноября 2019 ответы и задания статград вариант ИС1910201- ИС1910204
• История 11 класс ВПР 2018 год задания и ответы все варианты
• История 11 класс ВПР 2019 ответы и задания 2 апреля 2019 год
• История 11 класс ВПР 2020 тренировочные варианты с ответами
• История 11 класс задания и ответы СтатГрад
• История 11 класс ИС10201 и ИС10202 ответы и задания статград 23.11.2018
• История 11 класс ответы и задания СтатГрад 24.04
• История 11 класс ответы ИС10401 и ИС10402 11 марта 2019 год
• История 11 класс СтатГрад 24 ноября 2017 задания и ответы варианты ИС10201-ИС10204
• История 5 класс ВПР 2018 ответы и задания
• История 5 класс ВПР 2019 ответы и задания 16 апреля 2019
• История 5 класс ВПР 2020 вариант демоверсии ответы и задания
• История 5 класс ВПР 25.04
• История 6 класс ВПР 2018 ответы и задания
• История 6 класс ВПР 2019 ответы и задания 11 апреля 2019
• История 6 класс тренировочные варианты ВПР 2020 задания и ответы
• История 7 класс ВПР 2019 ответы и задания варианты 25 апреля
• История 7 класс платно 24 апреля
• История 9 класс входная контрольная работа ФГОС задания и ответы 2019-2020
• История 9 класс ответы и задания тренировочная №5 26 апреля 2019 год
• История 9 класс СтатГрад 27 февраля ответы и задания
• История 9 класс статград ответы и задания 2018-2019
• История 9 класс статград ответы и задания 30 марта 2018
• История всероссийская олимпиада школьный этап 2019-2020 задания и ответы московская область
• Итоговая контрольная работа по математике 8 класс за 2018-2019 учебный год
• Итоговая контрольная работа по русскому языку 7 класс за 2018-2019 учебный год
• Итоговая работа математика 10 класс ответы и задания 24 апреля 2019 год
• Итоговое собеседование варианты 12 февраля 2020
• Итоговое сочинение 05.12.2018
• Итоговое сочинение 2017
• Как написать эссе по обществознанию ЕГЭ
• Как получить задания и ответы для ВПР 2019
• Как получить работу задания и ответы
• Как получить темы на итоговое сочинение 6 декабря 2017 года
• Как человеку воспитать в себе доброту? готовое итоговое сочинение 2018-2019
• КДР (задания+ответы) на Февраль 2017
• КДР (задания+ответы) на Январь 2017
• КДР 1 класс задания и ответы комплексная работа варианты 2018 год
• КДР 2 класс задания и ответы комплексная работа варианты 2018 год
• КДР 2019 23 регион ответы и задания май 2019 год
• КДР 2019 задания и ответы по английскому языку 8 класс 21 мая 2019 год
• КДР 2019 ответы и задания апрель 2019 год
• КДР 2019 ответы по географии 9 класс 15 февраля
• КДР 2019 химия 9 и 10 класс ответы 19 марта 2019 год
• КДР 2019-2020 декабрь 23 регион ответы и задания
• КДР 2020 23 регион ответы и задания Краснодарский край
• КДР 9 класс русский язык ответы и задания 14 декабря 2018
• КДР Английский язык 8 класс ответы и задания 2018-2019
• КДР апрель 2017 работы задания и ответы
• КДР апрель 2018 задания и ответы для Краснодарского края 23 регион
• КДР декабрь 2017 задания и ответы для Краснодарского края 23 регион
• КДР задания и ответы
• КДР задания и ответы комплексная работа 3 класс 2018 год
• КДР задания и ответы комплексная работа 4 класс варианты 2018 год
• КДР Май 2017 работы задания и ответы
• КДР Май 2018 задания и ответы для Краснодарского края 23 регион
• КДР математика 11 класс задания и ответы 28 февраля 2018 год
• КДР математика 7 класс ответы и задания 12.04
• КДР математика 9 класс 19.04
• КДР ответы и задания 23 регион Январь 2019
• КДР ответы и задания для Краснодарского края 23 регион ДЕКАБРЬ 2018
• КДР ответы и задания математика 10-11 класс 23 ноября 2018
• КДР ответы и задания НОЯБРЬ 2018 для Краснодарского края 23 регион
• КДР ответы и задания октябрь 2018 для Краснодарского края 23 регион
• КДР ответы и задания по английскому языку 9 10 11 класс 8 февраля 2018
• КДР ответы и задания по Биологии 10 класс 23 января 2018
• КДР ответы и задания по Биологии 11 класс 23 января 2018
• КДР ответы и задания по Биологии 9 класс 23 января 2018
• КДР ответы и задания по Географии 10 класс 25 января 2018
• КДР ответы и задания по Географии 9 класс 25 января 2018
• КДР ответы и задания по информатике 10 класс 18 января 2018
• КДР ответы и задания по информатике 9 класс 18 января 2018
• КДР ответы и задания по истории 9 10 11 класс 13 февраля 2018
• КДР ответы и задания по обществознанию 9 10 11 класс 1 февраля 2018
• КДР ответы и задания по русскому языку 9 класс 6 февраля 2018
• КДР ответы и задания по химии 10 11 класс 6 февраля 2018
• КДР ответы математика 7 класс 30 января 2019
• КДР ответы русский язык 9 класс 6 февраля 2019
• КДР ответы физика 9-10 класс 31 января 2019
• КДР по алгебре 8 класс ответы и задания 2018-2019
• КДР ПО ГЕОГРАФИИ 11 КЛАСС 23 регион ответы и задания 22 февраля
• КДР по литературе 10 11 класс 2018 ответы и задания
• КДР по литературе 10 класс ответы
• КДР по Математике 9 класс официальные ответы
• КДР по русскому языку для 9 классов
• КДР русский язык 7 8 класс ответы и задания
• КДР русский язык 7-8 класс ответы 17.05
• КДР февраль 2018 задания и ответы для Краснодарского края 23 регион
• КДР январь 2018 задания и ответы для Краснодарского края 23 регион
• Кенгуру 2017 9 класс ответы
• Кенгуру 2017 ответы и задания 2-10 класс
• Кенгуру 2019 ответы и задания 5-6 класс
• Кенгуру 2019 ответы и задания для 7-8 класса
• КИТ 2-3 класс ответы и задания 2018-2019
• КИТ 8-9 класс ответы и задания 2018-2019
• КИТ-2019 ответы и задания 10-11 класс 27 ноября 2019-2020
• Комплексная работа ФГОС 5 6 7 8 9 класс ответы и задания 30 ноября 2018
• Конкурс АСТРА 2019 ответы и задания 5-6 класс 20 ноября 2019
• Конкурс КИТ 2018 4-5 класс ответы и задания
• Конкурс КИТ 2019 ответы и задания 2-3 класс 27 ноября 2019
• Контакты
• Контрольная входная работа по русскому языку 10 класс ответы и задания 2019-2020
• Контрольная работа за 1 полугодие по русскому языку 7 класс ответы и задания
• Контрольная работа по математике 11 класс 2 четверть в формате ЕГЭ 3 варианта с ответами
• Контрольная работа по русскому языку 10 класс за 1 полугодие 2 варианта с ответами
• Контрольная работа по русскому языку 8 класс за 1 полугодие 2 четверть задания и ответы
• Контрольные работы ОГЭ 2021 задания и ответы для 9 класса
• Контрольные срезы 56 регион ответы и задания октябрь 2019-2020
• Корзина
• Критерии ответы и задания по физике 11 класс статград 23 марта 2018
• Критерии ответы по информатике 11 класс статград 16 марта 2018
• Критерии ответы по русскому языку 11 класс статград 2018
• Кружила январская метелица скрипели мерзлые готовые сочинения ЕГЭ
• Куда поступить после 11 класса в 2017 году
• Литература 11 класс ответы и задания ЕГЭ статград 22.03.2018
• Литература 11 класс СтатГрад задания и ответы
• Литература 9 класс ОГЭ 2019 год
• Литература 9 класс ответы и задания статград 22 ноября 2018 год
• Литература 9 класс статград ОГЭ сочинение ответы 14 марта 2018
• Литература ОГЭ 2018 платно
• Литература олимпиада ВОШ задания муниципальный этап 2018-2019
• Литература ответы и задания школьный этап 2019 всероссийской олимпиады школьников
• Литература ответы и задания школьный этап всероссийской олимпиады школьников 2019-2020
• Литература школьный этап 2019-2020 задания и ответы олимпиады ВОШ
• Математика 7 классов 56 регион задания и ответы
• Математика 10 класс (вероятность и статистика)
• Математика 10 класс 56 регион ответы 16.05
• Математика 10 класс вероятность и статистика ответы и задания 4 апреля 2019
• Математика 10 класс задания и ответы мониторинговая работа ФГОС 2019-2020
• Математика 10 класс ответы и задания 18.05
• Математика 10 класс ответы и задания статград
• Математика 10 класс ответы и задания статград 2018-2019
• Математика 10 класс статград ответы и задания 29.03.2018
• Математика 10 класс статград ответы и задания БАЗА и ПРОФИЛЬ
• Математика 10 класс тригонометрия ответы статград 18.12.2018
• Математика 10-11 класс ответы и задания варианты статград 17 мая 2019
• Математика 10-11 класс ответы и задания СтатГрад
• Математика 11 класс 17 декабря 2019 контрольная работа задания и ответы
• Математика 11 класс диагностическая работа ЕГЭ профиль задания и ответы для 11 региона
• Математика 11 класс КДР ответы и задания 28 февраля
• Математика 11 класс ответы база профиль статград 24 января 2019
• Математика 11 класс ответы и задания БАЗА ПРОФИЛЬ 20.09
• Математика 11 класс ответы и задания тренировочная работа №5 19 апреля 2019
• Математика 11 класс ответы статград БАЗА ПРОФИЛЬ 20.12.2018
• Математика 11 класс профиль 56 рег
• Математика 11 класс тренировочная №4 статград ответы и задания 13 марта 2019
• Математика 3 класс задания ВСОКО МЦКО итоговая работа 2019
• Математика 4 класс ВПР 2018 ответы и задания
• Математика 4 класс ВПР ответы 25.04
• Математика 4 класс демоверсия ВПР 2020 задания и ответы ФИПИ
• Математика 5 класс ВПР 2018 ответы и задания
• Математика 5 класс ВПР 2019 ответы и задания 23 апреля
• Математика 5 класс задания и ответы СтатГрад варианты 12 сентября 2017 год
• Математика 5 класс контрольная работа за 1 полугодие задания и ответы 2019-2020
• Математика 5 класс официальная демоверсия ВПР 2020 задания и ответы
• Математика 5 класс платно
• Математика 6 класс ВПР 2018 ответы и задания
• Математика 6 класс ВПР 2019 ответы и задания варианты 25 апреля
• Математика 6 класс ВПР 2020 демоверсия фипи задания и ответы
• Математика 6 класс ответы СтатГрад 15.05
• Математика 7 класс ответы и задания варианты МА70301 МА70302 14 мая 2019
• Математика 7 класс РДР ответы 2018-2019
• Математика 8 класс 56 регион 17.03
• Математика 8 класс 56 регион ответы и задания 15 марта 2018
• Математика 8 класс входная контрольная работа ответы и задания 2019-2020
• Математика 8 класс задания и ответы работа статград 12 сентября 2017
• Математика 8 класс ответы и задания варианты МА80201 МА80202 14 мая 2019
• Математика 8 класс ответы и задания по диагностической работе 11 регион 2018-2019
• Математика 8 класс статград ответы и задания
• Математика 9 класс — 64 регион ответы
• Математика 9 класс 12 ноября 2019 ответы и задания работа статград МА1990201-04
• Математика 9 класс 13.02
• Математика 9 класс 56 рег ответы
• Математика 9 класс контрольная работа в формате ОГЭ 4 варианта ответы и задания
• Математика 9 класс ОГЭ 2018 ответы и задания
• Математика 9 класс ответы 11 регион 18.12.2018
• Математика 9 класс ответы 15.05 СтатГрад
• Математика 9 класс ответы и задания 11 регион 4 октября 2018
• Математика 9 класс ответы и задания варианты 56 регион 10 октября 2019
• Математика 9 класс ответы и задания РПР 64 регион 20.12.2018
• Математика 9 класс ответы и задания статград 19 марта 2019
• Математика 9 класс ответы и задания статград варианты 15 мая 2019 год
• Математика 9 класс ответы РПР 64 регион 2019 3 этап 20 марта
• Математика 9 класс пробник статград ответы и задания 21 марта 2018
• Математика 9 класс статград ОГЭ ответы и задания
• Математика 9 класс статград ответы и задания 13 февраля 2018 года
• Математика 9 класс статград ответы и задания 27.09.2018
• Математика База платно
• Математика геометрия 9 класс КДР ответы и задания 20 февраля 2018
• Математика задания и ответы муниципальный этап ВОШ 2018-2019 для Москвы
• Математика олимпиада ВОШ 2018-2019 школьный этап задания и ответы
• Математика ответы и задания для школьного этапа всероссийской олимпиады 2019-2020
• Математика профиль 11 класс 56 регион контрольная работа 18.12.2018
• Математика тренировочная работа 9 класс ответы статград 8 ноября 2018 года
• Математическая вертикаль ответы и задания 2020-2021 учебный год
• Международный молодёжный предметный чемпионат по правоведению для 10-11 классов.
• Многопрофильная инженерная олимпиада «Звезда» 2017-2018 задания и ответы
• Многопрофильная инженерная олимпиада «Звезда» 2018-2019 ответы и задания
• Многопрофильная олимпиада Звезда 2019-2020 ответы и задания
• Многопрофильная олимпиада Звезда 2020-2021 ответы и задания
• Мой аккаунт
• Мониторинговая работа аудирование по английскому языку 7,8,9 класс задания и ответы 2019-2020
• Мониторинговая работа по английскому языку 7,8,9 класс задания и ответы 2019
• Мониторинговая работа по русскому языку 5 класс ответы и задания ФГОС 2019-2020
• Мониторинговая работа по русскому языку 8 класс ответы и задания ФГОС 2019-2020
• Мониторинговые работы 56 регион ответы и задания сентябрь 2019
• Московская олимпиада школьников 2020-2021 ответы и задания
• Московский турнир юных физиков задания 2019-2020 учебный год
• МПУ МЦКО 4 класс задания 31 января 2019 год
• Муниципальный этап 2019 олимпиады по испанскому языку задания и ответы ВОШ
• Муниципальный этап 2019 олимпиады по истории задания и ответы ВСОШ
• Муниципальный этап 2019-2020 олимпиада по ОБЖ ответы и задания для Москвы
• Муниципальный этап 2019-2020 олимпиады по химии задания и ответы Московская область
• Муниципальный этап 2019-2020 олимпиады по экологии ответы и задания ВсОШ Москва
• Муниципальный этап 2019-2020 по литературе ответы и задания ВсОШ Москва
• Муниципальный этап ВОШ 2018 по праву задания и ответы для Москвы
• Муниципальный этап ВОШ 2018-2019 задания по химии в Московской области
• Муниципальный этап ВОШ по астрономии ответы и задания 2018-2019 учебный год
• Муниципальный этап ВОШ по ОБЖ ответы и задания 2018-2019
• Муниципальный этап олимпиады 2019 по искусству МХК задания и ответы ВСОШ
• Муниципальный этап олимпиады 2019-2020 по астрономии задания и ответы Московская область
• Муниципальный этап олимпиады по биологии ответы и задания 19 октября 2019
• Муниципальный этап по астрономии всероссийской олимпиады задания 2018-2019
• Муниципальный этап по обществознанию 2019-2020 ответы и задания ВСОШ Москва
• Муниципальный этап по экономике всероссийская олимпиада 2018-2019
• МХК искусство задания и ответы муниципального этапа 2019-2020 учебный год
• МХК искусство школьный этап 2019 ответы и задания всероссийской олимпиады школьников
• МХК муниципальный этап 8 ноября задания всероссийской олимпиады 2018-2019
• МЦКО 2019-2020 расписание и демоверсии диагностических работ
• МЦКО 2020-2021 расписание и демоверсии диагностических работ с ответами
• МЦКО 7 класс математика ответы 13 февраля 2018
• МЦКО 8 класс метопредмет ответы и задания 27 февраля
• МЦКО 8 класс ответы 15.03
• МЦКО история 10 класс ответы 25.10.2018
• МЦКО математика 3 класс задания
• Мцко математика 7 класс 02.03.17
• МЦКО математика 9 класс варианты задания и ответы 2019-2020
• МЦКО математика 9 класс ответы и задания 3 октября 2018
• МЦКО ответы и задания по русскому языку 11 класс 18 января 2018
• МЦКО ответы и задания по русскому языку 7 8 класс 1 февраля 2018
• МЦКО по физике для 9 классов
• МЦКО русский язык 9 класс ответы 2018-2019
• МЦКО физика для 7 классов ответы и задания
• Направления тем итогового сочинения 2017-2018
• Наше наследие 1-4 класс школьный тур ответы и задания 2019-2020
• Наше наследие 5-11 класс муниципальный тур ответы и задания 2019-2020
• Наше наследие олимпиада задания и ответы 2017-2018
• Наше наследие ответы и задания 5-6 класс школьный тур 2019-2020
• Наше наследие ответы и задания 9-11 класс школьный тур 2019-2020
• Новый тренировочный вариант 200622 по биологии 11 класс ЕГЭ 2020 с ответами
• Новый тренировочный вариант 200622 по физике 11 класс ЕГЭ 2020 с ответами
• Новый тренировочный вариант 210201 по английскому языку 11 класс ЕГЭ 2021 с ответами
• Новый тренировочный вариант 210201 по истории 11 класс ЕГЭ 2021 с ответами
• Новый тренировочный вариант 210201 по литературе 11 класс ЕГЭ 2021 с ответами
• Новый тренировочный вариант 210201 по обществознанию 11 класс ЕГЭ 2021 с ответами
• Новый тренировочный вариант 210208 по химии 11 класс ЕГЭ 2021 с ответами
• Новый тренировочный вариант 34072997 по математике профиль 11 класс ЕГЭ с ответами
• Новый тренировочный вариант 34072998 по математике профиль 11 класс ЕГЭ с ответами
• Новый тренировочный вариант 34072999 по математике профиль 11 класс ЕГЭ 2021 с ответами
• Новый тренировочный вариант 34073000 по математике профиль 11 класс ЕГЭ 2021 с ответами
• Новый тренировочный вариант ЕГЭ 34073001 по математике профильный с ответами
• Новый тренировочный вариант КИМ 210208 по биологии 11 класс ЕГЭ 2021 с ответами
• Новый тренировочный вариант КИМ 210208 по физике 11 класс ЕГЭ 2021 с ответами
• О нас
• ОБ1910201-ОБ1910204 ответы и задания обществознание 11 класс 13 декабря 2019
• ОБЖ школьный этап задания и ответы олимпиады ВОШ 2019-2020
• Обществознание 10 класс КДР 2019 задания и ответы 01.03.2019
• Обществознание 11 класс 04.05
• Обществознание 11 класс ответы тренировочная №4 статград 20 марта 2019
• Обществознание 11 класс статград ЕГЭ ответы и задания 19 марта 2018
• Обществознание 11 класс СтатГрад задания и ответы
• Обществознание 11 класс Статград ответы и задания
• Обществознание 6 класс ВПР 2018 ответы и задания
• Обществознание 7 класс ВПР 2019 ответы и задания 4 апреля 2019 год
• Обществознание 9 11 класс контрольная работа 56 регион 20 февраля 2018
• Обществознание 9 класс 19 декабря 2019 ответы и задания ОБ1990201-ОБ1990204
• Обществознание 9 класс КДР 2019 ответы 01.03.2019
• Обществознание 9 класс ответы и задания 29 апреля 2019 тренировочная №5
• Обществознание 9 класс СтатГрад задания и ответы
• Обществознание 9 класс тренировочная №4 статград ответы и задания 14 марта 2019
• Обществознание 9 класс тренировочная работа №1 ответы и задания 21.09
• ОБЩЕСТВОЗНАНИЕ для 9 классов Республика Коми, 11 регион
• Обществознание ОГЭ 2018 платно
• ОГЭ
• ОГЭ 2017 закрытый раздел
• ОГЭ 2018 Математика платно
• ОГЭ 2019 география 9 класс ответы для 24 региона
• ОГЭ 2019 география 9 класс ответы для 54 региона
• ОГЭ 2019 официальное расписание экзаменов 9 класс
• ОГЭ английский язык 2018 ответы и задания 9 класс
• Одно желание было у лейтенанта Бориса Костяева готовые сочинения ЕГЭ
• Окружающий мир 4 класс ВПР 2018 ответы и задания
• Окружающий мир 4 класс демоверсия ВПР 2020 задания и ответы ФИПИ
• Олимпиада Звезда заключительный тур 2017-2018 задания и ответы
• Олимпиада Ломоносов по математике 11 класс задания и ответы 2018-2019
• Олимпиада Наше Наследие 2019-2020 учебный год задания и ответы
• Олимпиада Наше Наследие 2020-2021 учебный год ОВИО задания и ответы
• Олимпиада Наше Наследие задания и ответы 2018-2019 учебный год
• Олимпиада основы православной культуры задания и ответы 2019-2020
• Олимпиада по английскому языку 8-10 класс ответы и задания для пригласительного этапа 17 апреля 2020
• Олимпиада по английскому языку задания и ответы муниципального этапа 2019
• Олимпиада по английскому языку школьный этап 2017 задания
• Олимпиада по астрономии муниципальный этап 2019 задания и ответы
• Олимпиада по биологии ответы и задания школьный этап 2019 ВОШ
• Олимпиада по биологии ответы и задания школьный этап ВсОШ 23-24 октября 2019
• Олимпиада по математике НТИ отборочный этап ответы и задания 2018-2019
• Олимпиада по МХК школьный этап 2017 задания
• Олимпиада по обществознанию школьный этап 2017 задания
• Олимпиада по праву школьный этап 2017 задания
• Олимпиада по русскому языку задания и ответы школьного этапа 2019
• Олимпиада по физической культуре муниципальный этапа 2019-2020 задания и ответы
• Олимпиада по экологии 4-10 класс ответы и задания для пригласительного этапа 15 апреля 2020
• Олимпиада по экологии ответы и задания школьный этап 2019-2020 Московская область
• Олимпиада по экологии школьный этап 2017 задания
• Олимпиада РОСАТОМ 2018-2019 задания и ответы
• Олимпиада ФИЗТЕХ 11 класс ответы и задания 2018-2019
• Олимпиада школьников САММАТ 2019-2020 ответы и задания
• Олимпиады
• Оплата заказа
• Оренбургская область 56 регион задания и ответы работы январь 2018
• Отборочные задания по математике для физико-математической школы 2019 год
• Отборочные задания по физике для физико-математической школы 2019 год
• Ответы 56 регион математика 8 класс 19 декабря 2018
• Ответы 7 8 класс золотое руно 2019 с заданиями
• Ответы 9-11 класс золотое руно задания 2019
• Ответы английский язык 7 8 9 класс говорение 56 регион 2018-2019
• Ответы английский язык для 9 классов 56 регион
• Ответы ВПР 2020 по биологии 6 класс задание №5
• Ответы для реального задания №10 ВПР 2020 по географии 6 класс
• Ответы для реального задания №9 ВПР 2020 по географии 6 класс
• Ответы задания и сочинения татарский язык ЕРТ
• Ответы задания изложение по русскому языку 9 класс СтатГрад 8 февраля 2018
• Ответы и задания 1-2 класс конкурс АСТРА 20 ноября 2019-2020
• Ответы и задания 10-11 класс КИТ 2018
• Ответы и задания 11 класс кенгуру выпускника 2019
• Ответы и задания 12.04.2018
• Ответы и задания 2 класс пегас 2019
• Ответы и задания 2 класс чип 2019-2020 Австралия
• Ответы и задания 3-4 класс золотое руно 2019
• Ответы и задания 3-4 класс кенгуру 2019 год
• Ответы и задания 3-4 класс пегас 2019
• Ответы и задания 3-4 класс ЧИП 2019 год
• Ответы и задания 4-5 класс КИТ 2019 конкурс 27 ноября 2019-2020
• Ответы и задания 4-5 класс русский медвежонок 14 ноября 2019
• Ответы и задания 5-6 класс Гелиантус (астра) 2018-2019
• Ответы и задания 5-6 класс золотое руно 2019 год
• Ответы и задания 6-7 класс КИТ 2019 конкурс 27 ноября 2019-2020
• Ответы и задания 6-7 класс русский медвежонок 2018-2019
• Ответы и задания 8-9 класс русский медвежонок 2018-2019
• Ответы и задания 9 класс кенгуру выпускника 2019
• Ответы и задания 9-10 класс кенгуру 2019 год
• Ответы и задания английский язык 9 класс диагностика №2 22 марта 2019
• Ответы и задания БИ10401 и БИ10402 биология 11 класс 4 марта 2019
• Ответы и задания биология 11 класс статград
• Ответы и задания биология 11 класс статград 30 ноября 2018
• Ответы и задания ВПР по географии 10-11 класс 03.04.2018
• Ответы и задания география 11 класс статград 9 декабря 2019 ГГ1910201
• Ответы и задания для конкурса Кенгуру 2020 11 класс
• Ответы и задания для конкурса по информатике КИТ 1-11 класс 29 ноября 2017 год
• Ответы и задания для Оренбургской области 56 регион март 2019
• Ответы и задания для пробных работ 56 региона 2018
• Ответы и задания для работ 15.02.2017
• Ответы и задания для работы статград по истории 9 класс
• Ответы и задания золотое руно 2019 1-2 класс
• Ответы и задания информатика 11 класс ИН1910101 ИН1910102 23 сентября 2019
• Ответы и задания история 9 класс статград 29 ноября 2018 год
• Ответы и задания КДР 23 регион март 2019 год
• Ответы и задания КДР геометрия 8 класс 16 ноября 2018 года
• Ответы и задания кенгуру 2 класс 2019 год
• Ответы и задания кенгуру выпускника 4 класс 2019
• Ответы и задания контрольная по математике 7 класс
• Ответы и задания контрольных работ для 56 региона декабрь 2019
• Ответы и задания МЦКО английский язык 9 класс 2018
• Ответы и задания ОГЭ 2018 по математике 9 класс
• Ответы и задания олимпиада звезда по обществознанию 2019-2020 отборочный этап
• Ответы и задания олимпиады по физкультуре 8,9,10 класс пригласительный этап 28 апреля 2020
• Ответы и задания по астрономии школьный этап всероссийской олимпиады 2019-2020
• Ответы и задания по биологии 11 класс 30 января 2018 СтатГрад
• Ответы и задания по биологии 11 класс статград 12.09
• Ответы и задания по биологии 9 класс 17.09 статград
• Ответы и задания по Биологии 9 класс 24 января 2018 СтатГрад
• Ответы и задания по биологии 9 класс БИ1990101-02 статград 14 октября 2019
• Ответы и задания по биология 9 класс СтатГрад 2018
• Ответы и задания по информатике 11 класс статград 14.09
• Ответы и задания по информатике 9 класс статград 19.09
• Ответы и задания по информатике 9 класс СтатГрад 31 января 2018
• Ответы и задания по Истории 11 класс 23 января 2018 СтатГрад
• Ответы и задания по истории 11 класс ИС1910101 ИС1910102 27 сентября 2019
• Ответы и задания по истории 9 класс 18 января 2018 СтатГрад
• Ответы и задания по истории школьный этап всероссийской олимпиады школьников 2019-2020
• Ответы и задания по итальянскому языку школьный этап всероссийской олимпиады 2019-2020
• Ответы и задания по китайскому языку олимпиада школьный этап 2019-2020
• Ответы и задания по литературе школьный этап всероссийской олимпиады 2019-2020 московская область
• Ответы и задания по математике 10 класс контрольная работа
• Ответы и задания по математике 11 класс 25 января 2018 СтатГрад
• Ответы и задания по математике 11 класс ЕГЭ база 56 регион 04.04.18
• Ответы и задания по математике 11 класс мониторинговая работа 2019-2020
• Ответы и задания по математике 8 класс статград 11.09
• Ответы и задания по математике 9 класс 12 декабря 2019 статград все варианты
• Ответы и задания по математике 9 класс 56 регион 4 декабря 2018
• Ответы и задания по математике 9 класс МА1990101-МА1990104 3 октября 2019
• Ответы и задания по математике школьный этап 2019-2020 всероссийская олимпиада
• Ответы и задания по математике школьный этап 2019-2020 всероссийской олимпиады
• Ответы и задания по МХК искусство всероссийская олимпиада школьный этап 2019-2020
• Ответы и задания по ОБЖ всероссийская олимпиада 2018-2019
• Ответы и задания по ОБЖ школьный этап всероссийской олимпиады школьников 2019-2020
• Ответы и задания по обществознанию 11 класс ОБ10101 ОБ10102 статград 2018-2019
• Ответы и задания по обществознанию 9 класс 26 января 2018 СтатГрад
• Ответы и задания по обществознанию ОГЭ 2018
• Ответы и задания по праву муниципальный этап 11 ноября всероссийской олимпиады 2018-2019
• Ответы и задания по русскому языку 11 класс 19 января 2018 СтатГрад
• Ответы и задания по русскому языку 11 класс 2 октября 2019 РУ1910101 РУ1910102
• Ответы и задания по Русскому языку 11 класс статград 28 марта 2018
• Ответы и задания по русскому языку 7 класс входная работа
• Ответы и задания по русскому языку 8 класс 56 регион
• Ответы и задания по русскому языку 9 класс МЦКО 1 октября 2019
• Ответы и задания по русскому языку 9 класс статград РУ1990101-02 16 октября 2019
• Ответы и задания по Русскому языку КДР 11 класс январь 2019
• Ответы и задания по русскому языку муниципальный этап 11 ноября всероссийской олимпиады 2018-2019
• Ответы и задания по русскому языку ОГЭ 2018
• Ответы и задания по русскому языку олимпиада школьный этап 22 октября 2019
• Ответы и задания по физике 10 класс КДР 30 января 2018
• Ответы и задания по физике 11 класс ВОШ 2018-2019
• Ответы и задания по физике 11 класс ВПР 2018 10.04.18
• Ответы и задания по физике 11 класс КДР 30 января 2018
• Ответы и задания по физике 9 класс 29 января 2018 СтатГрад
• Ответы и задания по физике 9 класс КДР 30 января 2018
• Ответы и задания по физике 9 класс статград
• Ответы и задания по физике школьный этап всероссийской олимпиады 2019-2020
• Ответы и задания по химии 11 класс 28 ноября 2018
• Ответы и задания по химии 11 класс ВПР 2018 05.04.18
• Ответы и задания по химии 11 класс статград ХИ1910101 и ХИ1910102 15 октября 2019
• Ответы и задания по химии 9 класс статград ХИ1990101-ХИ1990104 21 октября 2019
• Ответы и задания по химии 9 класс тренировочная работа статград
• Ответы и задания по экологии школьный этап всероссийской олимпиады школьников 2019-2020
• Ответы и задания русский язык 11 класс варианты 16 мая 2019 год
• Ответы и задания русский язык 7 класс ВПР 9 апреля 2019 год
• Ответы и задания русский язык 9 класс 56 регион 06.04.18
• Ответы и задания стартовая работа русский язык 8 класс 23 сентября 2019
• Ответы и задания статград обществознание 11 класс 14 декабря 2018
• Ответы и задания статград по физике 9 класс варианты 24 октября 2019
• Ответы и задания тренировочная №4 история 9 класс 21 марта 2019
• Ответы и задания ФИ90401 и ФИ90402 физика 9 класс 4 марта 2019
• Ответы и задания Физика ОГЭ 2018 9 класс
• Ответы и задания ЧИП 1-2 класс 2019
• Ответы и задания школьный этап по математике всероссийской олимпиады новосибирская область 2019-2020
• Ответы и задания школьный этап по физике всероссийской олимпиады в Московской области 2019-2020
• Ответы КДР 2019 по информатике 10 класс 15 марта 23 регион
• Ответы КДР 2019 по информатике 9 класс 15 марта 23 регион
• Ответы КДР 2019 по литературе 10 класс 15 марта 23 регион
• Ответы КДР 2019 по литературе 9 класс 15 марта 23 регион
• Ответы КДР 23 регион биология 11 класс 21.12.2018
• Ответы КДР 23 регион история 11 класс 21.12.2018
• Ответы КДР задания 23 регион Февраль 2019 год
• Ответы КДР литература 11 класс 14 декабря 2018
• Ответы КДР физика 11 класс 14 декабря 2018
• Ответы МЦКО математика 10 класс 5 декабря 2018
• Ответы МЦКО математика 11 класс 28 ноября 2018
• Ответы МЦКО по истории 9 класс 19.09
• Ответы на тренировочная работа по химии 9 класс «СтатГрад»
• Ответы на тренировочную работу по русскому языку 11 класс
• Ответы обществознание 9 класс статград 5 декабря 2018
• Ответы обществознание для 10 классов 23 регион
• Ответы ОГЭ 2018 английский язык
• Ответы ОГЭ 2018 русский язык
• Ответы олимпиада по праву 9 класс школьный этап ВОШ 2018-2019
• Ответы олимпиада по физике 9 класс 2018-2019
• Ответы по английскому языку 7-9 класс 56 регион 10.12.2018 Аудирование
• Ответы по английскому языку олимпиада ВОШ школьный этап 2018-2019
• Ответы по астрономии школьный этап олимпиады ВОШ 2018-2019
• Ответы по биологии 9 10 11 класс вош 2018-2019 школьный этап
• Ответы по биологии для 9 классов (Оренбургская область, 56 регион)
• Ответы по географии ВОШ олимпиада школьный этап 2018-2019
• Ответы по географии для 9 классов 11 регион
• Ответы по информатике 11 класс 12.05
• Ответы по искусству МХК олимпиада ВОШ школьный этап 2018-2019
• Ответы по истории 11 класс статград тренировочная работа №1 26.09
• Ответы по истории 11 класс школьный этап олимпиады ВОШ 2018-2019
• Ответы по истории 9 класс статград
• Ответы по истории для 9 классов (Оренбургская область, 56 регион)
• Ответы по математике 7-8 класс КДР
• Ответы по математике 8 класс МЦКО 28 марта 2018
• Ответы по математике 9 класс 64 регион
• Ответы по математике 9 класс СтатГрад 15.02
• Ответы по немецкому языку 7-9 класс 56 регион 10.12.2018 Аудирование
• Ответы по русскому языку 11 класс 11 регион 13.02
• Ответы по русскому языку для 7 и 8 класс 12.05
• Ответы по русскому языку школьный этап олимпиады ВОШ 2018-2019
• Ответы по тренировочная работа по биологии 11 класс
• Ответы по тренировочная работа по обществознанию 9 класс
• Ответы по физике 9 класс ФИ90201 и ФИ90202 статград 7 декабря 2018
• Ответы по физике, биологии для 11 классов 56 регион 16.02
• Ответы по химии 11 класс пробное ЕГЭ статград 12 марта 2019
• Ответы по химии 9 класс статград 19 декабря 2018
• Ответы по химии, информатике, географии, обществознанию для 9 классов
• Ответы по экологии школьный этап ВОШ 2018-2019
• Ответы репетиционный экзамен по математике 9 класс пробное ОГЭ 9 февраля 2018
• Ответы РПР по математике 9 класс 64 регион 3 этап 2018
• Ответы русский язык 10 класс 56 регион 12.05
• Ответы русский язык 5-8 класс контрольная работа за 1 полугодие 56 регион 2018
• Ответы статград география 11 класс 11.12.2018
• Ответы СтатГрад по обществознанию 9 класс
• Ответы статград по обществознанию 9 класс варианты ОБ1990101-02 23 октября 2019
• Ответы тренировочная работа по истории 9 класс
• Ответы тренировочная работа по математике 10 класс 08.02.2017
• Ответы тренировочная работа по русскому языку 9 класс 09.02.2017
• Ответы тренировочная работа по химии 11 класс 14.02
• Ответы физике для 9 классов (Оренбургская область, 56 регион)
• Отзывы прошлых лет
• Отзывы с первого экзамена ОГЭ 2018 по английскому языку
• Отзывы с первых экзаменов ЕГЭ 2017
• Отзывы с прошедших экзаменов ОГЭ 2019
• Отзывы с экзамена по русскому языку ОГЭ 2018
• Открытый банк заданий и ответы ФИПИ ЕГЭ 2019 по русскому языку 11 класс
• Официальные работы РДР 2019-2020 для 78 региона
• Официальные работы РДР для 78 региона 2018-2019 учебный год
• Официальные РДР 2020 для Московской области задания и ответы
• Официальные РДР 2021 для Московской области задания и ответы
• Официальные темы для Республика Саха (Якутия) Сахалинская область итоговое сочинение 2018-2019
• Официальные темы итогового сочинения 2018-2019 11 класс для часового пояса MSK+1
• Официальные темы итогового сочинения 2018-2019 11 класс для часового пояса MSK+6
• Официальные темы итогового сочинения 2018-2019 11 класс для часового пояса МСК
• Официальные темы итогового сочинения 2018-2019 для часового пояса MSK +9
• Официальные темы итогового сочинения 2018-2019 для часового пояса MSK+7
• Оформление заказа
• Пегас 2018 задания и ответы 7 февраля конкурс по литературе
• Пегас 2019 5-6 класс ответы и задания
• Пегас 2019 7-8 класс ответы и задания
• Пегас 2019 ответы для 9-11 класса
• Письмо английский язык 7 8 9 класс 56 регион ответы и задания
• Платно русский язык 9 класс
• Поддержать проект
• Полугодовая контрольная работа по русскому языку 11 класс задания и ответы 2019-2020
• ПОЛЬЗОВАТЕЛЬСКОЕ СОГЛАШЕНИЕ
• Предэкзаменационная работа задания и ответы по информатике 9 класс ОГЭ 2019
• Предэкзаменационная работа задания и ответы по математике 11 класс ЕГЭ 2019
• Пригласительный школьный этап 2021 всероссийская олимпиада школьников задания и ответы
• Пробная (тренировочная) ВПР 2019 география 10-11 класс ответы и задания
• Пробное (тренировочное) ВПР 2019 биология 11 класс ответы и задания
• Пробное (тренировочное) ВПР 2019 география 6 класс ответы и задания
• Пробное (тренировочное) ВПР 2019 математика 7 класс ответы и задания
• Пробное (тренировочное) ВПР 2019 русский язык 4 класс ответы и задания
• Пробное (тренировочное) ВПР 2019 русский язык 5 класс ответы и задания
• Пробное (тренировочное) ВПР 2019 русский язык 6 класс ответы и задания
• Пробное ВПР 2019 ответы и задания по английскому языку 11 класс
• Пробное ВПР 2019 ответы и задания по биологии 5 класс
• Пробное ВПР 2019 ответы и задания по биологии 7 класс
• Пробное ВПР 2019 по истории 5 класс ответы и задания
• Пробное ВПР 2019 по истории 6 класс ответы и задания
• Пробное ВПР 2019 по химии 11 класс ответы и задания
• Пробное Итоговое собеседование 9 класс русский язык ОГЭ 2019 задания
• Пробный экзамен по обществознанию и литературе для 11 классов ответы
• Работа по математике 11 класс статград ответы и задания 25 сентября 2019
• Работа статград по русскому языку 9 класс 3 декабря 2019 ответы и задания
• Работы (задания+ответы) для Республики Коми Март 2017
• Работы (задания+ответы) Март 2017 СтатГрад
• Работы (задания+ответы) Февраль 2017
• Работы (задания+ответы) Январь 2017
• Работы 56 регион ответы и задания май 2019 год
• Работы для 56 региона Май 2018 ответы и задания
• Работы для Оренбургской области
• Работы для Республики Коми Декабрь 2017 задания и ответы
• Работы для Республики Коми Ноябрь 2017 задания и ответы
• Работы для Республики Коми Октябрь 2017 задания и ответы
• Работы задания и ответы по регионам
• Работы МЦКО демоверсии задания и ответы
• Работы СтатГрад 2018 февраль задания и ответы
• Работы СтатГрад апрель 2018 задания и ответы
• Работы Статград ВПР задания и ответы февраль 2019
• Работы статград ВПР март 2019 задания и ответы
• Работы СтатГрад декабрь 2017 задания и ответы
• Работы статград декабрь 2018-2019 ответы и задания
• Работы статград декабрь 2019 задания и ответы 2019-2020 учебный год
• Работы статград задания и ответы ноябрь 2019-2020 учебный год
• Работы СтатГрад задания и ответы октябрь 2018
• Работы статград задания и ответы октябрь 2019-2020 учебный год
• Работы СтатГрад задания и ответы сентябрь 2018
• Работы СтатГрад март 2018 задания и ответы
• Работы СтатГрад ноябрь 2017 задания и ответы
• Работы СтатГрад октябрь 2017 задания и ответы
• Работы СтатГрад сентябрь 2017 задания и ответы
• Работы статград сентябрь 2019 год ответы и задания
• Работы СтатГрад январь 2018 задания и ответы
• Работы статград январь 2020 задания и ответы 2019-2020 учебный год
• Работы СтатГрад, КДР за апрель 2017
• Работы СтатГрад, КДР за май 2017
• Работы СтатГрад, КДР за март 2017
• Работы СтатГрад, КДР, тренировочные за февраль 2017
• Работы СтатГрад, КДР, тренировочные за январь 2017
• Расписание
• Расписание ГИА ОГЭ 2017
• Расписание ЕГЭ 2018 досрочный основной резервный период
• Расписание итогового сочинения 2017-2018
• Расписание проведения экзаменов 9 класса ОГЭ 2018
• Расписание школьных олимпиад 2017-2018 задания и ответы
• Распределения реальных тем итогового сочинения 2017-2018 по зонам регионам
• РДР 2019-2020 по физике 10 класс ответы и задания
• РДР 8 класс ответы и задания по математике 15 ноября 2018
• РДР математика 10 класс 14 ноября 2019 ответы и задания
• РДР математика 6 класс ответы и задания 21 ноября 2019 78 регион
• РДР ответы и задания для Санкт-Петербурга
• РДР по русскому языку 9 класс ответы и задания вариант 1901 и 1902 17 октября 2019
• Реальное ВПР 2020 задание 1 по биологии 5 класс с ответами
• Реальное ВПР 2020 задание 2 по биологии 5 класс с ответами
• Реальное ВПР 2020 задание №1 по русскому языку 5 класс с ответами
• Реальное ВПР 2020 задание №10 по биологии 5 класс с ответами
• Реальное ВПР 2020 задание №10 по русскому языку 5 класс с ответами
• Реальное ВПР 2020 задание №11 по русскому языку 5 класс с ответами
• Реальное ВПР 2020 задание №12 по русскому языку 5 класс с ответами
• Реальное ВПР 2020 задание №2 по русскому языку 5 класс с ответами
• Реальное ВПР 2020 задание №3 по биологии 5 класс с ответами
• Реальное ВПР 2020 задание №3 по русскому языку 5 класс с ответами
• Реальное ВПР 2020 задание №4 по биологии 5 класс с ответами
• Реальное ВПР 2020 задание №4 по русскому языку 5 класс с ответами
• Реальное ВПР 2020 задание №5 по биологии 5 класс с ответами
• Реальное ВПР 2020 задание №5 по русскому языку 5 класс с ответами
• Реальное ВПР 2020 задание №6 по биологии 5 класс с ответами
• Реальное ВПР 2020 задание №6 по русскому языку 5 класс с ответами
• Реальное ВПР 2020 задание №7 по биологии 5 класс с ответами
• Реальное ВПР 2020 задание №7 по русскому языку 5 класс с ответами
• Реальное ВПР 2020 задание №8 по русскому языку 5 класс с ответами
• Реальное ВПР 2020 задание №9 по русскому языку 5 класс с ответами
• Реальные задания по математике ПРОФИЛЬ ЕГЭ 2018
• Реальные темы и готовые сочинения 4 декабря 2019 ФИПИ для региона МСК+9
• Реальные темы итогового сочинения 2018-2019 5 декабря
• Реальный вариант с ЕГЭ 2019 по математике 29 мая 2019 год
• Региональный экзамен по математике 7 класс
• Региональный экзамен по математике 7 класс 56 регион ответы и задания
• Региональный экзамен по русскому языку 8 класс 56 регион
• Региональный этап 2019 по астрономии задания и ответы всероссийская олимпиада
• Региональный этап 2019 по географии ответы и задания ВОШ
• Региональный этап 2019 по искусству МХК ответы и задания ВОШ
• Региональный этап 2019 по истории задания и ответы всероссийская олимпиада
• Региональный этап 2019 по немецкому языку задания и ответы
• Региональный этап по биологии задания всероссийская олимпиада 2018-2019
• Региональный этап по математике ответы и задания 2019
• Результаты ЕГЭ 2017 у школьников
• Решать реальное ВПР 2020 задание №8 по биологии 5 класс с ответами
• Решать реальное ВПР 2020 задание №9 по биологии 5 класс с ответами
• Решения и задания муниципального этапа 2019 олимпиады по математике
• РПР 2017-2020 задания и ответы для Саратовской области 64 регион
• РПР математика 9 класс 3 этап задания и ответы 2018-2019
• РПР по математике 9 класс 64 регион задания 2018-2019
• Русский медвежонок 10-11 класс ответы и задания 2018-2019
• Русский медвежонок 14 ноября 2019 ответы и задания 6-7 класс
• Русский медвежонок 2-3 класс ответы и задания 2018-2019
• Русский медвежонок 2019 ответы и задания для 10-11 класса 14 ноября
• Русский Медвежонок 2019 ответы и задания для 2-3 класса
• Русский медвежонок 2019-2020 ответы и задания 8-9 класс 14 ноября
• Русский медвежонок 4-5 класс ответы и задания 2018-2019
• Русский медвежонок для учителей 2020 год задания и ответы
• Русский язык 10 класс КДР ответы и задания
• Русский язык 10 класс КДР ответы и задания 19 декабря 2018
• Русский язык 10 класс ответы и задания 56 регион
• Русский язык 10 класс ответы МЦКО 8 ноября 2018 год
• Русский язык 10 класс СтатГрад ответы 12.05
• Русский язык 10-11 класс ответы и задания 22 апреля 2019 тренировочная №1
• Русский язык 10-11 класс ответы и задания СтатГрад
• Русский язык 10-11 класс ответы РЯ10901 и РЯ10902 6 марта 2019
• Русский язык 11 класс 03.06.2019
• Русский язык 11 класс 11 ноября 2019 ответы и задания работа статград
• Русский язык 11 класс 56 регион ответы
• Русский язык 11 класс диагностическая работа №5 ответы и задания 8 апреля 2019
• Русский язык 11 класс КДР ответы и задания 19 декабря 2018
• Русский язык 11 класс контрольная работа в формате ЕГЭ 2 варианта задания и ответы
• Русский язык 11 класс мониторинговая работа ответы и задания
• Русский язык 11 класс ответы и задания диагностика 2 статград 18 марта 2019
• Русский язык 11 класс ответы и задания СтатГрад 17.05
• Русский язык 11 класс ответы РЯ10601 и РЯ10602 статград 2018-2019
• Русский язык 11 класс ответы статград 30 января 2019
• Русский язык 11 класс РЯ1910701-РЯ1910702 статград ответы и задания 11 декабря 2019
• Русский язык 11 класс статград 24 октября 2019 ответы и задания РЯ1910601-02
• Русский язык 11 класс статград ЕГЭ ответы и задания
• Русский язык 11 класс СТАТГРАД ответы и задания 28 февраля
• Русский язык 11 класс статград ответы и задания вариант РЯ10201 и РЯ10202 07.11.2018
• Русский язык 11 класс тренировочная работа №1 ответы статград 2018-2019
• Русский язык 3 класс МЦКО ВСОКО задания итоговая работа 2019
• Русский язык 4 класс ВПР 2020 демоверсия задания и ответы ФИПИ
• Русский язык 4 класс задания и ответы мониторинговая работа 2019-2020
• Русский язык 5 класс демоверсия ВПР 2020 ФИПИ задания и ответы
• Русский язык 5 класс ответы и задания 21.09
• Русский язык 6 класс ВПР 2018 ответы и задания
• Русский язык 6 класс ВПР 2019 ответы и задания 23 апреля
• Русский язык 6 класс ВПР 2020 демоверсия фипи задания и ответы
• Русский язык 6 класс статград ответы и задания 2018-2019
• Русский язык 7 класс 56 регион ответы
• Русский язык 7 класс 56 регион ответы и задания 15 марта 2018
• Русский язык 7 класс задания и ответы мониторинговая работа 10 сентября 2019
• Русский язык 7 класс ответы и задания РУ1970101 и РУ1970102 26 сентября 2019
• Русский язык 7 класс ответы и задания статград 2018-2019
• Русский язык 7 класс статград ответы и задания
• Русский язык 7-8 класс ответы КДР 23 января 2019
• Русский язык 8 класс 56 регион задания и ответы
• Русский язык 8 класс КДР ответы и задания 19 декабря 2018
• Русский язык 8 класс ответы и задания 56 регион
• Русский язык 8 класс ответы и задания 6 мая 2019 итоговая работа
• Русский язык 8 класс стартовая работа ответы и задания 24.09
• Русский язык 8 класс статград ответы и задания
• Русский язык 9 класс 11.05 ответы
• Русский язык 9 класс 74 регион ответы
• Русский язык 9 класс ответы и задания 19 апреля 2019 диагностическая работа №4
• Русский язык 9 класс ответы и задания варианты 13 мая 2019 год
• Русский язык 9 класс ответы и задания диагностика статград 15 марта 2019
• Русский язык 9 класс ответы и задания полугодовая работа 2018-2019
• Русский язык 9 класс ответы изложение статград 2018-2019
• Русский язык 9 класс СтатГрад 17.04
• Русский язык 9 класс СтатГрад задания и ответы
• Русский язык 9 класс статград ОГЭ ответы и задания 15 марта 2018
• Русский язык 9 класс СТАТГРАД ответы и задания
• Русский язык 9 класс статград РЯ90201-РЯ90202 ответы и задания 27.11.
• Русский язык платно
• Русский язык школьный этап 2018-2019 ответы и задания Санкт-Петербург
• Русский язык школьный этап 2019-2020 задания и ответы московская область
• РЭ по математике 7 класс 24.05 ответы
• РЭ по русскому языку 7 класс ответы 19.05
• РЭ по русскому языку 8 класс ответы 24.05
• СтатГрад
• Статград 9 класс русский язык ответы и задания 21.12.2018
• СтатГрад апрель 2017 работы задания и ответы
• СтатГрад биология 11 класс 14.04.17
• Статград ВПР работы апрель 2019 ответы и задания
• СТАТГРАД ВПР февраль 2020 задания и ответы 2019-2020 учебный год
• Статград география 11 класс ответы и задания март 2018
• Статград география 9 класс ответы и задания 20 ноября 2018
• СтатГрад задания и ответы по обществознанию 11 класс 1 февраля 2018 года
• Статград задания и ответы январь 2018-2019
• Статград информатика 9 класс 27 ноября 2019 ответы и задания ИН1990201-ИН1990204
• СтатГрад информатика 9 класс ответы и задания 5 марта 2018
• Статград история 11 класс 2 варианта ответы и задания 12 марта 2018
• СтатГрад май 2017 работы задания и ответы
• СтатГрад математика 11 класс ответы и задания 6 марта 2018
• Статград Обществознание 11 класс ответы и задания
• Статград обществознание 9 класс ответы и задания 13 марта 2018
• СтатГрад обществознание 9 класс ответы и задания 17.05
• СтатГрад ответы и задания для работ ноябрь 2018
• СтатГрад ответы и задания по математике 10 класс База и Профиль 7 февраля 2018
• СтатГрад ответы и задания по русскому языку 11 класс 6 февраля 2018
• Статград ответы русский язык 11 класс 19.12.2018
• СтатГрад по математике для 11 классов
• Статград работы май 2018 ответы и задания
• Статград работы ответы и задания май 2019
• СтатГрад русский язык диагностические работы 2017 задания и ответы
• Темы итогового сочинения 2017
• Темы на пробное итоговое сочинение для 52 региона
• Темы по направлениям которые будут итоговое сочинение 2018 6 декабря
• Тест по русскому языку 4 класс ВПР 2018 ответы и задания
• Тренировочная работа по биологии 11 класс
• Тренировочная работа по биологии 9 класс ответы и задания 15 января 2019
• Тренировочная работа по информатике 11 класс
• Тренировочная работа по информатике 9 класс ответы
• Тренировочная работа по математике 10 класс ответы 6 февраля 2019
• Тренировочная работа по математике 11 класс ответы 06.03
• Тренировочная работа по химии 11 класс ответы 8 февраля 2019
• Тренировочная работа статград по географии 11 класс ответы 15.02.2019
• Тренировочное ВПР 2019 ответы и задания по английскому языку 7 класс
• Тренировочное ВПР 2019 ответы и задания по биологии 6 класс
• Тренировочное ВПР 2019 ответы и задания по истории 11 класс
• Тренировочное ВПР 2019 ответы и задания по математике 6 класс
• Тренировочное ВПР 2019 ответы и задания по физике 11 класс
• Тренировочные варианты 200203, 200217, 200302 по химии 11 класс с ответами 2020
• Тренировочные варианты ВПР 2020 по химии 8 класс ХИ1980101,ХИ1980102
• Тренировочные варианты ЕГЭ по английскому языку 11 класс задания с ответами
• Тренировочные варианты ЕГЭ по биологии задания с ответами
• Тренировочные варианты ЕГЭ по географии 11 класс задания с ответами
• Тренировочные варианты ЕГЭ по информатике задания с ответами
• Тренировочные варианты ЕГЭ по истории 11 класс задания с ответами
• Тренировочные варианты ЕГЭ по литературе 11 класс задания с ответами
• Тренировочные варианты ЕГЭ по математике 11 класс задания с ответами
• Тренировочные варианты ЕГЭ по обществознанию 11 класс задания с ответами
• Тренировочные варианты ЕГЭ по русскому языку задания с ответами
• Тренировочные варианты ЕГЭ по физике 11 класс задания с ответами
• Тренировочные варианты ЕГЭ по химии 11 класс задания с ответами
• Тренировочные варианты КДР 10 класс обществознание 2019
• Тренировочные варианты ОГЭ по английскому языку 9 класс задания с ответами
• Тренировочные варианты ОГЭ по биологии 9 класс задания с ответами
• Тренировочные варианты ОГЭ по географии 9 класс задания с ответами
• Тренировочные варианты ОГЭ по информатике 9 класс задания с ответами
• Тренировочные варианты ОГЭ по истории 9 класс задания с ответами
• Тренировочные варианты ОГЭ по математике 9 класс задания с ответами
• Тренировочные варианты ОГЭ по обществознанию 9 класс задания с ответами
• Тренировочные варианты ОГЭ по русскому языку 9 класс задания с ответами
• Тренировочные варианты ОГЭ по физике 9 класс задания с ответами
• Тренировочные варианты ОГЭ по химии 9 класс задания с ответами
• Тренировочные варианты по биологии 10 класс задания с ответами
• Тренировочные задания МЦКО ВСОКО математика 3 класс 2019
• Тренировочные работы для 56 региона задания и ответы сентябрь 2018
• Тренировочные работы для 56 региона Оренбургской области задания и ответы
• Тренировочные работы по математике статград 2017 задания и ответы
• Тренировочный вариант 33006757 ЕГЭ по математике профильный уровень с ответами
• Тренировочный вариант 33006758 ЕГЭ по математике профильный уровень с ответами
• Тренировочный вариант 33006759 ЕГЭ по математике профильный уровень с ответами
• Тренировочный вариант ЕГЭ 34073002 по математике профильный уровень с ответами
• Тренировочный вариант ЕГЭ 34073003 по математике профильный уровень с ответами
• Тренировочный вариант ЕГЭ 34073004 по математике профильный уровень с ответами
• Тренировочный вариант ЕГЭ 34073005 по математике профильный уровень с ответами
• Тренировочный вариант ЕГЭ 34073006 по математике профильный уровень с ответами
• Тренировочный вариант ЕГЭ 34073007 по математике профильный уровень с ответами
• Тренировочный вариант ЕГЭ 34073008 по математике профильный уровень с ответами
• Тренировочный вариант ЕГЭ 34073009 по математике профильный уровень с ответами
• Тренировочный вариант ЕГЭ 34073010 по математике профильный уровень с ответами
• Тренировочный вариант ЕГЭ 34073011 по математике профильный уровень с ответами
• Тренировочный вариант с ответами 200316 по физике 11 класс ЕГЭ 2020
• Тренировочный варианты №191223 и №191209 по химии 11 класс ЕГЭ 2020
• Тренировочный ЕГЭ 2020 математика 11 класс профиль задания и ответы
• Турнир ЛОМОНОСОВ задания и ответы 2018-2019
• Турнир Ломоносова задания и ответы 2019-2020 учебный год
• Условия перепечатки материалов | Правообладателям
• Устная часть английский язык 2018 платно
• Устное собеседование 2019 официальные варианты 13 февраля
• Устное собеседование 9 класс 2019
• Физика 11 класс 7 ноября 2019 статград ответы и задания варианты ФИ1910201-ФИ1910204
• Физика 11 класс ВПР ответы 25.04
• Физика 11 класс ответы и задания 6 мая 2019 тренировочная работа №5
• Физика 11 класс ответы и задания пробник статград 14 февраля 2018
• Физика 11 класс ответы и задания статград 2018
• Физика 11 класс ответы и задания ФИ1910101 ФИ1910102 19 сентября 2019
• Физика 11 класс СтатГрад ответы и задания
• Физика 11 класс тренировочная ЕГЭ №4 статград ответы и задания 14 марта 2019
• Физика 7 класс ВПР 2019 ответы и задания 23 апреля
• Физика 9 класс задания и ответы СтатГрад
• Физика 9 класс ответы и задания ФИ90101 и ФИ90102 статград 2018-2019
• Физика 9 класс ответы и задания ФИ90401 ФИ90402 статград
• Физика 9 класс СтатГрад 03.05 ответы
• Физика 9 класс статград ответы и задания 10 декабря 2019 варианты ФИ1990201-ФИ1990204
• Физика ОГЭ 2018 ответы и задания 2 июня
• Физика ОГЭ 2018 платно
• Физика турнир Ломоносова задания 2018-2019
• Физическая культура 10 ноября задания муниципальный этап всероссийская олимпиада 2018-2019
• ФИПИ открытый банк заданий ЕГЭ 2019 по русскому языку Лексика и фразеология
• Французский язык 7-11 класс муниципальный этап 2019-2020 ответы и задания Москва
• Химия 11 класс 10.05 СтатГрад ответы
• Химия 11 класс ВПР 27.04 задания и ответы
• Химия 11 класс ЕГЭ статград ответы и задания 14 марта 2018
• Химия 11 класс ответы для ХИ10101 ХИ10102 статград 19.10
• Химия 11 класс ответы и задания 28 ноября 2019 статград ХИ1910201-ХИ1910204
• Химия 11 класс ответы и задания варианты статград 13 мая 2019 год
• Химия 11 класс ответы и задания СтатГрад 9 февраля 2018 года
• Химия 11 класс СтатГрад задания и ответы
• Химия 9 класс задания и ответы СтатГрад
• Химия 9 класс КДР ответы и задания 15 февраля 2018 года
• Химия 9 класс ОГЭ 4 июня 2019 год
• Химия 9 класс ОГЭ статград ответы и задания 15 февраля 2018
• Химия 9 класс ответы и задания 16.05
• Химия 9 класс ответы и задания ОГЭ статград 22.03.2018
• Химия 9 класс ответы тренировочная №4 статград 20 марта 2019
• Химия 9 класс статград ОГЭ ответы и задания
• Химия ВОШ школьный этап ответы и задания 2018-2019
• Химия ответы и задания для школьного этапа всероссийской олимпиады 2019-2020
• Частная группа
• ЧИП Австралия 23 октября 2019 ответы и задания 7-8 класс
• ЧИП Австралия 3-4 класс ответы и задания 23 октября 2019-2020
• ЧИП Австралия ответы и задания 5-6 класс 23 октября 2019-2020
• ЧИП мир сказок 2019 ответы и задания для 1 класса 5-7 лет
• Читательская грамотность 4 класс МЦКО 2019 тестирование
• Чтение читательская грамотность 3 класс МЦКО ВСОКО задания 2019
• Школьные конкурсы расписание 2017-2018
• Школьные олимпиады и конкурсы 2017-2018 задания и ответы
• Школьный тур наше наследие 7-8 класс ответы и задания 2019-2020
• Школьный этап 2019-2020 всероссийская олимпиада по астрономии ответы и задания
• Школьный этап 2019-2020 олимпиады ВОШ по физике ответы и задания
• Школьный этап 2019-2020 по биологии ответы и задания всероссийской олимпиады школьников
• Школьный этап 2019-2020 по испанскому языку ответы и задания всероссийской олимпиады
• Школьный этап 2019-2020 по праву задания и ответы для всероссийской олимпиады школьников
• Школьный этап 2019-2020 по праву ответы и задания всероссийской олимпиады школьников
• Школьный этап 2019-2020 по русскому языку ответы и задания всероссийская олимпиада школьников
• Школьный этап ВОШ 2019-2020 ответы и задания по французскому языку
• Школьный этап ВОШ по информатике ответы и задания 2018-2019
• Школьный этап ВОШ по испанскому языку ответы и задания 2018-2019
• Школьный этап ВОШ по математике задания и ответы 2018-2019
• Школьный этап ВСЕРОССИЙСКИХ олимпиад 2017-2018 задания
• Школьный этап всероссийской олимпиады задания и ответы по обществознанию 2019-2020 учебный год
• Школьный этап всероссийской олимпиады задания и ответы по физической культуре 2019-2020
• Школьный этап ВсОШ 2019-2020 ответы и задания по обществознанию
• Школьный этап олимпиады по информатике ответы и задания всероссийской олимпиады 2019
• Школьный этап олимпиады по математике ответы и задания всероссийской олимпиады 2019
• Школьный этап олимпиады по экономике ответы и задания всероссийской олимпиады 2019
• Школьный этап по английскому языку 2019-2020 задания и ответы московская область
• Школьный этап по ОБЖ задания и ответы всероссийская олимпиада 2019-2020
• Экзамен по географии ОГЭ 2019
• Экономика олимпиада муниципальный этап 2019 ВсОШ задания и ответы

ВПР по биологии 6 класс 2021. Официальная демоверсия (задания и ответы). Всероссийская проверочная работа

Официальный демонстрационный вариант и описание ВПР 2021. При ознакомлении с образцом проверочной работы следует иметь в виду, что задания, включённые в образец, не отражают всех умений и вопросов содержания, которые будут проверяться в рамках всероссийской проверочной работы

Полный перечень элементов содержания и умений, которые могут проверяться в работе, приведены в кодификаторе элементов содержания и требований к уровню подготовки выпускников для разработки всероссийской проверочной работы. Назначение образца проверочной работы заключается в том, чтобы дать представление о структуре всероссийской проверочной работы, количестве и форме заданий, уровне их сложности.

Официальная демоверсия: Скачать в PDF
Описание проверочной работы: Скачать в PDF
Смотреть работу онлайн:

Интересные задания из данной работы:

1. На представленном ниже рисунке ученик зафиксировал в виде схемы один из процессов жизнедеятельности растений. Рассмотрите схему и ответьте на вопросы.
1.1. Как называют данный процесс?

1.2. Знание в области какой ботанической науки позволит ученику изучить данный процесс?

1.3. Какой клеточный пигмент обеспечивает данный процесс

2. В приведённой ниже таблице между позициями первого и второго столбцов имеется взаимосвязь.
Целое Часть
Образовательная ткань камбий Покровная ткань …
2.1. Какое понятие следует вписать на место пропуска в этой таблице?
1) кожица 2) сосуды
3) ситовидные трубки
4) древесные волокна

4. Выберите из предложенного списка и вставьте в текст пропущенные слова, используя для этого их цифровые обозначения. Впишите номера выбранных слов на места пропусков в тексте.
Размножение растений
Жизнь на Земле существует благодаря размножению организмов. При _________(А) размножении потомство имеет наследственность сходную с родительской. Бесполое размножение происходит с помощью ________(Б) или вегетативных органов. Половое размножение сопровождается образованием __________(В) и оплодотворением. Потомство, полученное при половом размножении, обладает более разнообразной наследственной информацией в сравнении с наследственностью каждого из родителей.
Список слов:
1) спора
2) гамета
3) корень
4) бесполое
5) половое
6) вегетативное

5. Рассмотрите изображение цветка и выполните задания.
5.1. Покажите стрелками и подпишите на рисунке чашелистик, пыльник, завязь.
5.2. Какую функцию в цветке выполняет завязь?
5.3. Назовите клетку, которая образуется в завязи.

6. Что из перечисленного относят к видоизменённым корням?
1) корневище
2) клубень
3) корнеплод
4) луковица

Официальные ВПР публикуются на нашем сайте: Смотреть

Вам точно будет интересно:

Официальные варианты ВПР по биологии 6 класс 2021 года (задания и ответы)

---

* Олимпиады и конкурсы
* Готовые контрольные работы
* Работы СтатГрад
* Официальные ВПР

Поделиться:

Биология 6 класс. 10 вариантов итоговых работ для подготовки к ВПР — Балакина Н.А., Липина С.Н. | 978-5-907033-97-9

Стоимость товара может отличаться от указанной на сайте!
Наличие товара уточняйте в магазине или по телефону, указанному ниже.

г. Воронеж, площадь Ленина, д.4

8 (473) 277-16-90

г. Липецк, проспект Победы, 19А

8 (4742) 22-00-28

г. Воронеж, ул. Маршака, д.18А

8 (473) 231-87-02

г. Липецк, пл.Плеханова, д. 7

8 (4742) 47-02-53

г. Богучар, ул. Дзержинского, д.4

8 (47366) 2-12-90

г. Воронеж, ул. Г. Лизюкова, д. 66 а

8 (473) 247-22-55

г. Воронеж, ул. Плехановская, д. 33

8 (473) 252-57-43

г. Воронеж, ул. Ленинский проспект д.153

8 (473) 223-17-02

г. Нововоронеж, ул. Ленина, д.8

8 (47364) 92-350

г. Воронеж, ул. Хользунова, д. 35

8 (473) 246-21-08

г. Россошь, Октябрьская пл., 16б

8 (47396) 5-29-29

г. Россошь, пр. Труда, д. 26А

8 (47396) 5-28-07

г. Лиски, ул. Коммунистическая, д.7

8 (47391) 2-22-01

г.Воронеж, ул. Жилой массив Олимпийский, д.1

8 (473) 207-10-96

г. Воронеж, ул.Челюскинцев, д 88А

8 (4732) 71-44-70

г. Старый Оскол, ул. Ленина, д.22

8 (4725) 23-38-06

г. Воронеж, ул. Пушкинская, 2

8 (473) 300-41-49

г. Липецк, ул.Стаханова,38 б

8 (4742) 78-68-01

г.Старый Оскол, мкр Олимпийский, д. 62

8 (4725) 39-00-10

г. Воронеж, Московский пр-т, д. 129/1

8 (473) 269-55-64

ТРЦ «Московский Проспект», 3-й этаж

Биология. Подготовка к ВПР. 6 класс. Всероссийские проверочные работы, Биология: уроки, тесты, задания.

1.	Биологический процесс. Задание 1 Сложность: среднее	3
2.	Растительные ткани. Задание 2 Сложность: среднее	2
3.	Микроскопические объекты. Задание 3 Сложность: среднее	4
4.	Биологический текст. Задание 4 Сложность: среднее	2
5.	Органы цветкового растения. Задание 5 Сложность: среднее	4
6.	Органы и ткани цветковых растений. Задание 6 Сложность: среднее	1
7.	Работа с информацией в виде таблицы. Задание 7 Сложность: среднее	3
8.	Эксперимент. Задание 8 Сложность: среднее	4
9.	Строение побега. Задание 9 Сложность: среднее	2
10.	Уход за комнатными растениями. Задание 10 Сложность: сложное	3

Примерный анализ ВПР по биологии 2021 6 класс

Анализ ВПР по биологии в 6 класс (на основе случайного выбора)  БОУ г.Омска «Казачья кадетская школа – интернат среднего общего образования им. Маршала Советского Союза Д.Т. Язова»

      

ВПР по биологии был проведен   согласно   приказа Роспотребнадзора от 12.02.2021  «О проведении   мониторинга качества образования»,  в  соответствии  с графиком проведения мероприятий, направленных на исследование качества образования.

Дата проведения: 14 апреля 2021 г.

Учитель: ФИО: Резникова Е.П

Выполняли работу: 37 обучающихся 6х классов

Цель: оценить качество общеобразовательной подготовки обучающихся 6 классов в соответствии с требованиями ФГОС. ВПР позволяют осуществить диагностику достижения предметных и метапредметных результатов, в том числе овладение межпредметными понятиями и способность использования универсальных учебных действий (УУД) в учебной, познавательной и социальной практике.

Тексты заданий в КИМ ВПР  класса соответствуют формулировкам, принятым в учебниках по разделу «Ботаника. Растения», включенных в Федеральный перечень учебников.

На выполнение работы было отведено 45 минут.

Структура варианта проверочной работы

Работа содержит 10 заданий.

Система оценивания выполнения отдельных заданий и проверочной работы в целом.

Правильный ответ на каждое из заданий 1.1, 1.2, 1.3, 2.1, 2.2,3.1, 3.2, 3.3, 3.4,5.2,5.3, 6, 8.1,8.2, оценивается 1 баллом. Полный правильный ответ на задания 4,5.2, 8.3, 9,10.1,10.2 оценивается 2 баллами. Если в ответе допущена одна ошибка (в том числе написана лишняя цифра или не написана одна необходимая цифра), выставляется 1 балл; если допущено две или более ошибки – 0 баллов. Рекомендации по переводу первичных баллов в отметки по пятибалльной шкале в соответствии с критериями оценивая.

Первичные баллы	0 — 11	12 — 17	18 — 23	24 — 28
оценка	«2»	«3»	«4»	«5»

Наибольший балл, набранный участниками, составляет —19 баллов.

Наименьший — 11 баллов.

 

Качественная оценка результатов  выполнения проверочной работы по биологии в 62 классе

1.      Показатели участия

Всего учащихся в классе	Участвовали в ВПР	Не участвовали
		По уважительной причине	По неуважительной причине
26	21	5	0

 

2.      Результаты

Количество писавших	Получили «5»	Получили «4»	Получили «3»	Получили «2»	Успеваемость	Качество знаний	Средний балл
21 чел.	0	5	15	1 Штрек Константин	95.24%	23.81%	3.19

 

3.      Сравнительный анализ  показателей

Подтвердили отметку 3 четверти	Получили отметку выше	Получили отметку ниже
14	0	7

Качественная оценка результатов  выполнения проверочной работы по биологии в 64 классе

1.      Показатели участия

Всего учащихся в классе	Участвовали в ВПР	Не участвовали
		По уважительной причине	По неуважительной причине
24	16	8	0

 

2.      Результаты

Количество писавших	Получили «5»	Получили «4»	Получили «3»	Получили «2»	Успеваемость	Качество знаний	Средний балл
16	0	2	13	1 Метелёв Орест	93.75%	12.50%	3.06

 

3.      Сравнительный анализ  показателей

Подтвердили отметку 3 четверти	Получили отметку выше	Получили отметку ниже
11	1	4

Рекомендации

Вывод: обучающиеся 6 класса в целом справились с предложенной работой и показали базовый(удовлетворительный) уровень достижения предметных и метапредметных результатов, однако результаты отдельных заданий требуют дополнительной работы по устранению недочётов.

Рекомендации:

— учителю:

·        по результатам анализа  спланировать  коррекционную работу по устранению выявленных пробелов;

·        организовать  сопутствующее повторение на уроках по темам, проблемным для класса в целом; 

·         организовать  индивидуальные тренировочные упражнения для учащихся по разделам учебного курса, вызвавшим наибольшее затруднение;

·        на уроках организовать на достаточном уровне  работу с текстовой информацией, что должно обеспечить формирование коммуникативной компетентности школьника: «погружаясь в текст», грамотно его интерпретировать, выделять разные виды информации и использовать её в своей работе;

·        на уроках   проводить   виды чтения: поисковые (с ориентацией на отбор нужной информации), исследовательские и другие;

·        совершенствовать  навыки работы обучающихся со справочной литературой.

-учащимся и их родителям:

·        добросовестнее относиться к выполнению домашних заданий, работе на уроке;

·        больше читать справочной и дополнительной литературы по предмету;

·        не стесняться выражать свое мнение, отстаивать свою позицию, подбирать аргументы для доказательства своей правоты;

·        не стесняться и не бояться обращаться к учителю с вопросами или просьбами объяснить непонятый материал;

·        родителям оказывать посильную помощь в выполнении заданий, всячески мотивировать ребенка на получение знаний.

Анализ ВПР по биологии 6-9 классы | Методическая разработка по биологии (6, 7, 8, 9 класс):

Анализ результатов ВПР  по биологии

в 6 классе

Дата: 28.09.2020

Предмет: Биология

Количество заданий: 10

Время выполнения: один урок (45 минут).

Максимальный балл: 29

Работа состояла из 10 заданий:

1. Умение выделять существенные признаки биологических объектов;
2. Умение использовать важнейшие признаки живого для объяснения того или иного природного явления;
3. Умение сравнивать биологические объекты с их моделями в целях составления описания по заданному алгоритму;
4. Знание клеточных структур или знание устройства оптических приборов, например, микроскопа;
5. Умение работать с биологическим объектом;
6. Работа с табличным материалом;
7. Умение анализировать текст биологического содержания на предмет выявления в нем необходимой информации;
8. Умение находить недостающую информацию для описания важнейших природных зон;
9. Понимание изображения знаков природы и способность объяснить какое правило устанавливает этот знак;
10. Анализ профессии, связанные с применением биологических знаний;

Класс	Кол-во учащихся по списку	Кол-во выполнявших работу	5	4	3	2	Успеваемость	Качество
6	7	7	0	2	3	2	71%	28%
Всего

Вывод: затруднения вызвали: выделять существенные признаки биологических объектов; использовать важнейшие признаки живого для объяснения того или иного природного явления; знание клеточных структур или знание устройства оптических приборов, например, ручной лупы и микроскопа; работа с таблицей; находить недостающую информацию для описания важнейших природных зон; анализ профессии, связанные с применением биологических знаний.

Необходимо обратить внимание на следующее:

1. овладение понятийным аппаратом биологии. Выделять существенные признаки биологических объектов (клеток и организмов растений, животных) и процессов, характерных для живых организмов.

2.умение раскрывать роль биологии в практической деятельности людей.

3.В процессе повторения необходимо уделить основное внимание на умение работать с изображениями (рисунками или фотографиями) и схемами строения организмов. Чтобы процесс распознавания был отработан, надо многократно предлагать школьникам задания с изображениями типичных представителей всех царств живой природы. Одновременно с узнаванием объекта необходимо рассматривать его систематическое положение, особенности строения и жизнедеятельности.

4.Целесообразно сделать акцент на умение работать с текстом. Обучающиеся должны найти в тексте ошибки и аргументировать их.

Анализ результатов  ВПР  по биологии

в 7 классе

Дата: 07.10.2020

Предмет: Биология

Количество заданий: 10

Время выполнения: один урок (45 минут).

Максимальный балл: 28

Работа состояла из 10 заданий:

1. Умение работать с изображениями биологических объектов
2. Восстановление текста биологического содержания с помощью избыточного перечня биологических терминов и понятий
3. Описание опыта
4. Строение клетки
5. Умение работать с  схемами, рисунками
6. Умение формулировать гипотезу биологического эксперимента, оценивать полученные результаты и делать обоснованные выводы
7. Умение использовать полученные теоретические знания в практической деятельности

Класс	Кол-во учащихся по списку	Кол-во выполнявших работу	5	4	3	2	Успеваемость	Качество
7	4	4	0	4	0	0	100%	100%

Вывод: затруднения вызвали: работать с изображениями биологических объектов;  восстановление текста биологического содержания с помощью избыточного перечня биологических терминов и понятий; строение растительной клетки; оценивать полученные результаты и делать обоснованные выводы.

Необходимо обратить внимание на следующее:

1.Формирование представлений о биологических объектах, процессах, явлениях, закономерностях;

2.В процессе повторения целесообразно сделать акцент на формирование у учащихся умений работать с текстом, с рисунками, с таблицами, со статистическими данными. Обучающиеся должны найти в тексте ошибки и аргументировать их.

Анализ результатов ВПР по биологии

в 8 классе

Дата: 24.09.2020

Предмет: Биология

Количество заданий: 13

Время выполнения: 60 минут.

Максимальный балл: 28.

Задание 1 направлено на рассмотрение объекта живой природы;

Задания 2-3  проверяют знание систематики  растений и их классификацию;

Задания 4-5  проверяют  умение выбрать из текста верные утверждения;

Задание 6  проверяет  умение работать с таблицей;

Задание 7  проверяет  умение  установить соответствие между характеристиками и группами организмов;

Задание 8 направлено на знание последовательности биологических процессов;  

Задание 9 проверяет  умение  соотносить  изображение объекта  с  его  описанием;  

Задания 10- 11  проверяет  знание  

Задание 12-13 предполагают работу с табличным материалом, рисунками   и  делать  на  этом  основании умозаключения;  

Класс	Кол-во учащихся по списку	Кол-во выполнявших работу	5	4	3	2	Успеваемость	Качество
8	8	8	0	2	5	1	88%	25%

Вывод: затруднения вызвали:  знание  особенностей  строения  и функционирование отдельных органов и систем органов у растений разных таксономических групп;

умение  проводить  сравнение биологических объектов, таксонов между собой;

умение  читать  и  понимать  текст  биологического содержания,  используя  для  этого  недостающие  термины  и  понятия, представленные в перечне;

умение  соотносить  изображение объекта  с  его  описанием,  формулировать аргументированный ответ на поставленный вопрос.  

Необходимо обратить внимание на следующее:

1.Формирование представлений о биологических объектах, процессах, явлениях, закономерностях;

2. Овладение понятийным аппаратом биологии. Выделять существенные признаки биологических объектов (клеток и организмов растений, животных) и процессов, характерных для живых организмов.

3.В процессе повторения необходимо уделить основное внимание на умение работать с изображениями (рисунками или фотографиями) и схемами строения организмов. Чтобы процесс распознавания был отработан, надо многократно предлагать школьникам задания с изображениями типичных представителей всех царств живой природы. Одновременно с узнаванием объекта необходимо рассматривать его систематическое положение, особенности строения и жизнедеятельности.

4.Целесообразно сделать акцент на формирование у учащихся умений работать с текстом, с рисунками, с таблицами, со статистическими данными. Обучающиеся должны найти в тексте ошибки и аргументировать их.

     Анализ результатов ВПР по биологии в 9 классе

Назначение ВПР по биологии – оценить уровень общеобразовательной подготовки обучающихся 9 класса в соответствии с требованиями ФГОС.

На выполнение проверочной работы было отведено  60 минут. Работу по биологии выполняли 4 обучающихся.  

Каждый вариант ВПР состоит из 13заданий, различающихся формой и уровнем сложности. В работе предложены следующие разновидности заданий:

– задания 1, 4, 5, 6, 7, 8, 10, 12, 13 проверяют знания и умения обучающихся работать с изображениями биологических объектов, научными приборами, графиками, схемами, таблицами с целью охарактеризовать их по предложенному плану и продемонстрировать уровень сформированности предметных биологических знаний и умений, специфических для предмета «Биология»;

– задание 2, 3, 9, 11 проверяет умение использовать полученные теоретические знания в практической деятельности.

– задание 5,7,9,10,13 вызвали у учащихся особую трудность.

Максимальный балл, который можно получить за всю работу – 35. Максимум не набрал ни один из обучающихся:

Азоркина Дарья -17 баллов; оценка «3»

 Митин Виталий —  6 баллов; оценка «2»

 Тикшайкин Данила – 21балл; оценка «4»

Результат:

Успеваемость      66,6%

Качество знаний  33 %

Средний балл  3,5

Необходимо обратить внимание на следующее:

1.В процессе повторения необходимо уделить основное внимание на умение работать с изображениями (рисунками или фотографиями) и схемами строения организмов. Чтобы процесс распознавания был отработан, надо многократно предлагать школьникам задания с изображениями типичных представителей всех царств живой природы. Одновременно с узнаванием объекта необходимо рассматривать его систематическое положение, особенности строения и жизнедеятельности.

2.Целесообразно сделать акцент на формирование у учащихся умений работать с текстом, с рисунками, с таблицами, со статистическими данными. Обучающиеся должны найти в тексте ошибки и аргументировать их.

Vpr вируса иммунодефицита человека типа 1 вызывает стресс репликации ДНК in vitro и in vivo

Эрик С. Циммерман

Отделение клеточной биологии и иммунологии, Отделение патологии, Медицинская школа Университета Юты, Солт-Лейк-Сити, Юта 84132, ¹ Институт вирусологии и иммунологии Гладстона, Сан-Франциско, Калифорния 94158, ² Программа позитивного здоровья, Общая больница Сан-Франциско, Сан-Франциско, Калифорния 94110, ^{3 Программа} по молекулярной биологии и генетике человека, Департамент внутренней медицины, Университет Медицинской школы штата Юта, Солт-Лейк-Сити, Юта 84132 ⁴

Майкл П.Sherman

Отдел клеточной биологии и иммунологии, Департамент патологии, Школа медицины Университета Юты, Солт-Лейк-Сити, Юта 84132, ¹ Институт вирусологии и иммунологии Гладстона, Сан-Франциско, Калифорния 94158, ² Программа позитивного здоровья , Общая больница Сан-Франциско, Сан-Франциско, Калифорния 94110, ³ Программа молекулярной биологии и генетики человека, Департамент внутренней медицины, Медицинская школа Университета Юты, Солт-Лейк-Сити, Юта 84132 ⁴

Яна Л.Blackett

Отдел клеточной биологии и иммунологии, Департамент патологии, Школа медицины Университета Юты, Солт-Лейк-Сити, Юта 84132, ¹ Институт вирусологии и иммунологии Гладстона, Сан-Франциско, Калифорния 94158, ² Программа позитивного здоровья , Общая больница Сан-Франциско, Сан-Франциско, Калифорния 94110, ³ Программа молекулярной биологии и генетики человека, Департамент внутренней медицины, Медицинская школа Университета Юты, Солт-Лейк-Сити, Юта 84132 ⁴

Джейсон А.Neidleman

Отдел клеточной биологии и иммунологии, Департамент патологии, Школа медицины Университета Юты, Солт-Лейк-Сити, Юта 84132, ¹ Институт вирусологии и иммунологии Гладстона, Сан-Франциско, Калифорния 94158, ² Программа позитивного здоровья , Общая больница Сан-Франциско, Сан-Франциско, Калифорния 94110, ³ Программа по молекулярной биологии и генетике человека, Департамент внутренней медицины, Медицинская школа Университета Юты, Солт-Лейк-Сити, Юта 84132 ⁴

Кристоф Крейс

Отделение клеточной биологии и иммунологии, Департамент патологии, Школа медицины Университета Юты, Солт-Лейк-Сити, Юта 84132, ¹ Институт вирусологии и иммунологии Гладстона, Сан-Франциско, Калифорния 94158, ² Программа позитивного здоровья, Сан-Франциско Больница общего профиля, Сан-Франциско, Калифорния 94110, ³ Программа молекулярной биологии и генетики человека, Отделение In ternal Medicine, Медицинский факультет Университета штата Юта, Солт-Лейк-Сити, штат Юта 84132 ⁴

Памела Мундт

Отделение клеточной биологии и иммунологии, отделение патологии, Медицинский факультет Университета штата Юта, Солт-Лейк-Сити, штат Юта 84132, ¹ Институт вирусологии и иммунологии Гладстона, Сан-Франциско, Калифорния 94158, ² Программа позитивного здоровья, Общая больница Сан-Франциско, Сан-Франциско, Калифорния 94110, ³ Программа молекулярной биологии и генетики человека, Департамент внутренней медицины, Медицинский факультет Университета штата Юта, Солт-Лейк-Сити, Юта 84132 ⁴

Сэмюэл А.Williams

Отделение клеточной биологии и иммунологии, Департамент патологии, Школа медицины Университета Юты, Солт-Лейк-Сити, Юта 84132, ¹ Институт вирусологии и иммунологии Гладстона, Сан-Франциско, Калифорния 94158, ² Программа позитивного здоровья , Общая больница Сан-Франциско, Сан-Франциско, Калифорния 94110, ³ Программа по молекулярной биологии и генетике человека, Департамент внутренней медицины, Медицинский факультет Университета Юты, Солт-Лейк-Сити, Юта 84132 ⁴

Мария Вармердам

Отделение клеточной биологии и иммунологии, Отдел патологии, Медицинская школа Университета Юты, Солт-Лейк-Сити, Юта 84132, ¹ Институт вирусологии и иммунологии Гладстона, Сан-Франциско, Калифорния 94158, ² Программа позитивного здоровья, Сан-Франциско Больница общего профиля, Сан-Франциско, Калифорния 94110, ³ Программа по молекулярной биологии и генетике человека, Департамент интернета рнал медицины, Медицинский факультет Университета Юты, Солт-Лейк-Сити, Юта 84132 ⁴

Джеймс Кан

Отделение клеточной биологии и иммунологии, Отделение патологии, Медицинская школа Университета Юты, Солт-Лейк-Сити, Юта 84132, ¹ Институт вирусологии и иммунологии Гладстона, Сан-Франциско, Калифорния 94158, ² Программа позитивного здоровья, Общая больница Сан-Франциско, Сан-Франциско, Калифорния 94110, ³ Программа молекулярной биологии и генетики человека, Департамент внутренней медицины, Медицинский факультет Университета Юты, Солт-Лейк-Сити, Юта 84132 ⁴

Фредерик М.Hecht

Отдел клеточной биологии и иммунологии, Департамент патологии, Школа медицины Университета Юты, Солт-Лейк-Сити, Юта 84132, ¹ Институт вирусологии и иммунологии Гладстона, Сан-Франциско, Калифорния 94158, ² Программа позитивного здоровья , Общая больница Сан-Франциско, Сан-Франциско, Калифорния 94110, ³ Программа молекулярной биологии и генетики человека, Департамент внутренней медицины, Медицинская школа Университета Юты, Солт-Лейк-Сити, Юта 84132 ⁴

Роберт М.Grant

Отдел клеточной биологии и иммунологии, Департамент патологии, Школа медицины Университета Юты, Солт-Лейк-Сити, Юта 84132, ¹ Институт вирусологии и иммунологии Гладстона, Сан-Франциско, Калифорния 94158, ² Программа позитивного здоровья , Общая больница Сан-Франциско, Сан-Франциско, Калифорния 94110, ³ Программа по молекулярной биологии и генетике человека, Департамент внутренней медицины, Медицинская школа Университета Юты, Солт-Лейк-Сити, Юта 84132 ⁴

Карлос М.К. де Норонья

Отделение клеточной биологии и иммунологии, Департамент патологии, Медицинский факультет Университета Юты, Солт-Лейк-Сити, Юта 84132, ¹ Институт вирусологии и иммунологии Гладстона, Сан-Франциско, Калифорния 94158, ² Программа позитивного здоровья, больница общего профиля Сан-Франциско, Сан-Франциско, Калифорния 94110, ³ Программа молекулярной биологии и генетики человека, факультет внутренней медицины, Медицинская школа Университета штата Юта, Солт-Лейк-Сити, штат Юта 84132 ⁴

Эндрю С.Weyrich

Отдел клеточной биологии и иммунологии, Департамент патологии, Школа медицины Университета Юты, Солт-Лейк-Сити, Юта 84132, ¹ Институт вирусологии и иммунологии Гладстона, Сан-Франциско, Калифорния 94158, ² Программа позитивного здоровья , Общая больница Сан-Франциско, Сан-Франциско, Калифорния 94110, ³ Программа по молекулярной биологии и генетике человека, Департамент внутренней медицины, Медицинская школа Университета Юты, Солт-Лейк-Сити, Юта 84132 ⁴

Warner C.Грин

Отдел клеточной биологии и иммунологии, Департамент патологии, Школа медицины Университета Юты, Солт-Лейк-Сити, Юта 84132, ¹ Институт вирусологии и иммунологии Гладстона, Сан-Франциско, Калифорния 94158, ² Программа позитивного здоровья , Общая больница Сан-Франциско, Сан-Франциско, Калифорния 94110, ³ Программа молекулярной биологии и генетики человека, Департамент внутренней медицины, Медицинская школа Университета Юты, Солт-Лейк-Сити, Юта 84132 ⁴

Vicente Planelles

Отделение клеточной биологии и иммунологии, Отдел патологии, Медицинская школа Университета Юты, Солт-Лейк-Сити, Юта 84132, ¹ Институт вирусологии и иммунологии Гладстона, Сан-Франциско, Калифорния 94158, ² Программа позитивного здоровья, Сан-Франциско Больница общего профиля, Сан-Франциско, Калифорния 94110, ³ Программа молекулярной биологии и генетики человека, Департамент интернета rnal Medicine, Медицинский факультет Университета штата Юта, Солт-Лейк-Сити, штат Юта 84132 ⁴

Белок Vpr — обзор

Внутривенный источник внеклеточного Vpr в головном мозге

Присутствие растворимой формы Vpr во внеклеточной среде пациентов, инфицированных ВИЧ-1, вызывает несколько вопросов: (1) секретируется ли Vpr активным классическим или неклассическим секреторным путем? (2) Высвобождается ли внеклеточный Vpr пассивно из апоптозных клеток? (3) Является ли внеклеточный Vpr результатом некротического процесса с участием некоторых ВИЧ-1-инфицированных клеток? (4) Способствуют ли распадающиеся вирионы посеву Vpr во внеклеточный компартмент? (5) Распространяется ли Vpr неспецифически в результате «скользкого процесса», основанного на отсутствии взаимодействия с белком Gag p6, который, как известно, является фундаментальным для включения Vpr в почкующиеся вирионы? (6) Может ли Vpr передаваться от клетки к клетке через образование вирусологических синапсов, которые, как было показано, способствуют передаче вируса?

В общем, обнаружение Vpr во внеклеточной среде является результатом либо активной секреции, либо «пассивной диффузии» из клеток, подвергающихся запрограммированной гибели клеток.Кроме того, обнаружение Vpr в плазме и в спинномозговой жидкости пациентов, инфицированных ВИЧ-1, безусловно, предполагает, что Vpr может проходить через секреторный процесс в ЦНС, аналогичный тому, который демонстрируется в периферическом кровообращении. Интересно предположить, какие клетки в ЦНС могут секретировать Vpr во время болезни ВИЧ-1; вероятные кандидаты включают инфицированную микроглию, одну из резидентных клеток головного мозга, наиболее продуктивно инфицированную ВИЧ-1, и периваскулярные макрофаги на выстилке гематоэнцефалического барьера (ГЭБ), поскольку они могут посеять инфекцию непосредственно в ЦНС и способствовать высвобождению Впр во время и после проникновения в мозг.Кроме того, инфицированные клетки в процессе пересечения ГЭБ являются возможным источником Vpr. В физиологических условиях только ограниченное количество активированных Т-клеток, независимо от их антигенной специфичности, получает доступ к ЦНС во время «иммунного надзора», который функционирует для удаления чужеродных патогенов и чужеродных молекул (Hickey, 1999). В нормальных условиях моноциты, передающиеся с кровью, перемещаются в здоровые ткани ЦНС в небольшом количестве (Ransohoff, 2003), но при воспалительных условиях лейкоциты в результате процесса, называемого диапедезом, пересекают ГЭБ и накапливаются в периваскулярной области, что является признаком заболевания. Иммунный ответ ЦНС во время тяжелых форм неврологических заболеваний, связанных с ВИЧ-1 (обзор Williams and Hickey, 1996).Хотя другие типы клеток, происходящих из крови, могут мигрировать в ЦНС (В-клетки, нейтрофилы и дендритные клетки) при воспалительных условиях, большинство инфильтрирующих клеток представляют собой макрофаги, происходящие из моноцитов (MDM), с некоторой инфильтрацией Т-клеток CD4 ⁺ . Хотя известно, что первые экстравазируют, особенно в периоды усиленного воспаления, инфицированные CD4 ⁺ Т-клетки гораздо менее склонны к прохождению через ГЭБ, что делает их менее вероятным кандидатом на секрецию Vpr внутри ЦНС.В любом случае инфицированные клетки крови, вероятно, вовлечены в секреторный процесс. Более того, MDM или CD4 ⁺ Т-клетки также могут быть ответственны за секрецию других вирусных белков, включая Tat (Chang et al. , 1997; Ensoli et al. , 1993) и Nef (Ali et al. ). , 2010; Campbell et al. , 2008; Lenassi et al. , 2010) вместе с выделением белка оболочки gp120 (Hallenberger et al. , 1993; Hart et al., 1991; Ли и др. , 1994) и сложной сети воспалительных цитокинов и хемокинов после прохождения через ГЭБ. Среди резидентных клеток головного мозга, помимо микроглии, также следует учитывать астроциты, хотя их потеря не была напрямую связана с прогрессированием заболевания (рис. 2). Действительно, в недавних сообщениях (Churchill et al. , 2006, 2009) была проведена переоценка роли астроцитов в нейропатогенезе. Тот факт, что они представляют собой наиболее распространенный тип клеток в ЦНС и восприимчивы к инфекции ВИЧ-1, делает их потенциальным источником секретируемого Vpr в ЦНС.Хотя потеря нейронов представляет собой один из патологических признаков тяжелых форм нейрокогнитивных нарушений, связанных с ВИЧ, они не считаются восприимчивыми к инфекции ВИЧ-1 и, следовательно, являются маловероятным источником Vpr в компартменте ЦНС. Другой потенциальный источник растворимого Vpr в ЦНС представлен молекулами, высвобождаемыми в периферических лимфатических узлах или циркулирующей крови, с активностью внутри ЦНС, достигаемой после пересечения ГЭБ. Хотя такая возможность может показаться менее вероятной на основании одних только фармакологических соображений, ее нельзя исключать.В течение болезни ВИЧ-1 вирусная инфекция была связана с функциональными и физическими изменениями в ГЭБ (Andersson et al. , 2001; Dallasta et al. , 1999; Eugenin et al. , 2006; Liu et al., , 2002; Wang et al., , 2008), что ставит под угрозу его целостность, тем самым, возможно, позволяя другим непроницаемым соединениям получить доступ к точно контролируемой среде ЦНС.

Рисунок 2. Возможные пути проникновения растворимого Vpr с периферии в центральную нервную систему.На периферии лимфоциты (зеленые) и клетки моноцитарно-макрофагальной линии (синий) являются основными клеточными переносчиками ВИЧ-1, хотя количество инфицированных недифференцированных моноцитов невелико. Пройдя через гематоэнцефалический барьер (BBB), моноциты дифференцируются в короткоживущие MDM, которые способны сеять инфекцию вместе с высвобождением Vpr по всей ЦНС. Лимфоциты также способны проходить через ГЭБ после презентации антигена местными инфицированными периваскулярными фагоцитарными клетками, таким образом представляя источник для высвобождения Vpr после активации.Среди резидентных клеток головного мозга клетки микроглии (красные / темно-бордовые) представляют собой первичную восприимчивую и пермиссивную клеточную мишень для ВИЧ-1, возможно, способную высвобождать / секретировать вновь синтезированный белок Vpr при активации в ответ на присутствие патогенов в ЦНС. Покоящаяся микроглия способна поддерживать только низкие уровни вирусной транскрипции и поэтому не является основным источником Vpr. Эндотелиальные клетки микрососудов головного мозга (BMVEC) (оранжевые) также инфицированы ВИЧ-1 и, следовательно, могут нести ответственность за распространение Vpr в ЦНС.Астроциты (желтые) — это самые многочисленные клетки ЦНС; однако их частота инфицирования и уровень проницаемости, вероятно, ниже, чем у клеток линии моноцитарно-макрофагального происхождения. На поздних стадиях заболевания ВИЧ-1 количество ВИЧ-инфицированных астроглиальных клеток увеличивается, тем самым разнося инфекцию и участвуя в высвобождении Vpr. Пока известно, что нейроны (розовые) инфицированы ВИЧ-1.

Хотя несколько исследователей изучали влияние внеклеточного Vpr на популяции нативных клеток в головном мозге, в первую очередь на нейроны, мы можем только предполагать источник Vpr.Вероятно, что комбинация различных источников может участвовать в высвобождении Vpr во внеклеточное пространство (активное или пассивное), что представляет собой одну из нескольких функций, выполняемых этим плейотропным вирусным белком. Также было высказано предположение, что растворимый внеклеточный Vpr, не содержащий вирусов и клеток, может быть более активным, чем эндогенно экспрессируемый Vpr, в увеличении транскрипционной активности (Levy et al. , 1994). Эта гипотеза, если она будет доказана в исследованиях in vivo , может объяснить, почему Vpr эволюционировал, чтобы получить доступ к внеклеточной среде.Это может быть триггером для реактивации вирусной экспрессии из латентно инфицированных ВИЧ-1 клеток, особенно из клеток моноцитоидной линии (Varin et al. , 2005), или из постоянно инфицированных клеток, таких как астроциты. В самом деле, несколько различных типов клеток чувствительны к повышенной вирусной продукции при воздействии внеклеточного Vpr. Клетки, остро инфицированные ВИЧ-1, показывают более высокий пик высвобождения вирусных частиц при совместном культивировании с внеклеточным Vpr; и наоборот, клетки, хронически инфицированные ВИЧ-1, которые в нормальных условиях показывают неопределяемые уровни вирусного синтеза, демонстрируют характерную колоколообразную кривую продукции вирионов при воздействии внеклеточного Vpr (Levy et al., 1995). Это открытие ясно подчеркивает важность внеклеточного Vpr, особенно в среде хронически инфицированных клеток, поскольку он потенциально может запускать реактивацию вирусной продукции. Другим важным важным наблюдением является соответствующее обнаружение повышенных уровней внеклеточного Vpr с прогрессированием заболевания, особенно у пациентов со СПИДом (Hoshino et al. , 2007), что может представлять собой важный компонент патологического процесса, связанного с репликацией и реактивацией вируса. на поздних стадиях болезни.

Границы | Освещение роли Vpr в ВИЧ-инфекции миелоидных клеток

Введение

Передача половым путем — это преобладающий способ заражения ВИЧ («Global AIDS Update», 2016 г.). В то время как точный тип клеток, нацеленных на ВИЧ в слизистой оболочке половых органов, остается предметом споров (1–3), различные подмножества дендритных клеток (ДК) и макрофагов присутствуют в высоких концентрациях в слизистой оболочке половых органов и, следовательно, могут быть ранними мишенями для заражения. ВИЧ (4–6). Заражение ДК и макрофагами особенно важно, поскольку они обладают уникальной способностью передавать ВИЧ с высокой эффективностью к CD4 + Т-клеткам во время презентации антигена во вторичных лимфоидных органах (5, 7, 8).Как профессиональные антигенпрезентирующие клетки, ДК и макрофаги имеют уникальную клеточную архитектуру, позволяющую инициировать и поддерживать устойчивые взаимодействия с CD4 + Т-клетками. Формирование вирусологического синапса между DC / макрофагами и CD4 + T-клетками обеспечивает направленную доставку ВИЧ к его наиболее благоприятному хозяину: активированным CD4 + T-клеткам (9). Для передачи через слизистые оболочки и создания продуктивной инфекции ВИЧ должен преодолевать не только тканевые барьеры (3), но и ряд присущих клеткам иммунных защит или факторов ограничения, таких как APOBEC3G (цитидиндезаминаза, которая резко увеличивает мутации генома. ), тетерин (который предотвращает образование почки вируса ВИЧ и усиливает положительную петлю IFN типа I при подавлении образования вируса) и SAMHD1 (dNTPase, которая ограничивает уровни dNTP в цитоплазме, чтобы препятствовать обратной транскрипции), которые предотвращают лентивирусную инфекцию DC приматов, макрофаги и покоящиеся Т-клетки (10–13).Однако лентивирусы приматов эволюционировали, чтобы противодействовать этим факторам рестрикции, кодируя вспомогательные белки, которые избирательно ингибируют их противовирусную функцию. Хотя предполагается, что он действует в этом качестве, функция Vpr еще предстоит полностью понять.

Vpr, или вирусный белок R, представляет собой белок 14 кДа, кодируемый всеми существующими лентивирусами приматов. Vpr активно упаковывается в вирионы благодаря взаимодействию с областью p ⁶ Gag (14, 15) и, как таковой, играет роль как на пре-, так и на постинтеграционных стадиях жизненного цикла вируса.Первоначально описанный как вспомогательный белок и, следовательно, незаменимый для репликации вируса in vitro , с тех пор было показано, что он играет важную роль в инфицировании макрофагов и дендритных клеток (16-19). Важно отметить, что функция Vpr необходима для вирусного патогенеза in vivo . В 1993 г. шесть макак-резус были инфицированы патогенным изолятом SIV _mac 239, содержащим или не содержащим Vpr (20). В течение 16 недель последовательности Vpr дикого типа выделяли от трех из пяти животных, инфицированных нулевым вирусом Vpr.Более того, у оставшихся двух животных, инфицированных нулевым вирусом Vpr, наблюдался отсроченный патогенез и реверсия к вирусу, экспрессирующему Vpr, к 66 неделям (20, 21). Эти исследования подтвердили ретроспективную работу, которая обнаружила реверсию внутреннего стоп-кодона Vpr в открытую рамку считывания у случайно инфицированного лабораторного работника и экспериментально инфицированных шимпанзе (22, 23). Вместе эти исследования сыграли важную роль в инициировании исследований роли Vpr в патогенезе ВИЧ. Наиболее известно, что Vpr вызывает атаксию-телеангиэктазию и Rad3-зависимый (ATR) ответ на повреждение ДНК, или DDR (24).Vpr-опосредованная активация DDR приводит к остановке клеточного цикла от G ₂ до M в циклических клетках, что вызывает недоумение, поскольку клеточные популяции, чьи инфекции, по-видимому, больше всего зависят от присутствия Vpr, окончательно дифференцированы и, следовательно, не подвержены остановке клеточного цикла. . Считается, что способность индуцировать остановку клеточного цикла G ₂ в М является преимуществом для вирусной транскрипции, поскольку LTR ВИЧ, как было показано, наиболее активен во время этой фазы клеточного цикла (23, 25). Более того, остатки Vpr, которые придают G ₂ способности к остановке клеточного цикла М, находятся под положительным отбором in vivo и, таким образом, являются наиболее хорошо изученными в данной области (26).Остается определить, необходима ли индукция DDR с помощью Vpr, эволюционно законсервированной функции среди всех лентивирусных белков Vpr приматов (27–29) для установления репликации вируса в метаболически покоящихся иммунных клетках-мишенях, таких как моноциты, макрофаги и DCs.

Vpr / Vpx и важность кооптации убиквитин-лигазы DCAF

^CRL4 в миелоидных клетках

Vpx, или вирусный белок x, возник в результате дупликации Vpr после диверсии лентивирусных клонов приматов, которые дали начало ВИЧ-1 и ВИЧ-2 (30, 31).Vpx играет хорошо изученную роль в деградации ретровирусного рестрикционного фактора SAMHD1 (10, 11). В терминально дифференцированных или нециклирующих клетках SAMHD1 снижает концентрацию dNTPs в цитоплазме, тем самым резко ограничивая обратную транскрипцию (32–35). Vpx связывает SAMHD1 с E3-убиквитинлигазой CUL4A-DDB1 DCAF (DCAF ^CRL4 ), что приводит к его полиубиквитинированию и протеасомной деградации (10, 11, 36). Большой интерес вызывает идентификация факторов рестрикции, на которые нацелен Vpr, поскольку он аналогичным образом кооптирует комплекс DCAF ^CRL4 для убиквитинирования белков-мишеней-хозяев.Однако, в отличие от Vpx, инфицирование миелоидных клеток либо ВИЧ-1, либо ВИЧ-2 все еще происходит в отсутствие Vpr, хотя и со значительно разными исходами (19, 24, 37–41). Вероятно, что преимущество репликации, предоставляемое Vpr, заключается в его способности индуцировать DDR, хотя механизмы, с помощью которых Vpr-индуцированная DDR способствует усиленной репликации и распространению вируса in vivo , еще предстоит определить. Множество белков DDR, связанных с комплексом Vpr-DCAF ^CRL4 (24, 37–39, 41), предполагает, что Vpr за счет кооптации комплекса белков хозяина, участвующего во множестве клеточных путей, удалось максимизировать свое влияние на интерфейс вируса и хозяина для содействия распространению ВИЧ.

Остатки Vpr, задействованные в DCAF

^CRL4 Engagement

ЯМР-структура Vpr ВИЧ-1 дает представление о том, как он взаимодействует с множеством белков. Оба N- и C-конца неструктурированы (нуклеотиды 1–16 и 77–96 соответственно) и фланкируют три α-спирали от нуклеотидов 17–33, 38–50 и 56–77 (42). Vpr ВИЧ-2, а также близкородственные аллели Vpr из SIV _smm и SIV _mac , как предполагается, структурно гомологичны таковому из ВИЧ-1.В то время как неструктурированные C- и N-концевые домены способствуют взаимодействию с мишенями-хозяевами, DCAF ^CRL4 — связывающий домен изолирован от третьей α-спирали (42–45). Например, мутанты Vpr ВИЧ-1 Q65R и H71R и соответствующие остатки в аллелях Vpr ВИЧ-2 / SIV _mac попадают в эту область и полностью исключают взаимодействия Vpr-DCAF ^CRL4 . Эти мутации предотвращают опосредованное Vpr усиление транскрипции в MDDC (19), уменьшают деградацию белков ответа на множественные повреждения ДНК (46-50) и предотвращают остановку клеточного цикла G ₂ / M в CD4 + Т-клетках (51).Кроме того, устранение взаимодействия Vpr-DCAF ^CRL4 , как это происходит с мутацией VprQ65R (хотя и не с мутацией VprQ77R), было связано с долгосрочным непрогрессированием in vivo (52). Исследования опосредованного DCAF ^CRL4 усиления инфекции в миелоидных клетках используют эти избранные мутации для определения механизмов действия и, таким образом, заслуживают упоминания.

DCAF

^CRL4 -Зависимые роли Vpr в миелоидных клетках

Белки ответа на повреждение ДНК

Урацил ДНК-гликозилаза человека

Макрофаги, происходящие из моноцитов (MDM), имеют высокое соотношение dUTP / TTP в их цитоплазме, что может привести к неправильному включению урацила в геном с обратной транскрипцией.Было обнаружено, что соотношение dUTP / TTP в макрофагах достигает 60 (53, 54). Человеческая урацил-ДНК-гликозилаза (hUNG) удаляет неправильно включенный UTP и задействует дополнительные ферменты репарации в месте мутации генома. Таким образом, было выдвинуто предположение, что опосредованное Vpr ВИЧ-1 DCAF ^CRL4 -зависимое убиквитинирование и протеасомная деградация hUNG ограничивают репликацию вируса либо за счет деградации урацилированной вирусной ДНК до интеграции, либо посредством транскрипционного вмешательства урацилированного провируса (53, 55, 56). ).Однако из-за изначально низких уровней hUNG в MDM (56) полезность урацил-зависимого ограничения ВИЧ-1 в MDM ограничена. Более того, инфицирование MDDCs ВИЧ-1, экспрессирующим hUNG-связывающий дефицитный мутант VprW54R, не приводит ни к ослаблению транскрипции, ни к дефициту вирусного распространения (19). Таким образом, значение деградации hUNG комплексом Vpr-DCAF ^CRL4 (39, 57) остается неясным.

SLX4-SLX / MUS81-EME1

Важность Vpr в пути репарации соединений Холлидея представляет большой интерес, поскольку обещает предоставить понимание роли Vpr на стадии вирусной интеграции.Исходные сообщения предполагали, что ВИЧ-1 Vpr-DCAF ^CRL4 -опосредованное убиквитинирование MUS81, которое в присутствии фосфорилированного EME1 и киназно-активного PLK1 преждевременно активирует четвертичный эндонуклеазный комплекс SLX4com (47). Было показано, что эта активация предшествует остановке клеточного цикла G ₂ / M и приводит к образованию фокусов FANCD2 в результате активации пути анемии Фанкони (47). В частности, было показано, что связанная с вирионом Vpr-опосредованная активация SLX4com предотвращает продукцию IFN типа I, что имеет большое значение из-за множества генов, стимулированных интерфероном (ISG), которые модулируют функцию миелоидных клеток и определяют эффективность распространения вируса через хозяина. (47).Однако последующие исследования показали только Vpr-DCAF ^CRL4 -зависимую деградацию SLX4com субъединиц MUS81-EME1 (50, 58-60) и не выяснили, подавляет ли активный SLX4com обнаружение ВИЧ-1 в миелоидных клетках врожденным иммунитетом. Кроме того, взаимодействие SLX4com с Vpr не консервативно среди всех лентивирусных аллелей Vpr приматов (59). В совокупности опубликованные на данный момент результаты предполагают, что Vpr-опосредованная активация SLX4com не играет консервативной роли в подавлении врожденного иммунного обнаружения лентивирусов приматов в миелоидных клетках.

Геликазоподобный фактор транскрипции (HLTF)

Геликазоподобный фактор транскрипции, или HLTF, является мишенью для Vpr-опосредованной деградации DCAF ^CRL4 (46, 48). Подобно UNG2 и SLX4-SLX1 / MUS81-EME1, HLTF участвует в репарации повреждений ДНК. В частности, HLTF имеет решающее значение для ремоделирования и восстановления застопорившихся репликационных вилок (61). Хотя HLTF расщепляется в макрофагах зависимым от Vpr-DCAF ^CRL4 образом, неясно, противодействует ли HLTF репликации вируса в миелоидных клетках.

Экзонуклеаза 1

Экзонуклеаза 1, или Exo1, представляет собой 5′-3′-экзонуклеазу Rad2 / XPG, участвующую во многих процессах репарации ДНК, что обеспечивает стабильность генома на протяжении всего клеточного цикла (62). Exo1 недавно был идентифицирован как субстрат для полиубиквитинирования и протеасомной деградации Vpr-DCAF ^CRL4 в CD4 + Т-клетках (49). Авт. Предполагают, что антагонизм Exo1 предотвращает вредный процессинг обратной транскрипции и промежуточных продуктов вирусной интеграции и тем самым приписывает ограничение Exo1 ассоциированному с вирионом Vpr, а не его de novo синтезируемому партнеру (49).Пока еще не было показано, что Exo1 играет роль в стимулировании ВИЧ-1 инфекции макрофагов или дендритных клеток.

Хотя эти опубликованные исследования подчеркивают многочисленные взаимодействия Vpr с различными белками DDR, вклад этих взаимодействий в вирусный патогенез остается неясным. Несмотря на то, что в случае ВИЧ-1-инфекции мало изучены, существует надежная литература, связывающая передачу сигналов врожденного иммунитета и DDR (63, 64). Следует отметить, что манипуляции с DDR не уникальны для ВИЧ.Скорее, это общая патогенная стратегия, широко используемая на стыке хозяев как с бактериями, так и с вирусами, которая может способствовать репликации патогенов и патогенезу (65). Вирус герпеса саркомы Капоши, например, кодирует белок (связанный с латентностью ядерный антиген или LANA), который изолирует Rad50, Mre11 и NBS1, все члены комплекса MRN активатора передачи сигналов DDR, чтобы предотвратить цитоплазматическое восприятие вирусной ДНК и активацию врожденного иммунитета (66 ). Другой пример вирусного нарушения пути DDR включает мышиный γ-герпесвирус, который специфически кодирует orf36, роль которого заключается в индукции ATM-зависимого фосфорилирования DDR и h3AX (67).В отсутствие активации orf36 или ATM репликация вируса ослабляется, что указывает на роль DDR в облегчении репликации вируса (67). В целом очевидно, что Vpr использует DCAF ^CRL4 для индукции DDR с потенциально разными результатами в разных популяциях клеток. Что остается неясным, так это то, как активация DDR и взаимодействие Vpr с белками репарации ДНК позволяет вирусам уклоняться от иммунного обнаружения в миелоидных клетках. Поскольку кинетика обратной транскрипции ВИЧ-1 в миелоидных клетках относительно медленная, есть соблазн предположить, что манипулирование различными путями DDR является консервативной стратегией лентивирусных аллелей Vpr приматов для преодоления преждевременной репарации вирусных промежуточных продуктов обратной транскрипции хозяином (63). , хотя окончательные доказательства этой гипотезы отсутствуют.Скорее всего, активация DDR способствует нескольким дискретным стадиям жизненного цикла вируса. Например, Vpr может индуцировать DDR как через пути ATM, так и через ATR (24, 68). Неразрешенная активность ATM может привести к активации NF-κB (69) и увеличению выработки воспалительных цитокинов, таких как IL-6, оба из которых могут привести к усиленной экспрессии вирусных генов и макрофагозависимой передаче ВИЧ-1 к CD4 + T-клеткам ( 70).

Функции Vpr при транскрипционной депрепрессии

Улучшение транскрипции

Предыдущая работа нашей группы показала постинтеграционный дефект в дендритных клетках, происходящих из моноцитов (MDDC), инфицированных Vpr-дефицитным ВИЧ-1 (19).Инфекции в отсутствие Vpr, ассоциированного с вирионом, характеризовались низкой провирусной транскрипцией, несмотря на аналогичные уровни интеграции, и снижением инфицирования CD4 + Т-клеток в совместных культурах (19). Этот дефект зависит от связывания Vpr с DCAF ^CRL4 , поскольку он полностью устраняется при инфицировании мутантами Vpr (Q65R или H71R), лишенными взаимодействий DCAF ^CRL4 . Следует отметить, что многие вирусы, помимо ВИЧ-1, в первую очередь вирус гепатита B, также могут манипулировать убиквитинлигазой E3 DCAF ^CRL4 для усиления транскрипции (71).Хотя механизм Vpr-опосредованного усиления транскрипции ВИЧ-1 остается неясным, предыдущие исследования показали, что Vpr-опосредованная деградация HDAC (38) и членов комплекса ремоделирования хроматина NuRD (72) может усиливать транскрипцию в глобальном масштабе. Кроме того, DCAF ^CRL4 также играет хорошо известную роль в деградации репрессора транскрипции, ATF3, который необходим для коррекции УФ-повреждений (73). Это объяснение не является удовлетворительным, учитывая зависимость усиления транскрипции от типа клеток.Разложен или изолирован специфический для MDDC репрессор / активатор, остается неизвестным и требует дальнейшего исследования.

ТЕТ2

Недавно было показано, что члены семейства TET ДНК-диоксигеназ разлагаются зависимым от Vpr-DCAF ^CRL4 образом (70). В миелоидных клетках TET2 естественно моноубиквитинируется. N-терминальное моноубиквитилирование TET2 делает возможным эффективное связывание с хроматином и последующее задействование аппарата ремоделирования хроматина и факторов транскрипции.Однако в присутствии Vpr TET2 быстро полиубиквитинируется в сайте, независимом от его природного сайта моноубиквитилирования, и подвергается DCAF ^CRL4 -зависимой протеасомной деградации (70). Это актуально для миелоидных клеток, поскольку TET2 является вышестоящим супрессором экспрессии IL-6. TET2 рекрутирует HDAC1 и HDAC2 на промотор IL-6, тем самым подавляя транскрипцию IL-6. Важно отметить, что в макрофагах, происходящих из моноцитов, и в линии моноцитарных клеток THP-1 отсутствие Vpr-опосредованной деградации TET2 было связано со сниженным высвобождением вирусных частиц и более медленным распространением инфекции ВИЧ-1.После нокаута TET2 различия в инфекции между Vpr-компетентными и Vpr-дефицитными вирусами были потеряны. Поскольку IL-6 долгое время считался усилителем транскрипции ВИЧ в моноцитах (70, 74–76), эти данные дополнительно наводят на мысль о прямой связи между Vpr, деградацией TET2 и устойчивым продуцированием IL-6, что может привести к повышенная эффективность распространения вируса от миелоидных клеток к CD4 + Т-клеткам.

Эпигенетическая регуляция провируса

До недавнего времени не было известно, существуют ли внутренние механизмы хозяина для ограничения ретровирусной репликации после интеграции.Однако недавние исследования идентифицировали новый метод внутриклеточного ограничения: метод отложения меток метилирования, подавляющего транскрипцию, на провирусных LTR. После обратной транскрипции и интеграции LTR провирусов в гетерохроматине метилируются посредством последовательного рекрутирования HP1, а метилтрансфераза Suv39h2 (77). Триметилированный h4K9 рекрутирует комплекс HUSH (HUman Silencing Hub), состоящий из трех компонентов; ТАСОР, МПП8 и перифилин (78).Хотя комплекс HUSH сам по себе не обладает активностью метилтрансферазы, HUSH рекрутирует метилазу SETDB1, которая индуцирует дальнейшее метилирование h4K9me3 провируса. Примечательно, что shRNA-опосредованный нокдаун каждого сложного белка HUSH спасает экспрессию эндогенного и экзогенного ретровирусного гена, тем самым показывая важность его четвертичной сборки для репрессии транскрипции (78). Интересно, что TASOR нацелен на линию Vpx SIVmac / HIV-2 для DCAF ^CRL4 -опосредованного полиубиквитинирования и протеасомной деградации, тем самым увеличивая транскрипционную активность провирусов, которая в противном случае подавлялась бы (78-80).В то время как комплекс HUSH может репрессировать транскрипцию интегрированного LTR ВИЧ-1 (78, 80, 81), удивительно, что Vpr ВИЧ-1 не нацелен на белки комплекса HUSH для деградации (79). Однако было показано, что множественные аллели Vpr от лентивирусов предков приматов к ВИЧ-1, включая аллели, происходящие от SIV _AGM , SIV _MUS2 и SIV _SAB , предотвращают опосредованное HUSH молчание (79, 80). Эти исследования знаменуют начало исследований антагонизма Vpx / Vpr противовирусных белков хозяина на уровне провирусной ДНК.Хотя HUSH-опосредованное подавление транскрипции не является специфическим для миелоида противовирусным механизмом, комплекс HUSH и связанные с ним фасилитаторы активны в миелоидных клонах. Недавние исследования в литературе предоставляют доказательства эпигенетического контроля провоспалительных цитокиновых ответов в макрофагах (82, 83). Например, гистоновые метилтрансферазы, SETDB1 и Smyd2, сильно подавляют TLR4-опосредованную индукцию продукции IL-6 и TNFα, а мыши с макрофаг-специфическим дефицитом SetDB1 гиперчувствительны к провокации эндотоксином (82).Хотя антагонизм комплекса HUSH не был приписан Vpr ВИЧ-1, подавление транскрипции LTR ВИЧ-1 в MDDC в отсутствие Vpr (19) предполагает существование дополнительных механизмов внутренней репрессии транскрипции миелоидными клетками, на которые нацелены ВИЧ-1 Впр.

Дайсер и процессинг miRNA

Модуляция путей РНК-интерференции (RNAi) и микроРНК (miRNA) является неотъемлемым средством, с помощью которого патогены узурпируют функции хозяина в свою пользу (84, 85).В частности, давно известно, что микроРНК играют роль в репликации ВИЧ во многих популяциях клеток. Например, miR-29a участвует в подавлении уровней мРНК ВИЧ посредством связывания с 3′-UTR РНК ВИЧ и последующего прикрепления к белкам P-тельца и комплексам RISC (86). Дайсер необходим для обработки субстратов пре-миРНК, чтобы выявить двухцепочечный комплекс миРНК, который затем связывается с комплексом RISC и подавляет экспрессию целевой мРНК либо посредством ингибирования трансляции, либо посредством деградации мРНК (87).Недавние исследования также продемонстрировали способность miRNA отрицательно регулировать провоспалительные реакции в макрофагах путем ограничения ремоделирования хроматина и усиления транскрипционного молчания промоторов выбранных воспалительных генов (88). Интересно, что Dicer был идентифицирован в комплексе с Vpr-DCAF ^CRL4 до его деградации и истощения Dicer в инфицированных MDM, как было показано, увеличивает репликацию вируса с помощью неизвестных механизмов (89). Мы полагаем, что Vpr-Dicer-зависимая модуляция экспрессии выбранной miRNA может вносить вклад в дерепрессию воспалительных реакций.Следует отметить, что Vpr-опосредованное истощение Dicer также было показано в CD4 + Т-клетках и, как таковое, не является миелоид-специфическим антагонистом врожденной рестрикции (89). Роль деградации Dicer еще предстоит полностью понять, особенно в связи с расширением исследований функции miRNA и RNAi в патогенезе ВИЧ (90).

DCAF

^CRL4 -Независимые роли Vpr в миелоидных клетках

Обращение с конвертами

Миелоидные клетки часто населяют ткани слизистых оболочек и, как таковые, способны распространять ВИЧ с периферии к участкам, где в большом количестве находятся активированные CD4 + Т-клетки.Макрофаги и дендритные клетки способны переносить вирус через цис- или транс-инфекцию. Оба метода способствуют концентрации вирионов в инфекционном синапсе и тем самым значительно увеличивают вероятность заражения CD4 + Т-клетками (9, 91, 92). Два исследования изучали роль Vpr в концентрации и доставке вируса в вирусологический синапс. Оба этих исследования показывают, что в отсутствие Vpr, Env-положительные вирионы доставляются в лизосомы для деградации, тем самым снижая эффективность распространения макрофагов для CD4 + T-клеточного вируса при низкой множественности инфекции (93, 94).Напротив, наши исследования того, способствует ли Vpr уклонению от этого Env-зависимого снижения высвобождения вируса в других типах клеток, таких как MDDC, не дали аналогичных результатов (19), предполагая, что влияние Vpr на экспрессию Env может быть ограничено до специфические типы клеток и не всегда наблюдаются.

IFN типа I и провоспалительные реакции

Появляется все больше свидетельств того, что Vpr модулирует иммунный ответ миелоидных клеток, способствуя репликации и распространению вируса по всему хозяину.Ранние исследования предполагали возможный дефект активации MDM и MDDC при лечении рекомбинантным Vpr (95). Этот дефект характеризовался низкой экспрессией CD33 на поверхности, плохой активацией CD80 / 86 и нарушенной презентацией антигена активированным CD4 + Т-клеткам (95). В отличие от исследований, в которых использовалось экзогенное добавление рекомбинантного Vpr, преобладали исследования, изучающие роль Vpr в контексте вирусной инфекции. Например, de novo экспрессия Vpr в продуктивно инфицированных MDDC индуцировала продукцию провоспалительных цитокинов (TNF-α, IL-6 и IL-8) (70, 96, 97).Предыдущая работа нашей группы показала усиление провирусной транскрипции в MDDC в присутствии Vpr (19). Другие исследования аналогичным образом показали роль Vpr в провирусной транскрипции. Лю и др. показали, что Vpr изменяет доступность гетеродимера NF-κB p50-p65 и AP1 (98), оба из которых необходимы для инициации транскрипции ВИЧ с 5′-LTR (99, 100) и экспрессии провоспалительных цитокинов. В этом исследовании было показано, что Vpr облегчает полиубиквитинирование и последующее фосфорилирование (активацию) TAK1, вышестоящего регулятора NF-κB и AP1 (98).Прерывание фосфорилирования TAK1 и, таким образом, ингибирование его активации, значительно снижает провирусную транскрипцию (98).

И наше исследование (19), и работа, показывающая Vpr-опосредованную модификацию TAK1 (98), важны в свете недавней идентификации нового пути обнаружения вируса: такого, в котором хозяин, зондирующий de novo, экспрессирует интрон-содержащий ВИЧ. -1 РНК (icRNA ВИЧ) в MDM и MDDC приводит к экспрессии ISG и продукции провоспалительных хемокинов и цитокинов, включая IP-10 и IL-15 (101).IP-10 представляет собой воспалительный хемокин и является лигандом рецептора CXCR3 (102), в то время как IL-15 является цитокином γ-цепи, критическим для пролиферации и гомеостаза Т-клеток (103). CXCR3 экспрессируется на активированных CD4 + Т-клетках, и, таким образом, секреция IP-10 из продуктивно инфицированных миелоидных клеток может привести к дополнительному привлечению чувствительных к вирусу клеток в сайты репликации вируса в периферических тканях. Кроме того, воздействие IL-15 может привести к фосфорилированию SAMHD1 и инактивации его активности dNTPase, тем самым снимая ограничения на репликацию вируса в покоящихся CD4 + Т-клетках (104).Интересно, что ингибитор TAK1 снижает продукцию IP-10 из макрофагов, инфицированных ВИЧ-1 (101). Таким образом, в этой модели Vpr-зависимая усиленная провирусная транскрипция потенциально увеличивает пул вирусных icRNA, подверженных внутреннему иммунному восприятию клетки, что приводит к установлению провоспалительного состояния и усиленному распространению вируса.

Следует отметить, что увеличение вирусной транскрипции в миелоидных клетках является палкой о двух концах для ВИЧ, поскольку также происходит индукция экспрессии ISG и установление предполагаемого антивирусного состояния.Хотя механизм восприятия нуклеиновой кислоты, ответственный за обнаружение icRNA ВИЧ, еще не определен, Vpr может блокировать фосфорилирование и ядерную транслокацию фактора регуляции интерферона 3 (IRF3), индуцируя убиквитинирование и протеосомную деградацию IRF3, хотя это было показано только для CD4 +. Линии Т-клеток (105). Кроме того, было показано, что Vpr связывается с TBK1 в миелоидных клетках и предотвращает его фосфорилирование, тем самым предотвращая индукцию продукции IFN типа I (106). Таким образом, мы утверждаем, что Vpr может действовать, способствуя NF-κB-зависимым провоспалительным ответам, одновременно способствуя подавлению индукции противовирусной защиты хозяина.Кроме того, индукция ISG, таких как CD169, в MDM и MDDC при восприятии хозяином icRNA ВИЧ в миелоидных клетках (101) может еще больше склонить чашу весов к усиленному распространению вируса, а не к ограничению вируса. Например, индуцированная экспрессия CD169 на ВИЧ-инфицированных макрофагах и дендритных клетках может способствовать передаче CD4 + Т-клеток от клетки к клетке через инфекционные синапсы (101, 107, 108). Вместе эти исследования указывают на роль Vpr как белка, который тщательно управляет множеством вирусных сенсорных систем, чтобы вызвать рекрутирование дополнительных клеточных мишеней вируса, избегая при этом противовирусного иммунитета.

Заключение

Очевидно, что Vpr играет важную роль в инфицировании миелоидных клеток (см. Рисунок 1). Ряд тканевых макрофагов, таких как микроглия, клетки Купфера, альвеолярные, кишечные, тестикулярные и вагинальные макрофаги, несут провирусную ДНК (109–113), а тканевые макрофаги, по оценкам, компрометируют до 4% инфицированных клеток в организме человека. vivo (114) и, что важно, может оставаться устойчиво инфицированным ВИЧ-1 даже в присутствии КАРТ (109–112, 115).Возможно, что Vpr-опосредованная DDR активирует провоспалительное состояние, которое способствует созданию резидентного в тканях резервуара миелоидных клеток, в результате чего вирус эффективно распространяется благодаря устойчивому производству вирионов и усилению межклеточных контактов между ВИЧ-инфицированными миелоидными клетками. клетки и CD4 + Т-клетки. Таким образом, инфекция миелоидных клеток является мостом между относительно враждебными участками заражения вирусом (особенно периферическими тканями слизистой оболочки) и ключевой мишенью ВИЧ; CD4 + Т-клетки.Кажется вероятным, что истинная ценность Vpr in vivo заключается в его универсальности, позволяющей избежать вирусного ограничения как до, так и после интеграции в миелоидные клетки. В будущих исследованиях необходимо будет рассмотреть относительную важность каждой из известных функций Vpr in vivo .

Рисунок 1 . Роль Vpr в инфицировании миелоидных клеток. Сводка множества функций, которые Vpr играет в миелоидных клетках, от усиления транскрипции и индукции DDR до секреции провоспалительных цитокинов.Красным цветом показаны процессы, в которых Vpr был непосредственно исследован.

Авторские взносы

Все перечисленные авторы внесли существенный, прямой и интеллектуальный вклад в работу и одобрили ее к публикации.

Финансирование

Эта работа была поддержана грантами NIH R01AI064099, P30AI042853 и R01AG060890 (SG).

Заявление о конфликте интересов

Авторы заявляют, что исследование проводилось при отсутствии каких-либо коммерческих или финансовых отношений, которые могут быть истолкованы как потенциальный конфликт интересов.

Список литературы

2. Баррето-де-Соуза В., Аракелян А., Марголис Л., Ванпуй С. Вагинальная передача ВИЧ-1: внеклеточный или связанный с клетками вирус? Am J Reproduc Immunol. (2014) 71: 589–99. DOI: 10.1111 / aji.12240

CrossRef Полный текст | Google Scholar

3. Бургенер А., Макгоуэн И., Клатт Н.Р. Взаимодействие ВИЧ и слизистого барьера: последствия для передачи и патогенеза. Курр Опин Иммунол . (2015) 36: 22–30. DOI: 10.1016 / j.coi.2015.06.004

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

4. Пена-Круз В., Агосто Л.М., Акияма Х., Олсон А., Моро И., Ларрие Дж. Р. и др. ВИЧ-1 реплицируется и сохраняется в эпителиальных дендритных клетках влагалища. Дж. Клин Инвест . (2018) 128: 3439–44. DOI: 10.1172 / JCI98943

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

5. Родригес-Гарсия М., Шен З., Барр Ф. Д., Бош А. В., Акерман М. Е., Каппес Дж. К. и др. Дендритные клетки женского репродуктивного тракта человека быстро захватывают ВИЧ и реагируют на него. Иммунол слизистой оболочки . (2017) 10: 531–44. DOI: 10,1038 / mi.2016.72

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

7. Peressin M, Proust A, Schmidt S, Su B, Lambotin M, Biedma ME, et al. Эффективный перенос ВИЧ-1 в транс- и цис-форме от дендритных клеток Лангерганса и макрофагов к аутологичным Т-лимфоцитам. СПИД . (2014) 28: 667–77. DOI: 10.1097 / QAD.0000000000000193

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

8.Турвилл С.Г., Сантос Дж. Дж., Фрэнк И., Кэмерон ПУ, Уилкинсон Дж., Миранда-Саксена М. и др. Поглощение вируса иммунодефицита, оборот и двухфазный перенос в дендритных клетках человека. Кровь . (2004) 103: 2170–9. DOI: 10.1182 / кровь-2003-09-3129

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

10. Грецка К., Хао С., Гершевска М., Суонсон С.К., Кесик-Бродацка М., Шривастава С. и др. Vpx снимает подавление ВИЧ-1-инфекции макрофагов, опосредованной белком SAMHD1. Природа . (2011) 474: 658–61. DOI: 10.1038 / nature10195

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

11. Laguette N, Sobhian B., Casartelli N, Ringeard M, Chable-Bessia C., Ségéral E, et al. SAMHD1 представляет собой специфический для дендритных и миелоидных клеток фактор рестрикции ВИЧ-1, которому противодействует Vpx. Природа . (2011) 474: 654–7. DOI: 10.1038 / природа10117

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

13. Шихи А.М., Гаддис, Северная Каролина, Чой Д.Д., Малим М.Х.Выделение человеческого гена, который подавляет инфекцию ВИЧ-1 и подавляется вирусным белком Vif. Природа . (2002) 418: 646–50. DOI: 10.1038 / nature00939

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

14. Селиг Л., Страницы Дж. К., Танчу В., Превераль С., Берлиоз-Торрент С., Лю LX и др. Взаимодействие с доменом p6 предшественника gag опосредует включение в вирионы белков Vpr и Vpx из лентивирусов приматов. Дж. Вирол . (1999) 73: 592–600.

PubMed Аннотация | Google Scholar

15. Пакстон В., Коннор Р.И., Ландау Н.Р. Включение Vpr в вирионы вируса иммунодефицита человека типа 1: потребность в области p6 gag и мутационного анализа. J Virol. (1993) 67: 7229–37.

PubMed Аннотация | Google Scholar

16. Кэмпбелл Б.Дж., Хирш В.М. Vpr вируса обезьяньего иммунодефицита африканских зеленых мартышек необходим для репликации в макрофагах и лимфоцитах макак. Дж. Вирол .(1997) 71: 5593–602.

PubMed Аннотация | Google Scholar

17. Коннор Р.И., Чен Б.К., Чхве С., Ландау Н.Р. Vpr необходим для эффективной репликации вируса иммунодефицита человека типа 1 в мононуклеарных фагоцитах. Вирусология . (1995) 206: 935–44. DOI: 10.1006 / viro.1995.1016

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

18. Экштейн Д.А., Шерман М.П., ​​Пенн М.Л., Чин П.С., Грин В.С., Голдсмит М.А. Vpr ВИЧ-1 увеличивает вирусную нагрузку, облегчая инфицирование тканевых макрофагов, но не деля CD4 + Т-клетки. J Exp Med . (2001) 194: 1407–19. DOI: 10.1084 / jem.194.10.1407

CrossRef Полный текст | Google Scholar

19. Миллер С.М., Акияма Х., Агосто Л.М., Эмери А., Эттингер С.Р., Сванстром Р.И. и др. Vpr, ассоциированный с вирионом, снижает постинтеграционную блокаду ВИЧ-1 инфекции дендритных клеток. Дж. Вирол . (2017) 91: e00051-17. DOI: 10.1128 / JVI.00051-17

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

20. Ланг SMM, Weeger C, Stahl-Hennig C, Coulibaly G, Hunsmann J, Müller H, et al.Важность Vpr для заражения макак-резусов вирусом иммунодефицита обезьян. Дж. Вирол . (1993) 67: 902–12.

PubMed Аннотация | Google Scholar

21. Хох Дж. С. М., Ланг М., Вигер С., Шталь-Хенниг С., Кулибали Ю., Диттмер Дж. И др. Мутант с делецией vpr вируса иммунодефицита обезьян вызывает СПИД у макак-резусов. Дж. Вирол . (1995) 69: 4807–13.

PubMed Аннотация | Google Scholar

22. Бомонт Т., ван Нуэнен А., Броерсен С., Блаттнер В.А., Лукашов В.В., Шуйтмейкер Х.Обращение вируса иммунодефицита человека типа 1 IIIB к фенотипу, устойчивому к нейтрализации, у случайно инфицированного лабораторного работника с прогрессирующим клиническим течением. Дж. Вирол . (2001) 75: 2246–52. DOI: 10.1128 / JVI.75.5.2246-2252.2001

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

23. Goh WC, Rogel ME, Kinsey CM, Michael SF, Fultz PN, Nowak MA, et al. Vpr ВИЧ-1 увеличивает экспрессию вируса путем манипулирования клеточным циклом: механизм отбора Vpr in vivo . Нат Мед . (1998) 4:65. DOI: 10,1038 / нм0198-065

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

24. Рошаль М., Ким Б., Чжу И., Нгием П., Планеллес В. Активация ATR-опосредованного ответа на повреждение ДНК вирусным белком ВИЧ-1 R. J Biol Chem . (2003) 278: 25879–86. DOI: 10.1074 / jbc.M303948200

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

25. Гуммулуру С., Эмерман М. Клеточный цикл и Vpr-опосредованная регуляция экспрессии вируса иммунодефицита человека типа 1 в первичных и трансформированных Т-клеточных линиях. Дж. Вирол . (1999) 73: 5422–30.

PubMed Аннотация | Google Scholar

26. Yedavalli VR, Chappey C, Ahmad N. Сохранение интактного гена vpr вируса иммунодефицита человека типа 1 после передачи от матери ребенку. Дж. Вирол . (1998) 72: 6937–43.

PubMed Аннотация | Google Scholar

28. Планеллес В., Джоветт Дж. Б., Ли К. Х., Се Й, Хан Б., Чен И. С.. Vpr-индуцированная остановка клеточного цикла консервативна среди лентивирусов приматов. Дж. Вирол .(1996) 70: 2516–24.

PubMed Аннотация | Google Scholar

29. Stivahtis GL, Soares MA, Vodicka MA, Hahn BH, Emerman M. Сохранение и специфичность хозяина Vpr-опосредованной остановки клеточного цикла предполагают фундаментальную роль в эволюции и биологии лентивируса приматов. Дж. Вирол . (1997) 71: 4331–8.

PubMed Аннотация | Google Scholar

30. Фрегосо О.И., Ан Дж., Ван С., Меренс Дж., Сковронски Дж., Эмерман М. Эволюционное переключение специфичности Vpx / Vpr приводит к дивергентному распознаванию рестрикционного фактора SAMHD1. Патоген PLoS . (2013) 9: e1003496. DOI: 10.1371 / journal.ppat.1003496

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

31. Лим ES, Fregoso OI, McCoy CO, Matsen FA, Malik HS, Emerman M. Способность лентивирусов приматов расщеплять фактор рестрикции моноцитов SAMHD1 предшествовала рождению вирусного вспомогательного белка Vpx. Клеточный микроб-хозяин . (2012) 11: 194–204. DOI: 10.1016 / j.chom.2012.01.004

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

32.Baldauf HM, Pan X, Erikson E, Schmidt S, Daddacha W., Burggraf M, et al. SAMHD1 ограничивает инфекцию ВИЧ-1 в покоящихся CD4 (+) Т-клетках. Нат Мед . (2012) 18: 1682–7. DOI: 10,1038 / нм.2964

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

33. Гужон С., Арфи В., Пертел Т., Любан Дж., Лиенард Дж., Ригал Д. и др. Характеристика функции Vpx вируса иммунодефицита обезьян SIVSM / вируса иммунодефицита человека 2 типа в миелоидных клетках человека. Дж. Вирол . (2008) 82: 12335–45.DOI: 10.1128 / JVI.01181-08

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

34. Лахуасса Х., Даддача В., Хофманн Х., Айинде Д., Лог ЕС, Драгин Л. и др. SAMHD1 ограничивает репликацию вируса иммунодефицита человека типа 1 за счет истощения внутриклеточного пула дезоксинуклеозидтрифосфатов. Нат Иммунол . (2012) 13: 223–8. DOI: 10.1038 / ni.2236

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

35. Descours B, Cribier A, Chable-Bessia C, Ayinde D, Rice G, Crow Y и др.SAMHD1 ограничивает обратную транскрипцию ВИЧ-1 в покоящихся CD4 (+) Т-клетках, Retrovirology . (2012) 9:87. DOI: 10.1186 / 1742-4690-9-87

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

36. Hofmann H, Logue EC, Bloch N, Daddacha W., Polsky SB, Schultz ML, et al. Дополнительный лентивирусный белок Vpx нацелен на деградацию SAMHD1 в ядре. Дж. Вирол . (2012) 86: 12552–60. DOI: 10.1128 / JVI.01657-12

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

37.Белзил Дж. П., Ричард Дж., Ружо Н., Сяо Ю., Коэн Э. А.. Vpr ВИЧ-1 индуцирует K48-связанное полиубиквитинирование и протеасомную деградацию целевых клеточных белков, чтобы активировать ATR и способствовать остановке G2. Дж. Вирол . (2010) 84: 3320–30. DOI: 10.1128 / JVI.02590-09

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

38. Romani B, Baygloo NS, Hamidi-Fard M, Aghasadeghi MR, Allahbakhshi E. Белок Vpr ВИЧ-1 индуцирует протеасомную деградацию ассоциированных с хроматином HDAC класса I для преодоления латентной инфекции макрофагов. Дж. Биол. Хим. . (2016) 291: 2696–711. DOI: 10.1074 / jbc.M115.689018

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

39. Schröfelbauer B, Yu Q, Zeitlin SG, Landau NR. Vpr вируса иммунодефицита человека типа 1 индуцирует деградацию урацил-ДНК гликозилаз UNG и SMUG. Дж. Вирол . (2005) 79: 10978–87. DOI: 10.1128 / JVI.79.17.10978-10987.2005

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

40. Уэно Ф., Шиота Х., Мияура М., Йошида А., Сакураи А., Тацуки Дж. И др.Белки Vpx и Vpr ВИЧ-2 регулируют вирусную инфекционность посредством особого механизма в лимфоцитарных клетках. Микробы заражают . (2003) 5: 387–95. DOI: 10.1016 / S1286-4579 (03) 00042-X

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

41. Ван Х, Го Х, Су Дж, Жуй Й, Чжэн В., Гао В. и др. Ингибирование Vpx-опосредованной деградации фактора транскрипции SAMHD1 и Vpr-хеликазы хозяина путем селективного нарушения сборки вирусной CRL4 (DCAF1) E3 убиквитинлигазы. Дж. Вирол . (2017) 91: e00225-17 DOI: 10.1128 / JVI.00225-17

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

44. Wu Y, Zhou X, Barnes CO, DeLucia M, Cohen AE, Gronenborn AM, et al. Кристаллическая структура DDB1-DCAF1-Vpr-UNG2 показывает, как Vpr ВИЧ-1 направляет человеческий UNG2 к разрушению. Нат Струк Мол Биол . (2016) 23: 933–40. DOI: 10.1038 / nsmb.3284

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

45. Чжао Л.Дж., Мукерджи С., Нараян О.Биохимический механизм функции Vpr ВИЧ-I. Специфическое взаимодействие с клеточным белком. Дж. Биол. Хим. . (1994) 269: 15577–82.

PubMed Аннотация | Google Scholar

46. Грецка К., Хао К., Шун М. – К, Каур С., Свансон С. К., Флоренс Л. и др. ВИЧ-1 и ВИЧ-2 проявляют различные взаимодействия с белками репарации ДНК HLTF и UNG2. Труды Национальной академии наук . (2016) 113, E3921 – E30. DOI: 10.1073 / pnas.1605023113

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

47.Laguette N, Brégnard C, Hue P, Basbous J, Yatim A, Larroque M и др. Преждевременная активация комплекса SLX4 с помощью Vpr способствует остановке G2 / M и уходу от врожденного иммунного восприятия. Ячейка . (2014) 156: 134–45. DOI: 10.1016 / j.cell.2013.12.011

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

48. Lahouassa H, Blondot ML, Chauveau L, Chougui G, Morel M, Leduc M, et al. Vpr ВИЧ-1 разрушает ДНК-транслоказу HLTF в Т-клетках и макрофагах. Труды Национальной академии наук .(2016) 113: 5311–6. DOI: 10.1073 / pnas.1600485113

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

49. Янь Дж., Шун М.К., Хао С., Чжан Й., Цянь Дж., Хрека К. и др. (2018). Vpr ВИЧ-1 перепрограммирует убиквитинлигазу CLR4 ^DCAF1 E3 для противодействия ограничению инфекции ВИЧ-1, опосредованной экзонуклеазой 1. мБио. 9 . DOI: 10.1128 / mBio.01732-18

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

50. Чжоу X, ДеЛусия М., Ан Дж.SLX4-SLX1, независимое от белка подавление белка MUS81-EME1 вирусным белком R (Vpr) ВИЧ-1. Журнал биологической химии . (2016) 291: 16936–47. DOI: 10.1074 / jbc.M116.721183

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

51. Rouzic EL, Belaïdouni N, Estrabaud E, Morel M, Rain J-C, Transy C., et al. (2007). Vpr ВИЧ1 останавливает клеточный цикл, рекрутируя DCAF1 / VprBP. рецептор убиквитинлигазы Cul4-DDB1. Cell Cycle , 6: 182–188.DOI: 10.4161 / cc.6.2.3732

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

52. Жако Дж., Ле Рузик Э, Майду-Пиндара П., Мэйзи М., Лефрер Ж. Дж., Данелуцци В. и др. (2009). Характеристика молекулярных детерминант первичных белков Vpr ВИЧ-1: влияние замен Q65R и R77Q на функции Vpr. PLOS ONE . 4: e7514. DOI: 10.1371 / journal.pone.0007514

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

53.Hansen EC, Ransom M, Hesselberth JR, Hosmane NN, Capoferri AA, Bruner KM и др. Различная судьба урацилированной ДНК ВИЧ-1 при инфицировании клеток миелоидной линии. eLife . (2016) 5: e18447. DOI: 10.7554 / eLife.18447

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

54. Кеннеди Е.М., Даддача В., Слейтер Р., Гавеньяно С., Фроментин Е., Схинази Р.Ф. и др. Обильный неканонический dUTP, обнаруженный в первичных макрофагах человека, способствует его частому включению обратной транскриптазой ВИЧ-1. Дж. Биол. Хим. . (2011) 286: 25047–55. DOI: 10.1074 / jbc.M111.234047

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

55. Langevin C, Maidou-Peindara P, Aas PA, Jacquot G, Otterlei M, Slupphaug G, et al. Vpr вируса иммунодефицита человека типа 1 модулирует клеточную экспрессию UNG2 посредством отрицательного транскрипционного эффекта. Дж. Вирол . (2009) 83: 10256–63. DOI: 10.1128 / JVI.02654-08

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

56.Weil AF, Ghosh D, Zhou Y, Seiple L, McMahon MA, Spivak AM и др. Урацил-ДНК-гликозилаза инициирует деградацию кДНК ВИЧ-1, содержащей неправильно включенный dUTP, и предотвращает интеграцию вируса. Труды Национальной академии наук . (2013) 110: E448 – E57. DOI: 10.1073 / pnas.1219702110

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

57. Ан Дж., Ву Т., Новинце З., Герреро-Санторо Дж., Рапик-Отрин В., Гроненборн А.М. Vpr ВИЧ-1 загружает урацил-ДНК-гликозилазу-2 на DCAF1, субъединицу распознавания субстрата убиквитинлигазы Cullin 4A-RING E3 для протеасомозависимой деградации. Журнал биологической химии . (2010) 285: 37333–41. DOI: 10.1074 / jbc.M110.133181

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

58. Бергер Г., Лоуренс М., Хуэ С., Нил С.Дж. (2014). Остановка клеточного цикла G2 / M коррелирует с взаимодействием лентивируса Vpr приматов с комплексом SLX4. Дж. Вирол . 89: 230–240. DOI: 10.1128 / JVI.02307-14

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

59. Фрегосо О.И., Эмерман М.(2016). Активация ответа на повреждение ДНК является консервативной функцией Vpr ВИЧ-1 и ВИЧ-2, которая не зависит от рекрутирования SLX4. мБио.7 . DOI: 10.1128 / mBio.01433-16

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

60. Гринвуд Э.Д., Уильямсон Д.С., Сенкевич А., Наамати А., Матесон, штат Нью-Джерси, Ленер П.Дж. Беспорядочное нацеливание на клеточные белки с помощью Vpr управляет протеомным ремоделированием системного уровня при ВИЧ-1-инфекции. Cell Rep. (2019) 27: 1579–96e7.DOI: 10.1016 / j.celrep.2019.04.025

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

61. Achar YJ, Balogh D, Haracska L. Скоординированное ремоделирование белка и ДНК человеческим HLTF на остановленной репликационной вилке. Proc Natl Acad Sci USA . (2011) 108: 14073–8. DOI: 10.1073 / pnas.1101951108

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

62. Кейзерс Г., Бакула Д., Петр М.А., Мадсен НГК, Теклу А., Мкртчян Г. и др. Регуляторные функции экзонуклеазы 1 человека (EXO1) в репликации ДНК с предполагаемой ролью при раке. Int J Mol Sci. (2018) 20:74. DOI: 10.3390 / ijms20010074

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

66. Мариджио Дж., Кох С., Чжан Дж., Вайднер-Глунде М., Рукерт Дж., Кати С. и др. Ядерный антиген, связанный с латентностью вируса герпеса саркомы Капоши (KSHV) (LANA), привлекает компоненты комплекса репарации MRN (Mre11-Rad50-NBS1) для модуляции сигнального пути врожденного иммунитета и вирусной латентности. Патоген PLoS . (2017) 13: e1006335. DOI: 10,1371 / журнал.ппат.1006335

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

67. Тараканова В.Л., Леунг-Пинеда В., Хван С., Ян К.В., Мататалл К., Бассон М. и др. Гамма-герпесвирусная киназа активно инициирует ответ на повреждение ДНК, индуцируя фосфорилирование h3AX, чтобы способствовать репликации вируса. Клеточный микроб-хозяин . (2007) 1: 275–86. DOI: 10.1016 / j.chom.2007.05.008

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

68. Накай-Мураками К., Шимура М., Киномото М., Такидзава Ю., Токунага К., Тагучи Т. и др.Vpr ВИЧ-1 индуцирует ATM-зависимый клеточный сигнал с усиленной гомологичной рекомбинацией. Онкоген . (2007) 26: 477–86. DOI: 10.1038 / sj.onc.1209831

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

69. Wu ZH, Shi Y, Tibbetts RS, Miyamoto S. Молекулярная связь между киназой ATM и передачей сигналов NF-kappaB в ответ на генотоксические стимулы. Наука . (2006) 311: 1141–6. DOI: 10.1126 / science.1121513

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

70.Lv L, Wang Q, Xu Y, Tsao LC, Nakagawa T., Guo H, et al. Vpr нацелен на TET2 для деградации лигазой CRL4VprBP E3 для поддержания экспрессии IL-6 и усиления репликации ВИЧ-1. Клетка Мол . (2018) 70: 961–70.e5. DOI: 10.1016 / j.molcel.2018.05.007

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

71. van Breugel PC, Robert EI, Mueller H, Decorsière A, Zoulim F, Hantz O, et al. Белок Х вируса гепатита В стимулирует экспрессию генов избирательно из внехромосомных ДНК-матриц. Гепатология . (2012) 56: 2116–24. DOI: 10.1002 / hep.25928

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

72. Maudet C, Sourisce A, Dragin L, Lahouassa H, Rain J-C, Bouaziz S, et al. Vpr ВИЧ-1 индуцирует деградацию ZIP и sZIP, адаптеров комплекса ремоделирования хроматина NuRD, путем захвата DCAF1 / VprBP. PLOS ONE . (2013) 8: e77320. DOI: 10.1371 / journal.pone.0077320

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

73.Епанчинцев А., Костанцо Ф., Раушендорф М.А., Капуто М., Йе Т, Доннио Л.М. и др. Белки А и В синдрома Кокейнса регулируют остановку транскрипции после генотоксического стресса, способствуя деградации ATF3. Клетка Мол . (2017) 68: 1054–66.e6. DOI: 10.1016 / j.molcel.2017.11.009

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

74. Поли Г., Бресслер П., Кинтер А., Ду Е., Тиммер В. К., Рабсон А. и др. Интерлейкин 6 индуцирует экспрессию вируса иммунодефицита человека в инфицированных моноцитарных клетках в одиночку и в синергии с фактором некроза опухоли альфа за счет транскрипционных и посттранскрипционных механизмов. J Exp Med . (1990) 172: 151–8. DOI: 10.1084 / jem.172.1.151

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

75. Weissman D, Poli G, Fauci AS. Интерлейкин 10 блокирует репликацию ВИЧ в макрофагах путем ингибирования аутокринной петли фактора некроза опухоли α и индукции интерлейкина 6 вируса. Ретровирусы AIDS Res Hum . (1994) 10: 1199–206. DOI: 10.1089 / помощь.1994.10.1199

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

76.Чжан Ц., Чжао К., Шен Ц., Хань И, Гу И, Ли Х и др. Tet2 необходим для устранения воспаления путем привлечения Hdac2 для специфической репрессии IL-6. Природа . (2015) 525: 389–93. DOI: 10.1038 / природа15252

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

77. Шене Ид, Басюк Е., Лин Ю.Л., Трибуле Р., Кнезевич А., Шабл-Бессия С. и др. Suv39h2 и HP1γ ответственны за опосредованное хроматином подавление транскрипции ВИЧ-1 и латентность после интеграции. EMBO J .(2007) 26: 424–35. DOI: 10.1038 / sj.emboj.7601517

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

78. Часовникарова И.А., Тиммс Р.Т., Матесон Н.Дж., Уолс К., Антробус Р., Гёттгенс Б. и др. ГЕНОВАЯ ТИШИНА. Эпигенетическое молчание с помощью комплекса HUSH опосредует изменение положения в клетках человека. Наука. (2015) 348: 1481–5. DOI: 10.1126 / science.aaa7227

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

79. Chougui G, Munir-Matloob S, Matkovic R, Martin MM, Morel M, Lahouassa H, et al.Вирусный белок X ВИЧ-2 / SIV противодействует репрессорному комплексу HUSH. Нат Микробиол . (2018) 3: 891–7. DOI: 10.1038 / s41564-018-0179-6

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

80. Юрковецкий Л., Гуней М.Х., Ким К., Го С.Л., МакКоли С., Дофин А. и др. Белки вируса иммунодефицита приматов Vpx и Vpr противодействуют репрессии транскрипции провирусов комплексом HUSH. Нат Микробиол . (2018) 3: 1354. DOI: 10.1038 / s41564-018-0256-x

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

82.Хачия Р., Шиихаси Т., Сиракава И., Ивасаки Ю., Мацумура Ю., Оиси Ю. и др. Метилтрансфераза h4K9 Setdb1 регулирует TLR4-опосредованные воспалительные реакции в макрофагах. Научная репутация . (2016) 6: 28845. DOI: 10.1038 / srep28845

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

83. Xu G, Liu G, Xiong S, Liu H, Chen X, Zheng B. Гистонметилтрансфераза Smyd2 является негативным регулятором активации макрофагов, подавляя интерлейкин 6 (IL-6) и фактор некроза опухоли альфа (TNF-alpha ) производство. Дж. Биол. Хим. . (2015) 290: 5414–23. DOI: 10.1074 / jbc.M114.610345

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

84. Трибуле Р., Мари Б., Лин Ю.Л., Шабл-Бессия С., Беннассер И., Лебриганд К. и др. Подавление пути сайленсинга микроРНК ВИЧ-1 во время репликации вируса. Наука . (2007) 315: 1579–82. DOI: 10.1126 / science.1136319

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

86. Натанс Р., Чу С.Й., Серкина А.К., Лу С.К., Цао Х., Рана Т.М.Клеточная микроРНК и Р-тельца модулируют взаимодействия хозяин-ВИЧ-1. Клетка Мол . (2009) 34: 696–709. DOI: 10.1016 / j.molcel.2009.06.003

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

88. Сили Дж. Дж., Бейкер Р. Г., Мохамед Дж., Брунс Т., Хайден М. С., Дешмук С. Д. и др. Индукция врожденной иммунной памяти через нацеливание микроРНК на факторы ремоделирования хроматина. Природа . (2018) 559: 114–9. DOI: 10.1038 / s41586-018-0253-5

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

89.Casey Klockow L, Sharifi HJ, Wen X, Flagg M, Furuya AK, Nekorchuk M и др. Белок Vpr ВИЧ-1 нацелен на Dicer эндорибонуклеазы для протеасомной деградации, чтобы усилить инфекцию макрофагов. Вирусология . (2013) 444: 191–202. DOI: 10.1016 / j.virol.2013.06.010

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

91. Агосто Л.М., Учил П.Д., Мотес У. Передача ВИЧ от клетки к клетке: влияние на патогенез и антиретровирусная терапия. Trends Microbiol .(2015) 23: 289–95. DOI: 10.1016 / j.tim.2015.02.003

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

92. Гуммулуру С., Пина Рамирес Н.Г., Акияма Х. CD169-зависимая клеточно-ассоциированная передача ВИЧ-1: фактор распространения вируса. J Infect Dis. (2014) 210 (Приложение 3): S641–7. DOI: 10.1093 / infdis / jiu442

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

93. Collins DR, Lubow J, Lukic Z, Mashiba M, Collins KL. Vpr способствует макрофагозависимой ВИЧ-1 инфекции CD4 + Т-лимфоцитов. PLOS Pathog . (2015) 11: e1005054. DOI: 10.1371 / journal.ppat.1005054

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

94. Машиба М, Коллинз Д.Р., Терри В.Х., Коллинз К.Л. Vpr преодолевает специфическое для макрофагов ограничение экспрессии Env ВИЧ-1 и продукции вирионов. Клеточный микроб-хозяин . (2014) 16: 722–35. DOI: 10.1016 / j.chom.2014.10.014

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

95. Muthumani K, Hwang DS, Choo AY, Mayilvahanan S, Dayes NS, Thieu KP, et al.ВИЧ-1 Vpr ингибирует созревание и активацию макрофагов и дендритных клеток in vitro. Инт Иммунол . (2005) 17: 103–16. DOI: 10.1093 / intimm / dxh290

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

96. Majumder B, Janket ML, Schafer EA, Schaubert K, Huang XL, Kan-Mitchell J, et al. Vpr вируса иммунодефицита человека 1 типа нарушает созревание дендритных клеток и активацию Т-клеток: последствия для ускользания от вирусного иммунитета. Дж. Вирол . (2005) 79: 7990–8003.DOI: 10.1128 / JVI.79.13.7990-8003.2005

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

97. Roux P, Alfieri C, Hrimech M, Cohen EA, Tanner JE. Активация факторов транскрипции NF-κB и NF-IL-6 белком R (Vpr) вируса иммунодефицита человека 1 типа индуцирует экспрессию интерлейкина-8. Дж. Вирол . (2000) 74: 4658–65. DOI: 10.1128 / JVI.74.10.4658-4665.2000

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

98. Лю Р., Линь И, Цзя Р., Гэн Ю., Лян Ц., Тан Дж и др.Vpr ВИЧ-1 стимулирует передачу сигналов NF-kappaB и AP-1, активируя TAK1. Ретровирология . (2014) 11:45. DOI: 10.1186 / 1742-4690-11-45

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

101. Акияма Х., Миллер С.М., Эттингер С.Р., Белкина А.С., Снайдер-Каппионе Дж.Э., Гуммулуру С. Экспрессия РНК, содержащей интрон ВИЧ-1, вызывает активацию врожденного иммунитета и дисфункцию Т-клеток. Нац Коммуна . (2018) 9: 3450. DOI: 10.1038 / s41467-018-05899-7

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

104.Manganaro L, Hong P, Hernandez MM, Argyle D, Mulder LCF, Potla U и др. IL-15 регулирует восприимчивость CD4 + Т-клеток к ВИЧ-инфекции. Proc Natl Acad Sci USA . (2018) 115: E9659 – E67. DOI: 10.1073 / pnas.1806695115

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

105. Окумура А., Алсе Т., Лубьева Б., Эзель Х., Штребель К., Питха П.М.. Вспомогательные белки ВИЧ-1 VPR и Vif модулируют противовирусный ответ, нацеливая IRF-3 на деградацию. Вирусология .(2008) 373: 85–97. DOI: 10.1016 / j.virol.2007.10.042

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

106. Харман А.Н., Наср Н., Фитхам А., Галоян А., Альшехри А.А., Рамбуквелле Д. и др. ВИЧ блокирует индукцию интерферона в дендритных клетках и макрофагах человека за счет нарушения регуляции TBK1. Дж. Вирол . (2015) 89: 6575–84. DOI: 10.1128 / JVI.00889-15

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

107. Акияма Х., Рамирес Н.Г., Гудети М.В., Гуммулуру С.CD169-опосредованный перенос ВИЧ в инвагинации плазматической мембраны в дендритных клетках ослабляет эффективность широко нейтрализующих антител против gp120. Патоген PLoS . (2015) 11: e1004751. DOI: 10.1371 / journal.ppat.1004751

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

108. Puryear WB, Akiyama H, Geer SD, Ramirez NP, Yu X, Reinhard BM, et al. Интерферон-индуцируемый механизм распространения ВИЧ-1, опосредованного дендритными клетками, зависит от Siglec-1 / CD169. Патоген PLoS . (2013) 9: e1003291. DOI: 10.1371 / journal.ppat.1003291

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

109. Криббс С.К., Леннокс Дж., Калиендо А.М., Браун Л.А., Гуидо Д.М. Здоровые ВИЧ-1-инфицированные люди, получающие высокоактивную антиретровирусную терапию, содержат ВИЧ-1 в своих альвеолярных макрофагах. Ретровирусы AIDS Res Hum . (2015) 31: 64–70. DOI: 10.1089 / aid.2014.0133

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

110.Эстес Дж. Д., Китио С., Ссали Ф., Свейнсон Л., Макамдоп К. Н., Дель Прете Г. К. и др. Определение бремени вируса СПИДа для всего организма с последствиями для лечебных стратегий. Нат Мед . (2017) 23: 1271–6. DOI: 10,1038 / нм 4411

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

111. Honeycutt JB, Thayer WO, Baker CE, Ribeiro RM, Lada SM, Cao Y, et al. Персистенция ВИЧ в тканевых макрофагах гуманизированных мышей, содержащих только миелоиды, во время антиретровирусной терапии. Нат Мед . (2017) 23: 638–43.DOI: 10,1038 / нм 4319

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

112. Ламерс С.Л., Роуз Р., Майджи Э., Агсалда-Гарсия М., Нолан Д.Д., Фогель Г.Б. и др. ДНК ВИЧ часто присутствует в патологических тканях, оцениваемых при вскрытии, у пациентов, получавших комбинированную антиретровирусную терапию, с неопределяемой вирусной нагрузкой. Дж. Вирол . (2016) 90: 8968–83. DOI: 10.1128 / JVI.00674-16

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

113.McElrath MJ, Smythe K, Randolph-Habecker J, Melton KR, Goodpaster TA, Hughes SM и др. Всесторонняя оценка клеток-мишеней ВИЧ в дистальном отделе кишечника человека предполагает повышение восприимчивости к ВИЧ в области заднего прохода. Синдр иммунодефицита J Acquir . (2013) 63: 263–71. DOI: 10.1097 / QAI.0b013e3182898392

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

114. Юкл С.А., Синклер Э., Сомсук М., Хант П.В., Эплинг Л., Киллиан М. и др. (2014). Сравнение методов измерения ректального уровня ВИЧ позволяет предположить, что ДНК ВИЧ находится в клетках, отличных от CD4 + Т-клеток, включая миелоидные клетки. СПИД . 28: 439–442. DOI: 10.1097 / QAD.0000000000000166

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

115. Арайнга М., Эдагва Б., Мосли Р.Л., Полуэктова Л.Ю., Горантла С., Гендельман Х.Э. Зрелый макрофаг является основным клеточным резервуаром ВИЧ-1 у гуманизированных мышей после лечения антиретровирусной терапией длительного действия. Ретровирология . (2017) 14:17. DOI: 10.1186 / s12977-017-0344-7

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

Vpr ВИЧ-1 увеличивает экспрессию вируса за счет изменения клеточного цикла: механизм отбора Vpr in vivo

1

Suzuki, T., Китао, С., Мацусиме, Х. и Йошида, М. Налоговый белок HTLV-1 взаимодействует с ингибитором циклин-зависимой киназы p1 6INK4A и противодействует его ингибирующей активности в отношении CDK4. EMBO J. 15 , 1607–1614 (1996).

CAS Статья Google Scholar

2

Моран, E. ДНК опухолевого вируса, трансформирующие белки и клеточный цикл. Curr. Opin. Genet. Dev. 3 , 63–70 (1993).

CAS Статья Google Scholar

3

Невинс, Дж.R. Аденовирус E1A: регуляция транскрипции и изменение контроля роста клеток. Curr. Вершина. Microbiol. Иммунол. 199 , 25–32 (1995).

CAS PubMed Google Scholar

4

Cayrol, C. & Flemington, E.K. Фактор транскрипции bZIP вируса Эпштейна-Барра Zta вызывает остановку клеточного цикла G0 / G1 за счет индукции ингибиторов циклин-зависимых киназ. EMBO J. 15 , 2748–2759 (1996).

CAS Статья Google Scholar

5

Лу М. и Шенк Т. Инфекция цитомегаловируса человека подавляет развитие клеточного цикла во многих точках, включая переход от G1 к S. J. Virol. 70 , 8850–8857 (1996).

CAS PubMed PubMed Central Google Scholar

6

Emerman, M. HIV-1, Vpr и клеточный цикл. Curr. Биол. 6 , 1096–1103 (1996).

CAS Статья Google Scholar

7

Bartz, S., Rogel, M.E. & Emerman, M. Контроль клеточного цикла вируса иммунодефицита человека типа 1: Vpr является цитостатическим и опосредует накопление G2 по механизму, который отличается от контроля контрольной точки повреждения ДНК. J. Virol. 70 , 2324–2331 (1996).

CAS PubMed PubMed Central Google Scholar

8

He, J., и др. . Белок R (Vpr) вируса иммунодефицита человека 1 типа блокирует клетки в фазе G2 клеточного цикла, ингибируя активность p34dcd2. J. Virol. 69 , 6705–6711 (1995).

CAS PubMed PubMed Central Google Scholar

9

Джоуэтт, Дж.Б.М., и др. . Ген вируса иммунодефицита человека типа 1 vpr задерживает инфицированные Т-клетки в фазе G2 + M клеточного цикла. J. Virol. 69 , 6304–6313 (1995).

CAS PubMed PubMed Central Google Scholar

10

Re, F., Braaten, D., Franke, E.K. И Luban, J. Вирус иммунодефицита человека типа 1 останавливает клеточный цикл в G2, ингибируя активацию p34cdc2-cyclinB. J. Virol. 69 , 6859–6864 (1995).

CAS PubMed PubMed Central Google Scholar

11

Planelles, V. и др. . Судьба провируса вируса иммунодефицита человека типа 1 в инфицированных клетках: роль Vpr. J. Virol. 69 , 5883–5889 (1995).

CAS PubMed PubMed Central Google Scholar

12

Rogel, M., Wu, L. и Emerman, M. Ген вируса иммунодефицита человека типа 1 vpr предотвращает пролиферацию клеток во время хронической инфекции. J. Virol. 69 , 882–888 (1995).

CAS PubMed PubMed Central Google Scholar

13

Шарп П.М., Бейлз Э., Стивенсон М., Эмерман М. и Хан Б.Х. Приобретение генов при ВИЧ и SIV. Nature 383 , 586–587 (1996).

CAS Статья Google Scholar

14

Stivahtis, G.L., Soares, M.A., Vodicka, M.A., Hahn, B.H. & Emerman, M. Сохранение и специфичность Vpr- опосредованной остановки клеточного цикла в отношении хозяина предполагает фундаментальную роль в эволюции и биологии лентивирусов приматов. J. Virol. 71 , 4331–4338 (1997).

CAS PubMed PubMed Central Google Scholar

15

Planelles, V., и др. . Vpr-индуцированная остановка клеточного цикла консервативна среди лентивирусов приматов. J. Virol. 70 , 2516–2524 (1996).

CAS PubMed PubMed Central Google Scholar

16

Wei, X., и др. . Вирусная динамика при инфекции вирусом иммунодефицита человека 1 типа. Nature 373 , 117–122 (1995).

CAS Статья Google Scholar

17

Перельсон А.С., Нойман А.У., Марковиц М., Леонард Дж. М. и Хо Д. Д. Динамика ВИЧ-1 in vivo : скорость клиренса вириона, продолжительность жизни инфицированных клеток и время генерации вируса. Наука 271 , 1582–1585 (1996).

CAS Статья Google Scholar

18

Ho, D.D. и др. . Быстрый оборот вирионов плазмы и лимфоцитов CD4 при ВИЧ-1-инфекции. Nature 373 , 123–126 (1995).

CAS Статья Google Scholar

19

Коэн Э.А., и др. . Идентификация продукта и функции Vpr ВИЧ-1. J. Acquir. Иммунодефицит.Syndr. 3 , 11–18 (1990).

CAS PubMed Google Scholar

20

Агостини И., и др. . Трансактиватор Vpr вируса иммунодефицита человека типа 1: взаимодействие с активаторными доменами, связанными с промотором, и связывание с TFIIB. J. Mol. Биол. 261 , 599–606 (1996).

CAS Статья Google Scholar

21

Ван, Л., Mukherjee, S., Jia, F., Narayan, O. & Zhao, L.J. Взаимодействие вирионного белка Vpr вируса иммунодефицита человека типа 1 с клеточным транскрипционным фактором Sp1 и трансактивация длинного концевого повтора вируса. J. Biol. Chem. 270 , 25564–25569 (1995).

CAS Статья Google Scholar

22

Селиг, Л. и др. . Урацил-ДНК-гликозилаза специфически взаимодействует с Vpr как вируса иммунодефицита человека типа 1, так и вируса обезьяньего иммунодефицита сажистого мангабея, но связывание не коррелирует с остановкой клеточного цикла. J. Virol. 71 , 4842–4846 (1997).

CAS PubMed PubMed Central Google Scholar

23

van den Heuvel, S. & Harlow, E. Четкие роли циклин-зависимых киназ в контроле клеточного цикла. Наука 262 , 2050–2054 (1993).

CAS Статья Google Scholar

24

Гиббс, Дж. и др. .Развитие СПИДа при отсутствии гена vpr или vpx . J. Virol. 69 , 2378–2383 (1995).

CAS PubMed PubMed Central Google Scholar

25

Хох, Дж. и др. . vpr Мутант с делецией вируса иммунодефицита обезьян вызывает СПИД у макак-резусов, J. Virol . 69 , 4807–4813 (1995).

26

Альдрованди, Г.М. и Зак, Дж. А. Репликация и патогенность мутантов дополнительного гена вируса иммунодефицита человека типа 1 у мышей SCID-hu. J. Virol. 70 , 1505–1511 (1996).

CAS PubMed PubMed Central Google Scholar

27

Weiss, S.H., и др. . Риск заражения вирусом иммунодефицита человека (ВИЧ-1) среди лабораторных работников. Science 239 , 68–71 (1988).

CAS Статья Google Scholar

28

Рейц, М.S., Jr., и др., . Вариабельность вирусов и ответ сывороточных антител у лабораторного работника, инфицированного ВИЧ типа 1 (HTLV типа IIIB). AIDS Res. Гм. Ретровир. 10 , 1143–1155 (1994).

CAS Статья Google Scholar

29

Фульц П.Н., и др. . Вакцинная защита шимпанзе от заражения ВИЧ-1-инфицированными мононуклеарными клетками периферической крови. Наука 256 , 1687–1690 (1992).

CAS Статья Google Scholar

30

Майерс, Г., и др. . Ретровирусы человека и СПИД . (Лос-Аламосская национальная лаборатория, Лос-Аламос, Нью-Мексико, 1994).

Google Scholar

31

Стюарт, С.А., Пун, Б., Джоуэтт, Дж. Б. и Чен, И.С. Vpr вируса иммунодефицита человека типа 1 индуцирует апоптоз после остановки клеточного цикла. J. Virol. 71 , 5579–5592 (1997).

CAS PubMed PubMed Central Google Scholar

32

Накая Т., и др. . Нонсенс мутации в гене vpr ВИЧ-1 во время пассажа вируса in vitro и в мононуклеарных клетках периферической крови, происходящих от носителя ВИЧ-1. FEBS Lett. 354 , 17–22 (1994).

CAS Статья Google Scholar

33

Учиуми, Т., Лонго, Д. И Феррис, Д. Регуляция клеточного цикла промотора поло-подобной киназы (Plk) человека. J. Biol. Chem. 272 , 9166–9174 (1997).

CAS Статья Google Scholar

34

Цвикер, Дж. и др. . Регуляция клеточного цикла генов циклина A, cdc25C и cdc2 основана на общем механизме репрессии транскрипции. EMBO J. 14 , 4514–4522 (1995).

CAS Статья Google Scholar

35

Флетчер Т.М. и др. . Функции ядерного импорта и остановки клеточного цикла белка Vpr ВИЧ-1 кодируются двумя отдельными генами в ВИЧ-2 / SIVSM. EMBO J. 15 , 6155–6165 (1996).

CAS Статья Google Scholar

36

Lang, S.M. и др. . Важность Vpr для заражения макак-резусов вирусом иммунодефицита обезьян. J. Virol. 67 , 902–912 (1993).

CAS PubMed PubMed Central Google Scholar

37

Kimpton, J.И Эмерман М. Обнаружение репликационно-компетентного и псевдотипированного вируса иммунодефицита человека с помощью чувствительной клеточной линии на основе активации интегрированного гена бета-галактозидазы. J. Virol. 66 , 2232–2239 (1992).

CAS PubMed PubMed Central Google Scholar

38

Пятак М. мл., Лук К.С., Уильямс Б. и Лифсон Дж. Д. Количественная конкурентная полимеразная цепная реакция для точного количественного определения ДНК и РНК ВИЧ. Biotechniques 14 , 70–81 (1993).

PubMed Google Scholar

39

О’Коннор, П.М. и др. . Задержка G2, вызванная азотом иприта в клетках человека, по-разному влияет на комплексы циклин A / cdk2 и циклин B1 / cdc2-киназа. J. Biol. Chem. 268 , 8298–8308 (1993).

CAS PubMed Google Scholar

Ячейки | Бесплатный полнотекстовый | Vpr и его партнеры по сотовому взаимодействию: мы еще не достигли цели?

Интегрированные провирусы ВИЧ-1 несут длинные концевые повторы (LTR) на обоих концах, которые имеют сайты связывания для нескольких факторов транскрипции хозяина [102].Наиболее заметными являются два сайта узнавания для NFκB и три сайта связывания для Sp1, все из которых расположены в области LTR перед сайтом начала транскрипции [103]. NFκB — фактор клеточной транскрипции с широким действием на регуляцию транскрипции клеточных генов (обзор в [104]). К ним относятся TRAF1, TRAF2, клеточный ингибитор апоптоза (c-IAP) 1, c-IAP2, Mcl-1, IEX-1L, Bcl-xL и A1 / Bfl-1, каждый из которых способен ингибировать активацию каспазы на различных стадиях пути каспаз ([105] и ссылки там).Обычно NFκB экспрессируется в неактивной цитоплазматической форме, которая состоит из гетеродимерного комплекса NFκB p50 / p65 и ингибитора IκB 37 кДа, который предотвращает ядерную транслокацию комплекса p50 / p65. Фосфорилирование IκB по двум консервативным сериновым остаткам через киназы, индуцированные восходящим сигналом, приводит к протеасомной деградации IκB комплексом SCF ^TrCP и приводит к транслокации NFκB в ядро ​​и активации транскрипции генов, несущих сайты связывания NFκB [106,107,108].В самом деле, было показано, что ингибирование активации NFκB с помощью HIV-1 Vpu, которое секвестрирует TrCP, тем самым препятствуя TrCP-зависимой деградации IκB, приводит ВИЧ-инфицированные клетки к апоптозу [105,109]. Фактор транскрипции Sp1 считается основным фактором транскрипции, основная роль которого, по-видимому, заключается в регуляции генов домашнего хозяйства. Интересно, что Sp1 обладает способностью рекрутировать аппарат транскрипции в отсутствие TATA бокса [110]. Что касается ВИЧ-1, как NFκB, так и Sp1 могут действовать как активаторы транскрипции [111, 112].Активация транскрипции ВИЧ-1 через Sp1, как сообщается, включает мотив лейциновой застежки-молнии в Vpr, который стабилизирует связывание множественных факторов транскрипции Sp1 с тремя сайтами Sp1 на LTR ВИЧ-1 [113,114]. Этот способ действия подразумевает, что Vpr может регулировать не только транскрипцию из LTR ВИЧ, но и влиять на экспрессию других генов, которые находятся под контролем Sp1, о чем действительно сообщалось [115]. Было показано, что активация транскрипции через NFκB опосредуется через коактиватор транскрипции p300, который способствует кооперативным взаимодействиям между субъединицей Rel A NFκB и циклином B1.Cdc2 [116]. Кроме того, было показано, что Vpr ВИЧ-1 стимулирует передачу сигналов NFkB и AP-1 по восходящему сигнальному пути, включающему трансформирующую β-активированную киназу 1 фактора роста (TAK1) [73]. Vpr индуцирует фосфорилирование TAK1, что приводит к активации TAK1 и, в конечном итоге, к активации NFκB [73]. Однако также было показано, что Vpr может действовать как репрессор транскрипции. Например, было обнаружено, что Vpr ингибирует путь NFκB за счет усиления экспрессии IκB [117]. Более того, было обнаружено, что SIVcol и SIVolc Vpr подавляют активацию NF-κB DCAF1-независимым образом, что приводит к снижению продукции IFN на более поздних стадиях инфекции [118].Другие гены, экспрессия которых регулируется Vpr, — это IFNA1 [119, 120], глюкокортикоидный рецептор [121, 122], а также IL-6 и IL-10 [123]. Наконец, Vpr участвует в регуляции латентности ВИЧ, поскольку сывороточный Vpr способен активировать экспрессию вируса в покоящихся PBMC от ВИЧ-инфицированных индивидуумов [124, 125]. Кроме того, недавнее исследование сообщает, что CTIP2, клеточный фактор, связанный с ферментами, модифицирующими хроматин, вносит вклад в молчание гена ВИЧ-1 в латентно инфицированных клетках, но разрушается с помощью Vpr через комплекс убиквитин-лигазы Cul4A-DDB1-DCAF1 [126].Таким образом, Vpr может способствовать обращению латентного периода ВИЧ-1 в латентно инфицированных клетках. Действует ли Vpr как активатор транскрипции или как репрессор, может в конечном итоге зависеть от клеточной среды и относительных уровней взаимодействующих с Vpr активирующих или репрессирующих факторов.

HIV-1 Vpr активирует лигазу CRL4-DCAF1 E3 хозяина для разрушения гистондеацетилазы SIRT7 | Журнал вирусологии

1.

Коллинз Д.Р., Коллинз К.Л. Дополнительные белки ВИЧ-1 адаптируют клеточные адаптеры для облегчения уклонения от иммунитета.PLoS Pathg. 2014; 10: e1003851.

Артикул Google Scholar

2.

Малим М.Х., Эмерман М. Вспомогательные белки ВИЧ-1, обеспечивающие выживание вируса во враждебной среде. Клетка-хозяин микроба. 2008; 3: 388–98.

CAS Статья Google Scholar

3.

Romani B, Cohen EA. Вспомогательные белки лентивирусов Vpr и Vpx захватывают убиквитинлигазу cullin4-DDB1 (DCAF1) E3.Текущее мнение Virol. 2012; 2: 755–63.

CAS Статья Google Scholar

4.

Fabryova H, Strebel K (2019) Vpr и его партнеры по клеточному взаимодействию: мы еще там? Клетки 8

5.

Zhou X, DeLucia M, Ahn J. SLX4-SLX1, независимое от белка подавление белка MUS81-EME1 вирусным белком R (Vpr) ВИЧ-1. J Biol Chem. 2016; 291: 16936–47.

CAS Статья Google Scholar

6.

Romani B, Baygloo NS, Hamidi-Fard M, Aghasadeghi MR, Allahbakhshi E. Белок Vpr ВИЧ-1 индуцирует протеасомную деградацию ассоциированных с хроматином HDAC класса I для преодоления латентной инфекции макрофагов. J Biol Chem. 2016; 291: 2696–711.

CAS Статья Google Scholar

7.

Lv L, Wang Q, Xu Y, Tsao LC, Nakagawa T, Guo H, Su L, Xiong Y. Vpr нацеливает TET2 на деградацию лигазой CRL4 (VprBP) E3 для поддержания экспрессии IL-6 и повышения Репликация ВИЧ-1.Mol Cell. 2018; 70 (961–970): e965.

Google Scholar

8.

Blank MF, Grummt I. Семь лиц SIRT7. Транскрипция. 2017; 8: 67–74.

CAS Статья Google Scholar

9.

Васкес Б.Н., Текрей Дж. К., Серрано Л. Сиртуины и восстановление повреждений ДНК: SIRT7 вступает в игру. Ядро. 2017; 8: 107–15.

CAS Статья Google Scholar

10.

Vazquez BN, Thackray JK, Simonet NG, Kane-Goldsmith N, Martinez-Redondo P, Nguyen T., Bunting S, Vaquero A, Tischfield JA, Serrano L. SIRT7 способствует целостности генома и модулирует репарацию негомологичных концевых соединений ДНК. EMBO J. 2016; 35: 1488–503.

CAS Статья Google Scholar

11.

Yoshizawa T, Karim MF, Sato Y, Senokuchi T, Miyata K, Fukuda T, Go C, Tasaki M, Uchimura K, Kadomatsu T, Tian Z, Smolka C, Sawa T, Takeya M, Tomizawa K , Ando Y, Araki E, Akaike T, Braun T, Oike Y, Bober E, Yamagata K.SIRT7 контролирует метаболизм липидов в печени, регулируя путь убиквитин-протеасома. Cell Metab. 2014; 19: 712–21.

CAS Статья Google Scholar

12.

Мартинес-Редондо П., Сантос-Барриопедро И., Вакеро А. Большой шаг для SIRT7, один гигантский скачок для сиртуинов … в раке. Раковая клетка. 2012; 21: 719–21.

CAS Статья Google Scholar

13.

Паредес С., Вилланова Л., Чуа К.Ф.Молекулярные пути: новые роли сиртуина SIRT7 млекопитающих в развитии рака. Clin рака res. 2014; 20: 1741–6.

CAS Статья Google Scholar

14.

Паредес С., Чуа К.Ф. SIRT7 открывает путь для восстановления ДНК. EMBO J. 2016; 35: 1483–5.

CAS Статья Google Scholar

15.

Wu Y, Zhou X, Barnes CO, DeLucia M, Cohen AE, Gronenborn AM, Ahn J, Calero G.Кристаллическая структура DDB1-DCAF1-Vpr-UNG2 показывает, как Vpr ВИЧ-1 направляет человеческий UNG2 к разрушению. Nat Struct Mol Biol. 2016; 23: 933–40.

CAS Статья Google Scholar

16.

Zhou X, DeLucia M, Hao C, Hrecka K, Monnie C, Skowronski J, Ahn J. Белок Vpr ВИЧ-1 напрямую загружает геликазоподобный фактор транскрипции (HLTF) на убиквитинлигазу CRL4-DCAF1 E3 . J Biol Chem. 2017; 292: 21117–27.

CAS Статья Google Scholar

17.

Мо И, Линь Р., Лю П, Тан М., Сюн И, Гуань К.Л., Юань Х. SIRT7 деацетилирует DDB1 и подавляет активность комплексов лигазы CRL4 E3. ФЕБС J. 2017; 284: 3619–36.

CAS PubMed Google Scholar

18.

Карим М.Ф., Йошизава Т., Собуз С.У., Сато Ю., Ямагата К. Сиртуин-7-зависимое деацетилирование DDB1 регулирует экспрессию ядерного рецептора TR4. Biochem Biophys Res Comm. 2017; 490: 423–8.

CAS Статья Google Scholar

19.

Hrecka K, Hao C, Gierszewska M, Swanson SK, Kesik-Brodacka M, Srivastava S, Florens L, Washburn MP, Skowronski J. Vpx снимает ингибирование ВИЧ-1-инфекции макрофагов, опосредованной белком SAMHD1. Природа. 2011; 474: 658–61.

CAS Статья Google Scholar

20.

Laguette N, Sobhian B, Casartelli N, Ringeard M, Chable-Bessia C, Segeral E, Yatim A, Emiliani S, Schwartz O, Benkirane M. SAMHD1 — это ВИЧ, специфичный для дендритных и миелоидных клеток. -1 фактор ограничения, которому противодействует Vpx.Природа. 2011; 474: 654–7.

CAS Статья Google Scholar

21.

Chougui G, Munir-Matloob S, Matkovic R, Martin MM, Morel M, Lahouassa H, Leduc M, Ramirez BC, Etienne L, Margottin-Goguet F. Вирусный белок X ВИЧ-2 / SIV противодействует HUSH репрессорный комплекс. Nat Microbiol. 2018; 3: 891–7.

CAS Статья Google Scholar

22.

Юрковецкий Л., Гуней М.Х., Ким К., Го С.Л., МакКоли С., Дофин А., Диль В.Е., Любан Дж.Белки вируса иммунодефицита приматов Vpx и Vpr противодействуют репрессии транскрипции провирусов комплексом HUSH. Nat Microbiol. 2018; 3: 1354–61.

CAS Статья Google Scholar

23.

Schwefel D, Groom HC, Boucherit VC, Christodoulou E, Walker PA, Stoye JP, Bishop KN, Taylor IA. Структурная основа лентивирусного нарушения пути деградации клеточного белка. Природа. 2014; 505: 234–8.

CAS Статья Google Scholar

24.

Schwefel D, Boucherit VC, Christodoulou E, Walker PA, Stoye JP, Bishop KN, Taylor IA. Молекулярные детерминанты распознавания дивергентных белков SAMHD1 дополнительным лентивирусным белком Vpx. Клеточный микроб-хозяин. 2015; 17: 489–99.

CAS Статья Google Scholar

25.

Ву Й, Кохарудин Л.М., Мехренс Дж., ДеЛусия М., Байон С.Х., Байон И.Дж., Калеро Дж., Ан Дж., Гроненборн А.М. Структурная основа специфичного для клады взаимодействия факторов рестрикции SAMHD1 (стерильный альфа-мотив и гистидин / аспартат-содержащий белок 1) факторами вирулентности лентивирусного вирусного белка X (Vpx).J Biol Chem. 2015; 290: 17935–45.

CAS Статья Google Scholar

26.

Гринвуд EJD, Williamson JC, Sienkiewicz A, Naamati A, Matheson NJ, Lehner PJ. Беспорядочное нацеливание на клеточные белки с помощью Vpr управляет протеомным ремоделированием системного уровня при ВИЧ-1-инфекции. Cell Rep. 2019; 27 (1579–1596): e1577.

Google Scholar

27.

Янь Дж., Шун М.С., Хао Ц., Чжан Й., Цянь Дж., Хрецка К., ДеЛусия М., Монни С., Ан Дж., Сковронски Дж.Vpr ВИЧ-1 перепрограммирует убиквитинлигазу CLR4 (DCAF1) E3 для противодействия ограничению инфекции ВИЧ-1, опосредованной экзонуклеазой 1. mBio. 2018; 9: e01732-e1818.

PubMed PubMed Central Google Scholar

28.

Руэлас Д.С., Грин WC. Комплексный обзор латентного периода ВИЧ-1. Клетка. 2013; 155: 519–29.

CAS Статья Google Scholar

29.

Романи Б, Аллахбахши Э.Основные механизмы латентного периода ВИЧ-1. Гены вирусов. 2017; 53: 329–39.

CAS Статья Google Scholar

30.

Ван Линт С., Эмилиани С., Отт М., Вердин Э. Активация транскрипции и ремоделирование хроматина промотора ВИЧ-1 в ответ на ацетилирование гистонов. EMBO Jl. 1996; 15: 1112–20.

Артикул Google Scholar

31.

Романи Б., Камали Джамил Р., Хамиди-Фард М., Рахими П., Момен С.Б., Агасадеги М.Р., Аллахбахши Э.Vpr ВИЧ-1 реактивирует латентный провирус ВИЧ-1, вызывая истощение HDAC класса I на хроматине. Научный представитель 2016; 6: 31924.

CAS Статья Google Scholar

32.

Zhang Q, Zhao K, Shen Q, Han Y, Gu Y, Li X, Zhao D, Liu Y, Wang C, Zhang X, Su X, Liu J, Ge W, Levine RL, Li N , Cao X. Tet2 необходим для устранения воспаления путем привлечения Hdac2 для специфической репрессии IL-6. Природа. 2015; 525: 389–93.

CAS Статья Google Scholar

33.

Barber MF, Michishita-Kioi E, Xi Y, Tasselli L, Kioi M, Moqtaderi Z, Tennen RI, Paredes S, Young NL, Chen K, Struhl K, Garcia BA, Gozani O, Li W, Chua KF. SIRT7 связывает деацетилирование h4K18 с поддержанием онкогенной трансформации. Природа. 2012; 487: 114–8.

CAS Статья Google Scholar

34.

Yan J, Shun MC, Zhang Y, Hao C., Skowronski J. Vpr ВИЧ-1 противодействует HLTF-опосредованному ограничению инфекции ВИЧ-1 в Т-клетках.Proc Natl Acad Sci USA. 2019; 116: 9568–77.

CAS Статья Google Scholar

35.

Белзил Дж. П., Абрамян Л. Г., Жерар ФК, Ружо Н, Коэн Э. А.. Формирование связанных с мобильным хроматином ядерных фокусов, содержащих ВИЧ-1 Vpr и VPRBP, является критическим для индукции остановки клеточного цикла G2. PLoS Pathog. 2010; 6: e1001080.

Артикул Google Scholar

ВИЧ-1 Vpr индуцирует остановку клеточного цикла и усиливает экспрессию вирусных генов за счет истощения CCDC137

Основные изменения

Хотя в дополнительных экспериментах нет необходимости, авторы должны прокомментировать следующие вопросы:

1) Авторы не обсуждают свои результаты полностью в контексте опубликованных данных о других целях Vpr, что должно быть сделано более полно в Обсуждении и в более подробной форме.Например, во введении утверждение, что ни одна из других потенциальных целей Vpr не влияет на задержку G2, является преувеличением. Гринвуд и др. В статье (2020, Cell Rep.) показано, что нокдаун нескольких белков, которые они идентифицировали как прямые связывающие Vpr, включая SMN1, CDCA2 и ZNF267, увеличивает количество клеток в G2. Были ли какие-либо из них среди кандидатов проверены и были признаны невоспроизводимыми?

Мы признаем, что недостаточно доверяем работе Greenwood et al.документ, который цитировался, но не обсуждался подробно. Это было рассмотрено в отредактированной рукописи, во введении и в обсуждении.

Чтобы ответить на конкретный вопрос, SMN1, CDCA2 и ZNF267, истощение которых, как сообщалось, оказывают умеренное влияние на клеточный цикл Greenwood et al., Мы котрансфицировали фиксированное количество плазмид, экспрессирующих V5-tagged ZNF267, SMN или CCDC137 с различными количествами Vpr. экспрессионная плазмида (0, 25, 50 нг) в клетках 293T (см. изображение ответа автора 1). На основании выводов Greenwood et al., SMN был наиболее интересным кандидатом, поскольку его истощение, как сообщалось, приводило к задержке около 19-30% клеток в G2 / M. Однако, как показано в прилагаемом вестерн-блоте, ни каноническая изоформа SMN (294aa), ни более короткая изоформа (282aa) не были истощены Vpr в условиях, когда CCDC137 (289aa) был глубоко истощен. Уровень экспрессии ZNF267 в трансфицированных клетках был ниже предела обнаружения WB, и поэтому трудно сделать вывод о том, контролирует ли Vpr его стабильность.Однако эффекты истощения ZNF267, описанные в Greenwood et al. бумага крайне скромная. Мы не тестировали CDCA2 (Repo-Man), поскольку он обогащен NK-клетками и Treg-клетками, но не макрофагами, и поэтому маловероятно, что он будет истощен Vpr для повышения экспрессии вирусных генов в макрофагах. Примечательно, что Trinkle-Mulcahy L et al., 2006 показали, что истощение Repo-Man (CDCA2) с использованием РНК-интерференции вызывает апоптоз с небольшим накоплением G2 / M (см. Рисунок 5 этой статьи). Более того, накопление G2M, описанное Greenwood et al.последующее истощение ZNF267 также было очень скромным.

Как сообщают многие авторы, а также Greenwood et al. И др., Многие белки могут быть истощены с помощью Vpr, что отражает тот факт, что Vpr захватывает CRL4 убиквитин-лигазный комплекс, который управляет стабильностью сотен белков. Тем не менее, CCDC137 является единственным белком, который, как было продемонстрировано, обеднен чрезвычайно низкими уровнями Vpr.Истощение ряда белков может способствовать остановке клеточного цикла в различной степени, особенно в условиях сверхэкспрессии Vpr. Однако мы подчеркиваем, что эффективность, с которой Vpr вызывает истощение CCDC137, и глубокие эффекты истощения CCDC137 на клеточный цикл и экспрессию гена ВИЧ-1, особенно в макрофагах, делают эту мишень Vpr уникальной.

2) Похожий момент заключается в том, что в первом разделе результатов: CCDC137 уже был идентифицирован в Greenwood et al.бумага в качестве прямого связующего как для ВИЧ-1, так и для ВИЧ-2 Vpr. Эта статья была опубликована в апреле 2019 года и была размещена на сайте bioRxiv с июля 2018 года. Это не умаляет прекрасной работы в настоящей статье, которая подтверждает этот успех, но авторы должны заранее признать, что их экран обнаружил тот же белок, что и другой обширный один, и теперь они следят за тем, что было общим. Были ли еще какие-то общие хиты этих двух экранов?

Мы признаем, что недостаточно доверяем работе Greenwood et al.документ, который цитировался, но не обсуждался подробно. Это было рассмотрено в Обсуждении исправленной рукописи. Гринвуд и др. В документе CCDC137 не идентифицирован как связывающий белок Vpr, скорее сообщается, что уровни многих белков (одним из которых был CCDC137) были снижены в клетках, инфицированных ВИЧ-1 или ВИЧ-2. Гринвуд и др. Не сообщали о последующих экспериментах с CCDC137. и было невозможно определить, было ли снижение уровней CCDC137 причиной или следствием остановки G2 / M.

белков, которые были обнаружены как в нашем скрининге BirA, так и в исследовании Greenwood et al. документ (2019) включает GNL2 (высокий балл), CCNT1 (циклин T1, высокий балл), UTP14A (низкий балл), DNTTIP2 (низкий балл) и PINX1 (низкий балл). Мы протестировали хиты с высокими показателями (GNL2 и CCNT1), но эти белки не были проверены как настоящие мишени Vpr в наших последующих экспериментах. Сообщалось, что нокдаун UTP14A вызывает арест G1, о существовании которого мы не знаем, для DNTTIP2.

3) Проверялась ли мутация Vpr R80A на взаимодействие и деградацию CCDC137? Этот мутантный Vpr не вызывает остановки клеточного цикла и действует как доминантно-отрицательный, что устраняется мутацией Q65R, которая блокирует связывание с DCAF1.Другими словами, Vpr-80A не должен связывать ключевой клеточный белок, участвующий в остановке клеточного цикла. Если это не было проверено, пожалуйста, объясните в тексте любые возможные возражения против настоящего анализа.

Предварительно мы обнаружили, что Vpr R80A сохранял некоторую способность истощать CCDC137 в тестах на временную сверхэкспрессию в клетках 293T, но не в тестах на инфекцию в макрофагах. В соответствии с этим открытием, Vpr R80A не смог усилить экспрессию вирусных генов в макрофагах. Обширный анализ мутантов Vpr находится в процессе (но не может быть завершен в настоящее время) и будет предметом будущих исследований.

Мы не можем формально исключить возможность того, что дополнительные белки, уровень которых снижается при высоком уровне экспрессии Vpr, могут вносить вклад в фенотип остановки G2 / M в трансфицированных клетках. Мы изменили Обсуждение, чтобы принять это предостережение. Тем не менее, мы отмечаем, что наши результаты убедительно свидетельствуют о том, что преимущество, предоставляемое Vpr, заключается в усилении экспрессии вирусных генов, а не в остановке клеточного цикла в G2 / M.

4) Подраздел «Истощение эндогенного CCDC137 в инфицированных ВИЧ-1 клетках»: Вызвал ли SIVmac Vpr задержку G2 в этих клетках? Вызвал ли Vpr ВИЧ-2 уменьшение остановки G2? Важно связать фенотип с эффектами каждого Vpr на уровни CCDC137.

Рецензенты справедливо высказываются. SIVmac Vpr оказывает минимальное влияние на клеточный цикл в инфицированных клетках U2OS человека. ВИЧ-2 Vpr в некоторой степени вызывал остановку G2. Эти данные показаны на Рисунке 4 — в приложении 2 к пересмотренной рукописи и согласуются с предыдущими наблюдениями. Важно отметить, что эффекты белков Vpr SIVmac и ВИЧ-2 на уровни CCDC137 действительно коррелируют с их способностью индуцировать клеточный цикл в клетках человека.

5) Рис. 6. Эксперимент, показывающий, что Vpr-устойчивая версия CCDC137 ослабляет Vpr-опосредованную задержку G2, хорош.Однако для того, чтобы эти данные были убедительными, они нуждаются в количественном анализе и некоторой статистике (особенно с учетом того, что эктопическая экспрессия WT CCDC137, по-видимому, имеет влияние относительно «нет»).

Уступил. Количественная и статистическая оценка эффектов сверхэкспрессии WT и резистентного к Vpr мутанта CCDC137 на Vpr-индуцированную остановку клеточного цикла показаны на фиг. 6C пересмотренной рукописи.

6) Использование первичных клеток в представленных исследованиях заслуживает одобрения, но вирус дикого типа не используется.Все анализы экспрессии гена ВИЧ-1 используют минимальную конструкцию ВИЧ, не способную к репликации и вводимую после упаковки и псевдотипирования во многом как лентивирусный вектор. Пожалуйста, устраните этот потенциальный недостаток в тексте.

Мы изменили Обсуждение, чтобы устранить это предостережение. Тем не менее, мы хотели бы указать, что некоторые эксперименты (Рисунок 8 — рисунок в приложении 2) были выполнены с почти полноразмерными провирусными конструкциями (несущими GFP вместо Nef), которые (мы признаем) были введены в макрофаги инфекцией с использованием VSV-G. псевдотипирование.

7) Рисунок 5 — видео 1. Очень трудно оценить сообщаемые эффекты, даже если основной текст говорит вам, что искать. Прокомментируйте, пожалуйста.

Этот комментарий нас озадачил. Для нас очень ясно, что более высокая доля клеток на нижних панелях (трансдуцированных с помощью вектора shRNA, истощающего CCDC137) имеет большее количество клеток с видимым геминином mClover, что указывает на то, что они находятся в G2 (кадр из видео в ответе автора изображение 2)

https: // doi.org / 10.7554 / eLife.55806.sa2 .