За что отвечает 21 хромосома: Синдром Дауна

Синдром Дауна

Синдром Дауна – это генетическое заболевание, вызывающее умственную отсталость, задержку физического развития, врождённые пороки сердца. Кроме того, он часто сопровождается нарушением функции щитовидной железы, нарушением слуха, зрения.

Синдром Дауна является самым распространенным заболеванием, вызванным аномалией хромосом. С возрастом матери риск рождения ребенка с синдромом Дауна увеличивается.

Заболевание не лечится, степень его тяжести может варьироваться.

Лечениезависит от проявлений заболевания. Хотя от самого синдрома избавиться невозможно, работа с дефектологом с ранних лет способствует развитию психических функций ребенка.

Синонимы русские

Трисомия по 21-й хромосоме, Трисомия G.

Синонимы английские

Down Syndrome, Down’s syndrome, Trisomy 21.

Симптомы

У детей с синдромом Дауна могут наблюдаться  специфические черты лица и особенности строения головы:

• маленькая голова,
• широкое лицо,
• короткая шея, избыток кожи на задней поверхности шеи,
• короткий и широкий нос
• недоразвитая верхняя челюсть,
• светло-серые пятна на радужной оболочке глаз вплоть до 12-го месяца жизни,
• эпикантус – полулунная кожная складка во внутреннем углу верхнего века – «третье веко» –  и, как следствие, узкий, монголоидный разрез глаз,
• маленькие, асимметричные, низко прикрепленные уши,
• большой язык без центральной борозды, часто открытый рот,
• неправильно расположенные зубы.

Также для больных синдромом Дауна характерны следующие признаки:

• низкий тонус мышц,
• непропорциональное телосложение,
• недоразвитие половых признаков,
• широкие короткие ладони с одной складкой вместо двух, большой палец расположен низко по отношению к другим пальцам,
• сандалевидная щель между первым и вторым пальцами ног,
• относительно короткие, чрезмерно гибкие пальцы.

Развитие детей с синдромом Дауна обычно происходит медленнее нормы. Они начинают сидеть, ползать и ходить примерно в два раза позже, чем дети с нормальным развитием.

Также у больных присутствует умеренная степень умственной отсталости.

Общая информация о заболевании

Синдром Дауна – это генетическое заболевание, вызванное аномалией 21-й хромосомы, которое проявляется в виде умственной отсталости, пороков сердца и нарушения развития.

Он часто сопровождается нарушением работы щитовидной железы, нарушением слуха, зрения.

В хромосомном наборе человека присутствует 23 пары хромосом. При этом одна хромосома из пары достается от матери, одна – от отца. Всего в организме 46 хромосом.

Причина болезни Дауна – аномалия 21-й хромосомы, которая характеризуется наличием дополнительных копий генетического материала по 21-й хромосоме в виде трисомии или транслокации. 21-я хромосома влияет почти на все системы органов и отвечает за черты и особенности развития, нарушенные при болезни Дауна.

• Трисомия по 21-й хромосоме предполагает наличие копии данной хромосомы. То есть вместо двух хромосом 21-я пара представлена тремя. Таким образом, во всех клетках организма присутствует три хромосомы 21-й пары вместо двух.

Трисомия составляет 95  % случаев аномалии 21-й хромосомы. Она возникает при нарушении деления клеток во время формирования половых клеток (сперматозоидов и яйцеклеток) родителей. Практически всегда лишняя хромосома передается ребенку с синдромом Дауна от матери. С увеличением возраста матери повышается риск рождения ребенка с синдромом Дауна. Чем старше яйцеклетка, тем больше веротяность неправильного деления клеток.

• Мозаичный вариант синдрома встречается, когда лишь в некоторых клетках организма присутствует аномальная копия 21-й хромосомы. «Мозаика» из аномальных и нормальных клеток обусловлена нарушением деления клеток после оплодотворения в зародыше.
• Транслокация 21-й хромосомы на другие хромосомы (чаще на 15-ю или 14-ю). Дети имеют две хромосомы 21 пары и дополнительный материал 21 хромосомы. При этом часть 21-й хромосомы перемещается на другую при нарушении деления хромосом во время формирования сперматозоидов и яйцеклеток родителей (примерно 25  % случаев транслокации) или в момент зачатия (около 75  % случаев).

Таким образом, синдром Дауна вызван нарушением деления клеток во время развития яйцеклетки, сперматозоида или зародыша.

Синдром Дауна не является наследственным заболеванием, хотя предрасположенность к его развитию существует. У женщин с синдромом Дауна вероятность родить больного ребенка составляет 50  %, часто происходит спонтанное прерывание беременности. Мужчины с синдромом Дауна бесплодны, за исключением мозаичного варианта синдрома.

У носителей генетической транслокации хромосом вероятность рождения ребенка с синдромом Дауна также будет повышена. Если носителем является мать, ребенок с синдромом Дауна рождается в 10-30  %, если носитель отец – в 5  %.

У женщин, имеющих ребенка с синдромом Дауна, шанс родить второго больного ребенка составляет 1  %.

У детей с синдромом Дауна могут возникать следующие осложнения.

• Пороки сердца. Примерно половина детей с синдромом Дауна рождается с пороками сердца, которые могут потребовать хирургического вмешательства уже в раннем детстве.
• Лейкемия (злокачественное заболевание кроветворной системы). Дети с синдромом Дауна, особенно в раннем возрасте, более склонны к развитию лейкемии, чем другие дети.
• Инфекционные заболевания. Из-за нарушений иммунной системы организма дети с синдромом Дауна более восприимчивы к инфекционным заболеваниям.
• Деменция. После 40 лет у больных синдромом Дауна повышен риск развития слабоумия.
• Сонное апноэ. Дети с синдромом Дауна предрасположены к сонному апноэ – состоянию, при котором во время сна на 20-30 секунд прекращается вентиляция легких. В тяжелых случаях апноэ может занимать до 60  % всего времени ночного сна. Регулярные апноэ приводят к дневной сонливости, ухудшению памяти, снижению интеллекта, работоспособности и постоянной усталости.
• Ожирение.

Продолжительность жизни людей с синдромом Дауна зависит от степени выраженности проявлений и в среднем составляет 50 и более лет.

Кто в группе риска?

• Женщины с синдромом Дауна (мужчины с синдромом Дауна, как правило, бесплодны).
• Матери после 30 лет. С возрастом риск родить ребенка с синдромом Дауна увеличивается: к 35 годам он составляет 1 к 400, к 45 – 1 к 35. Однако примерно 80  % детей с синдромом Дауна рождается матерями до 35 лет.
• Отцы старше 42 лет.
• Носители генетической транслокации хромосом. Если носителем является мать, риск рождения ребенка с синдромом Дауна составляет около 10-30  %, если отец – около 5  %.
• Родители, уже имеющие ребенка с синдромом Дауна. Риск родить еще одного ребенка с этим заболеванием составляет примерно 1  %.

Диагностика

Диагноз ставится на основании характерной клинической картины. На синдром Дауна проверяют новорождённых. Беременным также назначаются исследования, направленные на выявление синдрома Дауна у плода.

Синдром Дауна подозревают, исходя из наличия особенностей внешности, характерных для данного заболевания. Диагноз подтверждается кариотипированием – исследованием хромосом ребенка на наличие отклонений.

Кроме того, исследуются функции, которые могут быть нарушены при синдроме Дауна – функция щитовидной железы, зрительные, слуховые анализаторы. Выявляются возможные пороки сердца, лейкемия.

• Тиреотропный гормон (ТТГ) – гормон, который вырабатывается в гипофизе – небольшой железе, расположенной в головном мозге. Он регулирует работу щитовидной железы. При нарушении ее функции его уровень, как правило, изменяется.
• Тироксин – гормон, вырабатываемый щитовидной железой и влияющий на многие виды обмена в организме. При синдроме Дауна его уровень может быть снижен.
• Биопсия костного мозга. Изучение образца костного мозга под микроскопом позволяет выявить лейкемию.

У плода синдром Дауна можно заподозрить по результатам скрининга и по данным УЗИ. Всем беременным женщинам рекомендуется анализ на альфа-фетапротеин. Кроме того, обследование беременных предполагает проведение следующих тестов.

Первый триместр беременности

• Хорионический гонадотропин человека (ХГЧ) – гормон, который вырабатывается оболочкой зародыша и участвует в поддержании беременности.
• Ассоциированный с беременностью протеин А плазмы (РАРР А). Аномальный уровень ХГЧ и РАРР-А может указывать на нарушения развития плода.

Второй триместр беременности

• Ультразвуковое исследование – позволяет выявить нарушения развития плода.
• Альфа-фетопротеин (альфа-ФП) –  его низкий уровень может указывать на синдром Дауна.
• Бета-субъединица хорионического гонадотропина человека (бета-ХГЧ). Повышение концентрации ХГЧ в некоторых случаях связано с заболеванием ребенка.
• Эстриол свободный. Низкий уровень эстриола бывает признаком синдрома Дауна.

Результаты УЗИ, РАРР-А, альфа-ФП, ХГЧ и эстриола в сочетании с данными о возрасте и наследственности матери позволяют рассчитать риск рождения ребенка с синдромом Дауна.

Данные исследования особенно важны для женщин, входящих в группу риска по рождению детей с данным заболеванием.

Если риск оказался очень высоким, могут проводиться следующие исследования.

• Амниоцентез – взятие образца околоплодных вод и последующее изучение хромосом плода.
• Биопсия хориона – получение образца ткани хориона (наружной зародышевой оболочки, окружающей эмбрион). Позволяет выявить хромосомные аномалии.
• Пуповинное взятие крови – позволяет выявить хромосомные аномалии. Тест проводится, если предыдущие исследования оказались неэффективны.

Женщинам с предрасположенностью к заболеванию во время планирования беременности рекомендуется генетическая консультация.

Лечение

Синдром Дауна не может быть вылечен, так что терапия направлена на конкретные проявления заболевания.

При необходимости проводятся хирургические операции для лечения пороков сердца, аномалий желудочно-кишечного тракта, обследование у невролога, кардиолога, офтальмолога, дефектолога, логопеда, педиатра и др.

Раннее начало лечения позволит максимально развить способности детей с синдромом Дауна и улучшить качество их жизни. Сразу после рождения чрезвычайно важно осуществлять развитие двигательной, познавательной сферы ребенка, его психических функций. Существуют специальные дошкольные и школьные учреждения, где разработана программа для детей с соответствующим уровнем интеллекта.

Профилактика

Профилактики рождения детей с синдромом Дауна не разработано. Людям, входящим в группу риска по рождению ребенка с данным заболеванием, во время планирования беременности рекомендуется пройти генетическое исследование.

Рекомендуемые анализы

• Свободная бета-субъединица хорионического гонадотропина человека (бета-ХГЧ свободный)
• Ассоциированный с беременностью протеин А плазмы (РАРР А)
• Альфа-фетопротеин (альфа-ФП)
• Эстриол свободный
• Тиреотропный гормон (ТТГ)
• Тироксин свободный (Т4 свободный)
• Тироксин общий (Т4)

Литература

• Dan L. Longo, Dennis L. Kasper, J. Larry Jameson, Anthony S. Fauci, Harrison’s principles of internal medicine (18th ed.). New York: McGraw-Hill Medical Publishing Division, 2011.

Расшифрована 21 хромосома

Цепочка ДНК

Ученые сделали огромный шаг на пути к пониманию механизмов возникновения и лечения таких заболеваний, как синдром Дауна, эпилепсия, болезни Герига и Альцгеймера. Этим шагом явилась расшифровка структуры 21-й хромосомы – самой маленькой хромосомы человека.

На счету генетиков уже есть пример удачной расшифровки хромосомы 22, осуществленной осенью 1999 года. «Мы поставили очередной том на полку. Однако, снова настало время засучить рукава и приняться за работу» – так образно выразился Фрэнсис Коллинз, руководитель Проекта «Геном Человека», осуществляемого Национальным Институтом Здоровья в городе Бетесда (Мэдисон, США). «Нам надо разобраться в каждом гене, составляющим эту хромосому, и выяснить, как и с какой болезнью он связан».

Хромосома представляет из себя комплекс генов, которые являются хранилищем информации о построении человеческого организма. Каждая здоровая клетка человеческого организма содержит 23 пары хромосом (кроме половых, в которых набор хромосом составляет половину от этого количества). Проект «Геном Человека» – международная исследовательская инициатива, направленная на химическую расшифровку всего генома (т.е. полной совокупности генетической информации).

Хромосома 21 содержит относительно мало генов, однако все они очень тесно связаны друг с другом. «Это не просто последовательность из 225 генов», – говорит Хантингтон Уиллард, ученый-генетик, не участвующий в проекте. – «Это настоящая путаница, прямо-таки осиное гнездо: все перемешано, некоторые части дублируют друг друга, последовательности не соблюдаются и вообще все выглядит крайне запущенно. И эта картина определяет здоровье и благосостояние человека!».

Исследователи обнаружили, что хромосома 21 содержит гораздо меньшее число генов, чем хромосома 22 (225 против 545). Столь малое количество генов в одной хромосоме заставило ученых пересмотреть свои оценки общего числа генов в геноме человека. Если ранее это число ожидалось в районе 100000, то сейчас генетики склонны полагать, что оно не превышает 40000. Как с юмором высказался один из генетиков, «это означает, что мы не так уж сильно отличаемся от дрозофилы или дрожжей».

По результатам исследований 21 хромосома описана на 99.7% – технические препятствия помешали осуществить его на 100%. Карта хромосомы должна помочь ученым локализовать одиночные гены, ответственные за замедление умственного развития у людей, больных синдромом Дауна, и, как следствие, разработать медицинские препараты для эффективной борьбы с этой болезнью.

Ученые смогли нейтрализовать лишнюю хромосому, которая вызывает синдром Дауна

Впервые удалось заставить замолчать лишнюю хромосому, которая является причиной синдрома Дауна. Это не только шаг к поиску путей лечения заболевания, но и начало новой концепции — хромосомной терапии.

Синдром Дауна — тяжелая и неизлечимая болезнь, вызванная присутствием в геноме человека лишней хромосомы. В нормальном человеческом геноме 23 пары хромосом, одну хромосому из пары мы получаем от матери, другую — от отца. Синдром Дауна возникает, когда из-за сбоя в аппарате деления в клетке оказывается не две 21-х хромосомы, а три. Научное название этого заболевания – трисомия по 21-й хромосоме. У больных с синдромом Дауна тяжелые нарушения эндокринной и иммунной систем, интеллектуального развития, нарушение работы сердца и раннее развитие болезни Альцгеймера. Лечения от этой болезни не существует, пока что медики лишь совершенствуют пренатальную диагностику, чтобы выявить синдром Дауна еще до рождения ребенка, причем по возможности неинвазивными методами.

Наука уже довольно далеко продвинулась в исследовании генетически обусловленных заболеваний, и некоторые из них удается лечить, корректируя работу дефектного гена.

Но синдром Дауна — это хромосомное нарушение, лишняя хромосома содержит сотни генов, и скорректировать эту патологию пока не представлялось возможным.

Впервые такую возможность продемонстрировали ученые из Школы медицины Массачусетского университета, правда, пока не в живом организме, а in vitro, в клеточной культуре. Статья, опубликованная 18 июля в журнале Nature, — это настоящий прорыв в биомедицинских технологиях. «Мы надеемся, что наша работа откроет принципиальную возможность терапии больных с синдромом Дауна и приведет в будущем к созданию новой концепции — хромосомной терапии», — сказала профессор Джоанна Лоуренс, ведущий автор исследования.

Ученые нейтрализовали работу лишней 21-й хромосомы, используя естественный механизм подавления, работающий в каждой клетке женского организма. В хромосомном наборе женщин две половые Х-хромосомы, у мужчин — одна Х-хромосома и одна Y-хромосома. Но Х-хромосома содержит обычные гены, которые нужны как женщинам, так и мужчинам, и совершенно не нужно, чтобы у женщин этих генов было вдвое больше.

Но Х-хромосома сама об этом позаботилась: у нее есть свой собственный механизм подавления. В ее состав входит ген XIST, который начинает работать в раннем эмбриональном развитии. РНК с этого гена помечает одну Х-хромосому и модифицирует ее структуру так, чтобы она была неактивна, чтобы находящиеся на ней гены не экспрессировались. Для этого служат эпигенетические механизмы — химические модификации ДНК и белков, не изменяющие последовательности генов, но блокирующие их работу.

Лоуренс и ее коллега Лиза Холл реши позаимствовать эту идею у Х-хромосомы, чтобы использовать этот механизм для подавления ненужной третьей 21-й хромосомы в хромосомном наборе больного с синдромом Дауна. Они взяли клетки-фибробласты пациентки с синдромом Дауна и сначала получили из них индуцированные плюрипотентные клетки.

Затем они приступили к генной инженерии, чтобы вставить в лишнюю 21-ю хромосому ген-выключатель XIST из Х-хромосомы.

Для вырезания и вставки ученые использовали технологию так называемых цинковых пальцев: содержащий цинк фермент-нуклеаза «вырезает» нужный фрагмент и вставляет его в нужное место. Эксперимент оказался удачным — ген XIST, вставленный «цинковыми пальцами» в лишнюю 21-ю хромосому, заработал, и синтезирующаяся с него РНК подавила активность генов на этой самой хромосоме.

В итоге в хромосомном наборе больной клетки осталось две функционирующие 21-е хромосомы, как и в нормальной клетке.

Находящиеся на них гены стали работать на уровне нормы, а не с избытком, который и приводит к тяжелой патологии.

Сами клетки тоже изменились. У стволовых клеток больных синдромом Дауна нарушено нормальное деление и дифференцировка в клетки нервной системы, что и наблюдали исследователи в своем эксперименте. Но когда они «приструнили» лишнюю хромосому, эти клеточные дефекты удалось повернуть вспять.

Впервые в мире злополучную лишнюю хромосому удалось заставить замолчать. Конечно, от этого открытия, сделанного «в пробирке», еще очень далеко до реальной терапии больных с синдромом Дауна. Но ученые хотя бы показали теоретическую возможность исправления хромосомного дефекта.

Это открывает совершенно новые пути для поиска методов лечения синдрома Дауна и других хромосомных болезней.

Рождается совершенно новый подход, который исследователи называют хромосомной терапией (в отличие от генной терапии). «Она использует эпигенетическую стратегию для регуляции работы хромосом, — объясняет Лоуренс. — Мы показали, что это в принципе возможно. Это надежда для миллионов пациентов и их семей во всем мире».

Ученые выяснили, какие части «лишней» 21-й хромосомы связаны с синдромом Дауна — Наука

ТАСС, 28 января. Британские ученые выделили конкретные участки в 21-й хромосоме человека, отвечающие за развитие когнитивных нарушений у носителей синдрома Дауна, экспериментируя на мышах с аналогом этой болезни. Об этом сообщила во вторник пресс-служба университетского колледжа Лондона со ссылкой на статью в журнале Cell Reports.

«Раньше мы считали, что все проблемы интеллектуального характера, связанные с синдромом Дауна, вызывались одним конкретным участком ДНК или цепочкой генов в 21-й хромосоме. Нам впервые удалось показать, что различные гены вызывали свой уникальный набор нарушений в интеллектуальном развитии мышей», — сказал Мэттью Уолкер — профессор университетского колледжа Лондона (Великобритания), чьи слова приводит пресс-служба вуза.

Синдром Дауна — самая распространенная причина развития слабоумия и прочих проблем с работой мозга человека. Все нарушения в умственном развитии у его носителей возникают по той причине, что в их ДНК содержится не две, а три копии 21-й хромосомы. В результате этого нарушается работа генов, отвечающих за формирование и работу мозга, из-за чего их носители отстают от сверстников в умственном развитии с самых первых дней жизни.

За последние годы нейрофизиологи и генетики обнаружили несколько генов и «проблемных» участков мозга, работа которых нарушается сильнее всего у носителей синдрома Дауна. Эти открытия заставили исследователей задуматься о создании генной терапии или открытии лекарств, которые бы могли исправлять или подавлять эти нарушения и позволили бы детям нормально развиваться.

Уолкер и его коллеги заинтересовались тем, какие именно гены, связанные с развитием синдрома Дауна, отвечали за развитие тех его симптомов, которые непосредственно затрагивали социальное и умственное развитие ребенка. Для ответа на этот вопрос ученые вырастили три разных типа мышей, предрасположенных к развитию синдрома Дауна, и сравнили их когнитивные способности.

Многогранный синдром

В этом, как объясняет биолог, им помогло то, что аналоги человеческих генов, расположенных на 21-й хромосоме, распределены сразу по трем хромосомам в ДНК мышей. Это позволило ученым проверить роль и функции каждого из этих трех наборов генов, создав грызунов с лишней копией фрагментов в первой, десятой и семнадцатой хромосоме.

Когда все мышата с лишними хромосомами выросли, ученые оценили их уровень интеллектуального развития, используя различные виды лабиринтов и прочих классических тестов на сообразительность. Параллельно они отслеживали то, как менялся уровень активности их мозга при помощи электроэнцефалографа, а также сравнивали записанные им показатели с аналогичными замерами для мышей с нормальным набором хромосом.

Эти опыты показали, что мыши, у которых была удвоена часть первой хромосомы, стали крайне нерешительными и потеряли способность быстро действовать, несмотря на отсутствие других видимых когнитивных нарушений. В противоположность этому, появление лишней копии фрагмента десятой хромосомы сделало грызунов крайне забывчивыми и неспособными запоминать даже самую простую информацию. Удвоение семнадцатой хромосомы в свою очередь никак не повлияло на поведение и сообразительность грызунов.

Как отмечают исследователи, оба типа нарушений в интеллектуальном развитии мышей сопровождались уникальными сбоями в работе гиппокампа, центра памяти в мозге млекопитающих, а также в других областях мозга.

Все это, по мнению Уолкера и его коллег, говорит о том, что синдром Дауна значительно сложнее, чем предполагали раньше ученые. Скорее всего, его вряд ли получится подавить, удалив или отключив один конкретный участок ДНК или цепочку генов из лишней 21-й хромосомы.

С другой стороны, изучение тех генов, аналоги которых встречаются в мышиной первой и десятой хромосоме, как надеются авторы статьи, поможет понять, как возникают различные типы нарушений интеллектуального развития у носителей синдрома Дауна, а также открыть первые действенные методы их подавления.

Открыт механизм снижения обучаемости и памяти у людей с синдромом Дауна

Трисомия по 21 хромосоме (или синдром Дауна) представляет собой одну из форм геномной патологии, при которой чаще всего кариотип человека (совокупность признаков хромосомного набора определённого организма) состоит не из 46, а из 47 хромосом. Связано это с тем, что 21 хромосома представлена не двумя, а тремя копиями. Синдром Дауна не относится к редким патологиям – в среднем это один случай на 700 беременностей. В последнее время благодаря развитию пренатальной диагностики этот показатель снизился до одного случая на 1100 родов.

Всего одна лишняя копия хромосомы и развитие тела и мозга идёт совершенно иначе, чем у большинства людей. Помимо физиологических и анатомических особенностей одной из серьёзных проблем для человека с синдромом Дауна является снижение обучаемости и памяти — ухудшение познавательных процессов (когнитивные эффекты). Это явление представляет собой последствие нарушения мозговой активности.

Одним из факторов, обеспечивающих нормальную работу мозга, является определённый уровень в нервных клетках белка SNX27 (Sorting nexin family member 27). Учёные из Института медицинских исследований Сэнфорда-Бернема (Sanford-Burnham Medical Research Institute) в попытке найти способ лечения последствий синдрома Дауна обратились именно к этим молекулам. Известно, что производство SNX27 замедляется фактором, закодированным в 21-й хромосоме. Дополнительная её копия приводит к уменьшению выработки SNX27, что в свою очередь вызывает когнитивные нарушения.

21.03 — день человека с синдромом Дауна (трисомией по 21 хромосоме).

«В мозге SNX27 отвечает за наличие на поверхности нервных клеток специфических рецепторов, которые необходимы для того, чтобы нейроны «правильно» взаимодействовали и передавали сигнал, — рассказывает ведущий автор исследования Хуаси Сюй (Huaxi Xu). – Мы считаем, что при синдроме Дауна недостаток SNX27, как минимум отчасти, провоцирует развитие расстройства памяти и других когнитивных дефектов».

Исследователи начали свою работу с мышей, у которых не доставало одной копии одноимённого белку гена SNX27 и, как следствие, была нехватка самого SNX27 в нейронах. Они заметили, что грызуны были в целом обычными, но хуже обучались и запоминали. Также удалось выяснить, что SNX27 помимо участия в процессе клеточного эндоцитоза (захвата внешнего материала клеткой путём образования своеобразной мембранной «сумки» или везикулы), ответственен за поддержание необходимого количества глутаматных рецепторов на поверхности нейронов. Последние являются ключевым звеном в образовании синаптических связей – служат для передачи нервного импульса между двумя клетками.Учёным впервые удалось показать, что дефицит SNX27 снижает число активных глутаматных рецепторов, что приводит к нарушению функционирования мозга.

Нейроны в мозге здоровой мыши (слева) длиннее и более разветвленные, чем у особи с недостатком белка SNX27 (справа)

Дальнейшие исследования, уже при участии людей с синдромом Дауна, показали, что в их мозге действительно снижено содержание SNX27.Тогда учёные решили разобраться в причинах этого явления. Доктор Сюй и его коллеги предположили, что дело в молекулах микроРНК, которые не участвуют в кодировании белков, но оказывают влияние на производство генов. Оказалось, что двадцать первая хромосома кодирует так называемую микроРНК-155, с ростом содержания которой в мозге человека количество SNX27 пропорционально уменьшается.

В своей статье, опубликованной в журнале Nature Medicine, учёные заключают, что дополнительная копия 21-й хромосомы заставляет нейроны головного мозга производить дополнительные молекулы микроРНК-155, которые косвенным путём снижают содержание в нейронах белка SNX27, что приводит к уменьшению количества поверхностных глутаматных рецепторов, что в свою очередь приводит к ухудшению обучаемости и памяти.

Методы генной терапии, вернувшие мышам способность к обучению и память, пока не применимы на людях с синдромом Дауна.

Воодушевлённые открытым механизмом исследователи на примере мышей продемонстрировали возможность возвращения нормальной функции мозга. С помощью неинфекционного вируса они доставили в мозг грызунов человеческий SNX27. В результате у всех мышей наблюдалось увеличение числа глутаматных рецепторов, возвращение способности к обучению и улучшение памяти.

Учёные с сожалением сообщают, что подобные методы генной терапии пока не могут быть применены на человеке, и теперь исследователям предстоит найти иной способ влияния на выработку организмом дополнительного количества SNX27.

Пока медицина борется с последствиям синдрома Дауна, сами носители этого генетического заболевания могут и живут полной жизнью. Так, недавно 15-летний американец Элай Реймер (Eli Reimer) вместе с отцом поднялся на базовый лагерь Эвереста (5364 м.), став первым побывавшим там подростком с синдромом Дауна. А в Аргентине дети с таким же диагнозом сделали огромное пасхальное яйцо из шоколада, претендующее на рекорд Гиннесса.

21 марта — Международный день человека с синдромом Дауна

Синдром Дауна впервые описал в 1866 году британский врач Джон Лэнгдон Даун. В 1959 году французский ученый Жером Лежен обосновал генетическое происхождение этого синдрома. Заболевание возникает в результате генетической аномалии, при которой в организме человека появляется дополнительная хромосома (вместо двух хромосом 21 присутствует три). В результате общее количество хромосом становится равным 47 вместо 46.

Впервые Международный день человека с синдромом Дауна отмечался в 2006 году по предложению греческого генетика Стилианоса Антонаракиса из Женевского университета. На VI международном симпозиуме по синдрому Дауна, прошедшем в Пальма-де-Мальорке по инициативе Международной (IDSA) и Европейской (EDSA) ассоциаций «Даун-синдром», было решено объявить 21 марта Международным днем человека с синдромом Дауна. День и месяц символически отражают природу возникновения патологии. Март выбран потому, что синдром Дауна представляет собой трисомию (третий месяц года) по 21 хромосоме (поэтому и 21 марта).

По статистике ООН, каждый 1000-й ребенок на планете появляется на свет с синдромом Дауна. В России ежегодно рождается около 2,2 тыс. детей с этой особенностью. У женщин 40+ вероятность рождения детей с синдромом Дауна выше в девять раз по сравнению с женщинами 30 лет. Продолжительность жизни людей с синдромом Дауна в последние годы резко возросла и составляет около 60 лет.

У людей с синдромом Дауна, кроме особенностей внешности (плоская форма лица и переносицы, короткая шея, маленькие уши, раскосые глаза), обычно отмечается слабый мышечный тонус, гиперподвижность суставов, низкий рост, иногда — открытый рот.

Людей с синдромом Дауна часто называют солнечными потому, что они очень любвеобильные, открытые, улыбчивые и отзывчивые, хорошо идут на контакт. Такие дети отстают в развитии, но при своевременном начале коррекции и социализации они могут достигать нормального уровня развития. Кроме того, известно, что люди с синдромом Дауна успешно проявляют себя в творческой сфере, среди них много актеров, поэтов, певцов, художников.

Российский благотворительный фонд «Даунсайд Ап» с 1997 года оказывает раннюю психолого-педагогическую и социальную помощь детям с синдромом Дауна и их семьям. В нашей стране также действует социальный проект «Театр простодушных», актерская труппа театра состоит в основном из людей с синдромом Дауна.

Благотворительный фонд «Синдром любви» проводит всероссийскую акцию «Любите любых. Помогайте без условий». Креативное агентство Redkeds представило ролик «Что такое синдром любви?», в котором дети с синдромом Дауна рассуждают о том, что такое «синдром любви».

Официальным символом синдрома Дауна является желто-синяя ленточка. С символикой заболевания также традиционно связан оранжевый цвет.

В 2019 году Международный день человека с синдромом Дауна проводится под лозунгом «Никто не будет забыт» (Leave no one behind).

Подписывайтесь на канал АСИ в Яндекс.Дзен.

Центр Молекулярной Генетики — Хромосомные нарушения

 

Данная брошюра содержит информацию о том, что такое хромосомные нарушения, как они могут наследоваться, и какие проблемы могут быть с ними связаны. Данная брошюра не может заменить Ваше общение с врачом, однако она может помочь Вам при обсуждении интересующих Вас вопросов.

Для того, чтобы лучше понять, что представляют собой хромосомные нарушения, вначале будет полезно узнать, что такое гены и хромосомы.

 

Что такое гены и хромосомы?

Наше тело состоит из миллионов клеток. Большинство клеток содержат полный набор генов. У человека тысячи генов. Гены можно сравнить с инструкциями, которые используются для контроля роста и согласованной работы всего организма. Гены отвечают за множество признаков нашего организма, например, за цвет глаз, группу крови или рост.

Гены расположены на нитевидных структурах, называемых хромосомами. В норме в большинстве клеток организма содержится по 46 хромосом. Хромосомы передаются нам от родителей – 23 от мамы, и 23 от папы, поэтому мы часто похожи на своих родителей. Таким образом, у нас два набора по 23 хромосомы, или 23 пары хромосом. Так как на хромосомах расположены гены, мы наследуем по две копии каждого гена, по одной копии от каждого из родителей. Хромосомы (следовательно, и гены) состоят из химического соединения, называемого ДНК.

Рисунок 1: Гены, хромосомы и ДНК

Хромосомы (см. Рисунок 2), пронумерованные от 1 до 22, одинаковые у мужчин и у женщин. Такие хромосомы называют аутосомами. Хромосомы 23-й пары различны у женщин и мужчин, и их называют половыми хромосомами. Есть 2 варианта половых хромосом: Х-хромосома и Y-хромосома. В норме у женщин присутствуют две Х-хромосомы (ХХ), одна из них передается от матери, другая – от отца. В норме у мужчин есть одна X-хромосома и одна Y-хромосома (XY), при этом Х-хромосома передается от матери, а Y-хромосома — от отца. Так, на Рисунке 2 изображены хромосомы мужчины, так как последняя, 23-я, пара представлена сочетанием XY.

Рисунок 2: 23 пары хромосом, распределенные по размеру; хромосома под номером 1 – самая большая. Две последние хромосомы – половые.

Хромосомные изменения

Правильный хромосомный набор является очень важным для нормального развития человека. Это связано с тем, что гены, которые дают «инструкции к действиям» клеткам нашего организма, находятся на хромосомах. Любое изменение количества, размера или структуры наших хромосом может означать изменение количества или последовательности генетической информации. Такие изменения могут привести к трудностям в обучении, задержке развития и другим проблемам здоровья ребенка.

Хромосомные изменения могут быть унаследованы от родителей. Чаще всего хромосомные изменения возникают на этапе формирования яйцеклетки или сперматозоида, или при оплодотворении (вновь возникшие мутации, или мутации de novo). Эти изменения невозможно контролировать.

Существует два основных типа хромосомных изменений. Изменение числа хромосом. При таком изменении существует увеличение или уменьшение числа копий какой-либо хромосомы. Изменение структуры хромосом. При таком изменении материал какой-либо хромосомы поврежден, или изменена последовательность генов. Возможно появление дополнительного или утрата части исходного хромосомного материала.

В данной брошюре мы рассмотрим хромосомные делеции, дупликации, инсерции, инверсии и кольцевые хромосомы. Если Вас интересует информация о хромосомных транслокациях, пожалуйста, обратитесь к брошюре «Хромосомные транслокации».

Изменение числа хромосом.

В норме в каждой клетке человека содержится 46 хромосом. Однако, иногда ребенок рождается либо с большим, либо с меньшим числом хромосом. В таком случае возникает, соответственно, либо избыточное, либо недостаточное число генов, необходимых для регуляции роста и развития организма.

Один из наиболее распространенных примеров генетического заболевания, вызванного избыточным числом хромосом, является синдром Дауна. В клетках людей с этим заболеванием находится 47 хромосом вместо обычных 46-ти, так как присутствует три копии 21-ой хромосомы вместо двух. Другими примерами заболеваний, вызванных избыточным числом хромосом являются синдромы Эдвардса и Патау.

Рисунок 3: Хромосомы девочки (последняя пара хромосом ХХ) с синдромом Дауна. Видны три копии 21-ой хромосомы вместо двух.

Изменение структуры хромосом.

Изменения в структуре хромосом происходят, когда материал определенной хромосомы поврежден, или изменена последовательность генов. К структурным изменениям также относятся избыток или утрата части хромосомного материала. Это может происходить несколькими путями, описанными ниже.

Изменения структуры хромосом могут быть очень небольшими, и специалистам в лабораториях бывает сложно их выявить. Однако даже если структурное изменение найдено, часто бывает сложно предсказать влияние этого изменения на здоровье конкретного ребенка. Это может разочаровать родителей, которые хотят получить исчерпывающую информацию о будущем своего ребенка.

Транслокации

Если Вы хотите больше узнать о транслокациях, пожалуйста, обратитесь к брошюре «Хромосомные транслокации».

Делеции

Термин «хромосомная делеция» означает, что часть хромосомы утрачена или укорочена. Делеция может случиться в любой хромосоме и на протяжении любой части хромосомы. Делеция может быть любого размера. Если утраченный при делеции материал (гены) содержал важную информацию для организма, то у ребенка могут возникать трудности в обучении, задержка развития и другие проблемы со здоровьем. Тяжесть этих проявлений зависит от размеров утраченной части и локализации внутри хромосомы. Примером такого заболевания является синдром Жубер.

Дупликации

Термин «хромосомная дупликация» означает, что часть хромосомы удвоена, и из-за этого возникает избыток генетической информации. Этот избыточный материал хромосомы означает, что организм получает слишком большое число «инструкций», и это может привести к трудностям в обучении, задержке развития и другим проблемам здоровья ребенка. Примером заболевания, вызванного дупликацией части хромосомного материала является моторно-сенсорная нейропатия типа IA.

Инсерции

Хромосомная инсерция (вставка) означает, что часть материала хромосомы оказалась «не на своем месте» на этой же или на другой хромосоме. Если общее количество хромосомного материала не изменилось, то такой человек, как правило, здоров. Однако если такое перемещение приводит к изменению количества хромосомного материала, то у человека могут возникать трудности в обучении, задержка развития и другие проблемы здоровья ребенка.

Кольцевые хромосомы

Термин «кольцевая хромосома» означает, что концы хромосомы соединились, и хромосома приобрела форму кольца ( внорме хромосомы человека имеют линейную структуру). Обычно это происходит, когда оба конца одной и той же хромосомы укорочены. Оставшиеся концы хромосомы становятся «липкими» и соединяются, формируя «кольцо». Последствия формирования кольцевых хромосом для организма зависят от размера делеций на концах хромосомы.

Инверсии

Хромосомная инверсия означает такое изменение хромосомы, при котором часть хромосомы развернута, и гены в этом участке расположены в обратном порядке. В большинстве случаев носитель инверсии здоров.

Если у родителя обнаружена необычная хромосомная перестройка, как это может отразиться на ребенке?

           Возможны несколько исходов каждой беременности:

• Ребенок может получить совершенно нормальный набор хромосом.
• Ребенок может унаследовать такую же хромосомную перестройку, которая есть у родителя.
• У ребенка могут быть трудности в обучении, задержка развития или другие проблемы со здоровьем.
• Возможно самопроизвольное прерывание беременности.

Таким образом, у носителя хромосомной перестройки могут рождаться здоровые дети, и во многих случаях происходит именно так. Так как каждая перестройка уникальна, Вашу конкретную ситуацию следует обсудить с врачом–генетиком. Часто бывает, что ребенок рождается с хромосомной перестройкой, несмотря на то, что хромосомный набор родителей нормальный. Такие перестройки называют вновь возникшими, или возникшими “de novo” (от латинского слова). В этих случаях риск повторного рождения ребенка с хромосомной перестройкой у этих же родителей очень мал.

Диагностика хромосомных перестроек

Возможно проведение генетического анализа для выявления носительства хромосомной перестройки. Для анлиза берется образец крови, и клетки крови исследуют в специализированной лаборатории для выявления хромосомных перестроек. Такой анализ называется кариотипированием. Также возможно проведение теста во время беременности для оценки хромосом плода. Такой анализ называется пренатальной диагностикой, и этот вопрос следует обсудить с врачом-генетиком. Более подробная информация на эту тему представлена в брошюрах «Биопсия ворсин хориона» и «Амниоцентез».

Как это касается других членов семьи

Если у одного из членов семьи обнаружена хромосомная перестройка, возможно, Вы захотите обсудить этот вопрос с другими членами семьи. Это даст возможность другим родственникам, при желании, пройти обследование (анализ хромосом в клетках крови) для определения носительства хромосомной перестройки. Это может быть особенно важно для родственников, уже имеющих детей или планирующих беременность. Если они не являются носителями хромосомной перестройки, они не могут передать ее своим детям. Если же они являются носителями, то им может быть предложено пройти обследование во время беременности для анализа хромосом плода.

Некоторым людям сложно обсуждать проблемы, связанные с хромосомной перестройкой, с членами семьи. Они могут бояться причинить беспокойство членам семьи. В некоторых семьях люди из-за этого испытывают сложности в общении и теряют взаимопонимание с родственниками. Врачи-генетики, как правило, имеют большой опыт в решении подобных семейных ситуаций и могут помочь Вам в обсуждении проблемы с другими членами семьи.

Что важно помнить

• Хромосомная перестройка может как наследоваться от родителей, так и возникать в процессе оплодотворения.
• Перестройку нельзя исправить – она остается на всю жизнь.
• Перестройка не заразна, например, ее носитель может быть донором крови.
• Люди часто испытывают чувство вины в связи с тем, что в их семье есть такая проблема, как хромосомная перестройка. Важно помнить, что это не является чьей-либо виной или следствием чьих-либо действий.
• Большинство носителей сбалансированных перестроек могут иметь здоровых детей.

 

Хромосома 21 — обзор

Гены в критической области DS

Хромосома 21 — самая маленькая среди аутосом человека, состоящая из около 46 миллионов пар оснований (Mb) в ее ДНК. Готовая последовательность всех участков ДНК, предположительно содержащих гены, была описана Hattori et al. (2000) и составила 33 546 361 пара оснований в q-ветви. ДНК закодировала 127 проверенных генов, еще 98, которые, как предполагалось, были настоящими генами, и 59 псевдогенов. Шестнадцать лет спустя законченная последовательность включала 38 038 835 пар оснований, кодирующих 231 ген, 225 из которых проверены, и 184 псевдогена (браузер генома Vega).Таким образом, у детей с СД обычно есть три копии примерно 225 различных генов в каждой клетке. Для некоторых из них наличие дополнительной копии, вероятно, мало влияет на функцию клеток. Важный вопрос — сколько именно из этих 225 относятся к фенотипу DS. Если число велико, то, вероятно, мало что можно получить от анализа столь сложной совокупности генов, если такая задача вообще выполнима. С другой стороны, если есть всего несколько генов, для которых дополнительная копия создает проблемы для клеточных функций, и если их можно идентифицировать, то можно использовать эти знания для разработки методов лечения, чтобы уменьшить влияние дополнительной копии.Например, подавление генов, которое разрабатывается для лечения HD (глава 9), может когда-нибудь быть расширено для подавления дополнительных копий у детей с DS.

Секвенирование хромосомы 21 вызвало взрыв оптимизма в отношении будущего DS и большое количество исследований по молекулярной генетике DS. Hattori et al. (2000) увидели, что полная последовательность поможет диагностировать множество аномалий хромосомы 21, что, безусловно, произошло, и они ожидали, что их работа «поможет в идентификации генов, участвующих в механизмах развития болезни» и «в конечном итоге приведет к индивидуализированному развитию болезни». лечения.Антонаракис, Лайл, Дойч и Реймонд (2002) заявили: «Пациенты с трисомией 21 и их семьи почти наверняка получат большую пользу от завершения последовательности HC21». (HC21 — это 21-я хромосома человека). Очень интересно оценить прогресс в достижении этих целей.

Из новаторской работы Lejeune et al. (1959) и позже стало ясно, что DS обычно включает дополнительную копию всей хромосомы, что делает ее трисомией, но были интригующие сообщения о «неполной трисомии» (Ilbery, Lee, & Winn, 1961) и «частичной трисомии». трисомия 21 »(Aula, Leisti, & Koskull, 1973), в которой только часть хромосомы была дублирована или транслоцирована и прикреплена к концу целой 21 хромосомы.Эти предварительные наблюдения показали, что трех копий только некоторых генов на хромосоме 21 было достаточно для генерации фенотипических DS. Опираясь на новые методы группирования хромосом, Niebuhr (1974) предположил, что для DS достаточно дополнительной копии полосы 21q22, а Rahmani et al. (1989) сузили подозрительную область до сегмента длиной менее 3 Мб, который они назвали «критической областью» DS. Другие группы присоединились к поиску и нанесли на карту большое количество ДНК-маркеров по хромосоме 21, чтобы помочь точно определить гены, наиболее тесно связанные с фенотипами DS.Sinet et al. (1994) проанализировали ДНК восьми человек с частичной трисомией 21, а Ohira et al. (1996) создали подробную карту области вокруг полосы 21q22 и определили предел дополнительного материала в семье с частичной трисомией. Объединив свои результаты с данными других исследовательских групп, они предложили небольшую область с 1,6 миллионами оснований (Mb) на хромосоме 21.

Ранние попытки страдали от небольшого размера выборки и отсутствия знаний о том, какие гены расположены на хромосоме. .Ситуация изменилась к лучшему после того, как Hattori et al. (2000) определили полную последовательность хромосомы 21. Затем стало возможно определить, где расположены настоящие гены, хотя функции многих из них были неизвестны. Кластер ранее неизвестных генов был обозначен как DSCR1-DSCR10, потому что они были расположены в «критической области» DS, а не потому, что они имели какое-либо явное отношение к фенотипам DS. Некоторые из них позже оказались псевдогенами, а другие были переименованы, когда их функции были лучше известны.

Исследователи применили новые генетические данные к большим выборкам людей с частичной трисомией. Только несколько десятков случаев были выявлены среди более чем 5 миллионов человек, у которых за несколько десятилетий развился СД, но частичная трисомия была единственным доступным для людей средством разделения этих 225 генов на более мелкие группы. Подробная карта сегментов ДНК, относящихся к дефектам внутренних органов, была составлена ​​Korbel et al. (2009), которые основали результаты на 30 подтвержденных случаях частичной трисомии с DS.Как показано на рис. 12.3, они идентифицировали несколько областей вокруг 21q22, которые несли гены, которые изменяли несколько фенотипов, когда присутствовали в трех повторностях. Их регионы были шире, чем предложенный Ohira et al. на основе только одного семейства, и они подразумевали, что разные гены, присутствующие в трех экземплярах, вероятно, участвовали в разных фенотипах, хотя могут быть и общие гены.

Рис. 12.3. Оценка местоположения критической области синдрома Дауна, которая приводит к ДС, когда она присутствует в трех экземплярах.Все они основаны на редких случаях частичной трисомии 21. Ohira et al. (1996) исследовали несколько членов только одной семьи. Korbel et al. (2009) оценили 30 случаев из нескольких семей, у которых были обнаружены СД с различными дефектами внутренних органов. Pelleri et al. (2016) обнаружили, что почти все 88 случаев DS с частичной трисомией имели очень узкую область, включающую полосу 21q22.13, присутствующую в трех повторностях. График общей оценки адаптирован из Pelleri et al. (2016). Общий балл представляет собой количество случаев, относящихся к определенному региону в трех экземплярах, за вычетом количества случаев, не относящихся к региону.Низкие отрицательные баллы предполагают, что рассматриваемые регионы не являются частью критического региона DS.

В недавней статье был представлен анализ всех 88 известных случаев частичной трисомии 21 хромосомы, опубликованных в научной литературе с 1973 по 2015 год, в которых была диагностирована СД, и еще 37 случаев частичной трисомии без СД (Pelleri et al., 2016). Конкретный сегмент хромосомы 21, который присутствовал в трех копиях, в большинстве случаев различается, поэтому исследователи выровняли их по известным базовым последовательностям и искали общие сегменты ДНК, которые соответствовали наиболее распространенным фенотипам DS — внешности лица и умственной отсталости.Оказалось, что в полосе 21q22.13 был относительно короткий сегмент хромосомы 21, простирающийся от пары оснований № 37 929 229 до № 37 975 580, который присутствовал во всех 88 случаях DS и ни в одном из 37 случаев, не связанных с DS (рис. 12.3). Это было очень похоже на то, как найти пресловутую иголку в стоге сена, и было одно очень отрезвляющее осложнение. Интервал с 46 351 основанием не содержал гена или, по крайней мере, ничего похожего на какой-либо ген, известный биомедицинской генетике. Кроме того, казалось, что это исключало возможные роли нескольких близлежащих генов, которые рассматривались как хорошие кандидаты, связанные с важными фенотипами DS, например, DSCAM, который был назван «молекулой адгезии клеток синдрома Дауна» (Yamakawa et al., 1998) и киназы 1A, регулируемой фосфорилированием тирозина с двойной специфичностью (DYRK1A).

Таким образом, исследование с беспрецедентной способностью вглядываться в человеческий геном увеличилось так близко, что поставило исследователей в зону сомнений. Эту зону можно увидеть на подробной карте полосы 21q22.13, которая охватывает большую часть критической области DS (рис. 12.4A). Исследование Pelleri et al. разместили свои предположения о местонахождении критического гена прямо в середине зоны, свободной от генов. Если расширить обзор их данных, включив регионы с очень высокими баллами выше 80 единиц, но меньше, чем идеальные 88, то вся полоса 21q22.13 входит в комплект.

Рис. 12.4. Гены, расположенные в критической области DS у человека и мыши. (A) Полоса хромосомы человека 21q22.13 включает 13 генов, показанных заглавными буквами. Аббревиатуры генов и их расположение представлены на веб-сайте NCBI. Очень узкая область, включенная в исследование Pelleri et al. (2016) происходит между генами KCNJ6 и DSCR4. (B) Расположение аналогов генов мыши на полосе C4 хромосомы 16 мыши происходит в очень похожем порядке и занимает примерно такое же количество оснований в ДНК.

Данные о мышах взяты из базы данных генома мышей MGI и браузера Vega Genome Browser.

Полезно рассмотреть, что эти гены в 21q22.13 делают в организме. Информация о функциях генов кратко представлена ​​в Таблице 12.3. Очевидно, что эти гены делают существенно разные вещи, но названия могут вводить в заблуждение. SIM2 — это «фактор транскрипции bHLH 2 единственного семейства». Это не относится к странным чертам характера, которые происходят в семьях! Ген был первоначально обнаружен у плодовых мушек в период, когда исследователи-игривые мухи любили давать новым генам милые имена.Он играет роль в развитии мозга и может иметь отношение к DS. Некоторые из них, вероятно, вовлечены во многие виды клеток по всему телу (например, субъединица B фактора сборки хроматина 1 (CHAF1B) и холокарбоксилазная синтетаза (HLCS)) и вряд ли могут вызывать специфические фенотипы DS. Другие плохо понимаются и до сих пор носят прозвище DSCR. Затем есть шесть, которые имеют прямое отношение к развитию или функционированию сердца и нервной системы. Нельзя сказать наверняка, что один или несколько из них совместно объясняют фенотипы DS.Разделение генов, которые почти во всех случаях DS объединены на одной хромосоме, является сложной задачей. Время от времени будут появляться новые случаи частичной трисомии 21, которые могут пролить более сильный свет на область генов, которая сейчас известна лишь смутно.

Таблица 12.3. Гены в критической области DS 21q22.13

900 якорь к клеткам крови, развитие языка

Ген	Имя	Функция (и)
CHAF1B	Фактор сборки хроматина 1 субъединица B	Репликация ДНК
CLDN14⁎	Claudin 14	Водонепроницаемые уплотнения по краям клеток, причина глухоты
DSCR3	Критическая область синдрома Дауна 3	В области, связанной с DS
DSCR4	Критическая область синдрома Дауна 4	In область, связанная с DS
DSCR8	Критическая область синдрома Дауна 8	В области, связанной с DS
DYRK1A⁎	Киназа 1A, регулируемая фосфорилированием тирозина двойной специфичности,	Регулирование пролиферации клеток в головном мозге, причина умственной отсталости
HLCS	H синтетаза олокарбоксилазы	Связывание биотина с гистонами, метаболизм жирных кислот и аминокислот
KCNJ6⁎	Подсемейство потенциалзависимых каналов калия, член J 6	Способствует входящему потоку ионов калия к клеткам сердца и мозг
KCNJ15	Калиевый потенциалзависимый канал, член подсемейства J 15	Регулирует поток ионов калия в клетки
PIGP⁎	Фосфатидилинозитол-гликановый якорь класса P, ранее DSCR5 Synthesis
RIPPLY3	Ripply репрессор транскрипции 3, ранее DSCR6	Нет данных
SIM2⁎	Односторонняя семья Фактор транскрипции bHLH 2	Регулирует образование нервов клетки, обнаруженные у плодовых мушек
TTC3⁎	Тетратрикопептидный повторяющийся домен 3	Экспрессируется в развитии эмбриональных нейронов

ЖИРНЫЙ указывает на эффекты, сходные с фенотипами, наблюдаемыми при DS.

Источник : база данных NCBI Gene.

Трисомия 21 (синдром Дауна) | Детская больница Филадельфии

Трисомия 21 — наиболее распространенная хромосомная аномалия у людей, от которой ежегодно страдают около 5000 младенцев и более 350 000 человек в США.

Трисомия 21, также известная как синдром Дауна, — это генетическое заболевание, вызванное дополнительной хромосомой. Большинство детей наследуют по 23 хромосомы от каждого родителя, всего 46 хромосом. Однако у детей с синдромом Дауна три хромосомы в положении 21 вместо обычной пары.

Другие примеры трисомии встречаются в положениях 13 и 18. Трисомия 21 — самая распространенная из трех, встречающаяся в 1 из каждых 691 рождений. Заболевание было впервые выявлено в 1866 году британским врачом Джоном Лэнгдоном Дауном и позже названо в его честь.

По мере роста вашего ребенка с синдромом Дауна он подвергается большему риску возникновения определенных медицинских проблем, и у него может развиться:

Проблемы в любой из этих областей могут повлиять на развитие и поведение вашего ребенка.

Синдром Дауна возникает из-за дополнительной копии хромосомы 21, из-за которой тело и мозг могут развиваться иначе, чем у ребенка без синдрома.

Риск рождения ребенка с синдромом Дауна увеличивается с возрастом женщины — женщинам старше 35 лет часто рекомендуется пройти пренатальное генетическое тестирование их нерожденных детей, — но, поскольку у молодых женщин рождается больше детей, они рожают 80 процентов детей. младенцы с синдромом Дауна.

Симптомы синдрома Дауна могут включать:

• Отличительные черты лица
• От легкой до средней степени умственной отсталости
• Проблемы с сердцем, почками и щитовидной железой
• Многочисленные респираторные инфекции, от простуды до бронхита и пневмонии
• Скелетные аномалии, включая заболевания позвоночника, бедра, стопы и рук
• Гибкие суставы и слабые, гибкие мышцы
• Чрезмерно тихий ребенок
• Менее реагирует на раздражители
• Нарушение зрения и слуха
• Мизинец, загнутый внутрь
• Большое пространство между большим и вторым пальцами стопы
• Одиночная глубокая складка на подошвах стопы и одной или обеих рук

Тесты для подтверждения синдрома Дауна часто проводят до рождения ребенка с помощью амниоцентеза или биопсии ворсин хориона (CVS).Для амниоцентеза игла вводится через брюшную стенку матери в амниотический мешок, извлекается небольшой образец амниотической жидкости и исследуется в лаборатории.

Если вашему ребенку не был поставлен пренатальный диагноз синдрома Дауна, диагностика обычно начинается при рождении на основании его внешнего вида. Врачи попросят у вас подробный семейный медицинский анамнез, проведут физический осмотр вашего ребенка и проанализируют хромосомы вашего ребенка. После постановки диагноза может быть назначено дополнительное тестирование, чтобы помочь клиницистам лучше понять, как синдром Дауна может повлиять на вашего ребенка, и помочь выявить любые ранние осложнения этого расстройства.

Тесты могут включать:

• Генетическое тестирование , в котором образец слюны вашего ребенка используется для идентификации ДНК вашего ребенка.
• Анализы крови , которые могут помочь определить использование и эффективность лекарств, биохимические заболевания и функцию органов.
• Рентгеновские снимки , дающие изображения костей.
• Магнитно-резонансная томография (МРТ) , в которой используется комбинация больших магнитов, радиочастоты и компьютера для получения подробных изображений органов и структур внутри тела.
• Компьютерная томография (КТ) , в которой используется комбинация рентгеновских лучей и компьютерных технологий для получения изображений поперечного сечения («срезов») тела.
• EOS imaging , технология визуализации, которая создает трехмерные модели из двух плоских изображений. В отличие от компьютерной томографии, изображения EOS делаются, когда ребенок находится в вертикальном или стоячем положении, что позволяет улучшить диагностику — для некоторых состояний — благодаря положению с опорой на вес.

Нет лекарства от синдрома Дауна.Лечение назначается при возникновении определенных проблем, таких как проблемы с сердцем, мышечная слабость или искривление позвоночника, которые требуют лечения.

В Детской больнице Филадельфии (CHOP) мы практикуем совместную, ориентированную на семью помощь. Команда опытных клиницистов, в которую входят хирурги и врачи мирового уровня, детские медсестры, физиотерапевты и эрготерапевты, психологи и другие специалисты, будут сотрудничать с вами в уходе за вашим ребенком.

У многих детей с синдромом Дауна также диагностируется множество вторичных состояний, которые присутствуют при рождении и могут быть вылечены, когда ваш ребенок маленький.Это часто верно для таких состояний, как проблемы с сердцем, аномалии рук и ног.

В других случаях осложнения синдрома Дауна могут стать очевидными или проблематичными только по мере роста вашего ребенка. Это часто верно для деформаций позвоночника, таких как сколиоз и состояния бедра, которые могут потребовать хирургической коррекции.

Состояние каждого ребенка индивидуально, поэтому лечение назначается индивидуально. В зависимости от потребностей вашего ребенка специалисты из кардиологии, ортопедии, эндокринолога и другие будут лечить вашего ребенка.Лечение может включать терапию, операцию или дополнительные услуги поддержки для вашего ребенка и семьи.

Папка по уходу может помочь вам собрать самую важную информацию об уходе за вашим ребенком в одном месте.

Ваш ребенок с синдромом Дауна должен находиться под наблюдением врача и в зрелом возрасте. Эксперты программы трисомии 21 в CHOP готовы помочь вам организовать уход за вашим ребенком с синдромом Дауна на всех этапах его роста. Программа «Трисомия 21» — одна из немногих программ в Детской больнице, которая занимается лечением пациентов старше 18 лет и в пожилом возрасте.

Советы для перехода к взрослой жизни

Если вашему ребенку была сделана операция, ему нужно будет проконсультироваться с хирургом примерно через одну-две недели после операции, а затем снова через три и шесть месяцев после операции. После этого настоятельно рекомендуется проводить ежегодный мониторинг со стороны обученных врачей, чтобы гарантировать, что любые проблемы будут обнаружены и устранены как можно скорее.

Во время последующих посещений вашему ребенку может потребоваться дополнительное рентгеновское обследование и другие диагностические исследования. Целью постоянного мониторинга является выявление любых нарушений в росте или развитии и решение проблем со здоровьем по мере их появления.

Последующее наблюдение, постоянная поддержка и услуги доступны в нашем основном кампусе и во всей сети CHOP Care Network. Наша команда нацелена на сотрудничество с родителями и лечащими врачами, чтобы обеспечить вашему ребенку наиболее актуальную, всестороннюю и специализированную помощь.

Кроме того, врачи могут порекомендовать вашему ребенку обратиться к нескольким различным специалистам, поскольку в диагностике синдрома Дауна может быть задействовано очень много систем организма.

Например, ваш ребенок может видеть:

• Врач-ортопед по вопросам, связанным с костями и мышцами, особенно для диагностики и лечения нестабильности шейного отдела позвоночника, нестабильности бедра и возможности вывиха бедра.
• Кардиолог при сердечных заболеваниях. Может быть заказана эхокардиограмма, чтобы сделать снимки сердца вашего ребенка, чтобы помочь диагностировать или исключить пороки сердца.
• Детский аудиолог, обученный выявлять, диагностировать, лечить и контролировать проблемы со слухом.
• Детский офтальмолог (глазной врач), который может оценить зрение вашего ребенка и поставить диагноз, а также лечить глаза или проблемы со зрением.
• Детский эндокринолог проводит тест на функцию щитовидной железы.Гормоны щитовидной железы играют важную роль в росте, развитии и обмене веществ вашего ребенка. Уровни щитовидной железы проверяются с помощью анализа крови.
• Генетик для индивидуального или семейного консультирования.
• Пульмонолог при любых проблемах с дыханием.
• Невролог по вопросам, связанным с нервной системой и мозгом.
• Физиотерапевты и эрготерапевты для развития физических способностей и навыков вашего ребенка.

В 1983 году ожидаемая продолжительность жизни людей с синдромом Дауна составляла 25 лет; однако сегодня исполнилось 60 лет.Этому быстрому росту в значительной степени способствовали достижения кардиологии. Поскольку наука и технологии продолжают совершенствоваться, а тонкости синдрома Дауна исследуются и открываются, ожидается, что ожидаемая продолжительность жизни людей с синдромом Дауна также будет увеличиваться.

Сегодня дети с синдромом Дауна посещают обычные учебные классы в школах по всей стране. В некоторых случаях они интегрированы в определенные курсы, в то время как в других ситуациях студенты полностью включены в обычный класс по всем предметам.Степень интеграции зависит от способностей ребенка.

Многие люди с синдромом Дауна учились в колледже, живут самостоятельно и сохраняют работу. Эти люди — трудолюбивые и преданные своему делу сотрудники. Стимулирующая домашняя обстановка, позитивная поддержка со стороны семьи и друзей, качественные образовательные программы и хорошее здравоохранение позволяют людям с синдромом Дауна полностью раскрыть свой потенциал и вести полноценную жизнь. Будьте изобретательны, настойчивы и возлагайте большие надежды.

Несмотря на достижения, дети с синдромом Дауна по-прежнему имеют более высокий риск развития определенных заболеваний, таких как болезни сердца, желудочно-кишечные аномалии и деменция.Ранняя диагностика и лечение этих связанных состояний приводит к лучшим результатам.

При регулярном медицинском обслуживании и надежной системе поддержки дети с синдромом Дауна могут прожить долгую, полную и счастливую жизнь.

фактов о синдроме Дауна | CDC

Синдром Дауна — это состояние, при котором у человека появляется лишняя хромосома.

Что такое синдром Дауна?

Синдром Дауна — это состояние, при котором у человека есть лишняя хромосома. Хромосомы — это небольшие «пакеты» генов в организме.Они определяют, как формируется и функционирует тело ребенка во время беременности и после родов. Обычно ребенок рождается с 46 хромосомами. У младенцев с синдромом Дауна есть дополнительная копия одной из этих хромосом, хромосомы 21. Медицинский термин для обозначения дополнительной копии хромосомы — трисомия. Синдром Дауна также называют трисомией 21. Эта дополнительная копия изменяет то, как ребенок тело и мозг развиваются, что может вызвать как умственные, так и физические проблемы у ребенка.

Несмотря на то, что люди с синдромом Дауна могут вести себя и выглядеть одинаково, у каждого человека разные способности.Люди с синдромом Дауна обычно имеют IQ (показатель интеллекта) в диапазоне от умеренно до умеренно низкого и говорят медленнее, чем другие дети.

Некоторые общие физические особенности синдрома Дауна включают:

• Уплощенное лицо, особенно переносица
• Раскосые миндалевидные глаза
• Короткая шея
• Ушки
• Язык, который обычно высовывается изо рта
• Маленькие белые пятна на радужной оболочке (цветной части) глаза
• Маленькие руки и ноги
• Одинарная линия на ладони (ладонная складка)
• Маленький мизинец, который иногда загибается к большому пальцу
• Плохой мышечный тонус или расшатывание суставов
• Рост ниже детей и взрослых

Сколько детей рождается с синдромом Дауна?

Синдром Дауна остается наиболее распространенным хромосомным заболеванием, диагностируемым в США.Каждый год около 6000 младенцев, рожденных в Соединенных Штатах, страдают синдромом Дауна. Это означает, что синдром Дауна встречается примерно у 1 из 700 детей. ¹

Типы синдрома Дауна

Существует три типа синдрома Дауна. Люди часто не могут определить разницу между каждым типом, не глядя на хромосомы, потому что физические особенности и поведение схожи.

• Трисомия 21: Около 95% людей с синдромом Дауна имеют трисомию 21. ² При этом типе синдрома Дауна каждая клетка тела имеет 3 отдельные копии хромосомы 21 вместо обычных 2 копий.
• Транслокационный синдром Дауна: Этот тип составляет небольшой процент людей с синдромом Дауна (около 3%). ² Это происходит, когда дополнительная часть или вся дополнительная хромосома 21 присутствует, но она прикреплена или «транс-расположена» к другой хромосоме, а не является отдельной хромосомой 21.
• Мозаичный синдром Дауна: Этот тип поражает около 2% людей с синдромом Дауна. ² Мозаика означает смесь или комбинацию. Для детей с мозаичным синдромом Дауна некоторые из их клеток имеют 3 копии хромосомы 21, но другие клетки имеют типичные две копии хромосомы 21. Дети с мозаичным синдромом Дауна могут иметь те же черты, что и другие дети с синдромом Дауна. Однако у них может быть меньше признаков этого состояния из-за наличия некоторых (или многих) клеток с типичным количеством хромосом.

Причины и факторы риска

• Дополнительная хромосома 21 приводит к физическим особенностям и проблемам развития, которые могут возникнуть у людей с синдромом Дауна.Исследователи знают, что синдром Дауна вызывается лишней хромосомой, но никто не знает наверняка, почему возникает синдром Дауна или сколько различных факторов играет роль.
• Одним из факторов, повышающих риск рождения ребенка с синдромом Дауна, является возраст матери. Женщины в возрасте 35 лет и старше, когда они забеременели, с большей вероятностью страдают синдромом Дауна, чем женщины, забеременевшие в более молодом возрасте. ^3-5 Однако большинство младенцев с синдромом Дауна рождаются от матерей младше 35 лет, потому что среди более молодых женщин рождается намного больше. ^6,7

Диагностика

Существует два основных типа тестов для выявления синдрома Дауна во время беременности: скрининговые тесты и диагностические тесты. Скрининговый тест может сказать женщине и ее лечащему врачу, имеет ли ее беременность более низкий или более высокий шанс развития синдрома Дауна. Скрининговые тесты не дают точного диагноза, но они безопаснее для матери и развивающегося ребенка. Диагностические тесты обычно позволяют определить, будет ли у ребенка синдром Дауна, но они могут быть более опасными для матери и развивающегося ребенка.Ни скрининговые, ни диагностические тесты не могут предсказать полное воздействие синдрома Дауна на ребенка; никто не может этого предсказать.

Отборочные тесты

Скрининговые тесты часто включают комбинацию анализа крови, который измеряет количество различных веществ в крови матери (например, MS-AFP, Triple Screen, Quad-screen), и ультразвукового исследования, которое создает изображение ребенка. Во время УЗИ специалист смотрит на жидкость за шеей ребенка. Избыток жидкости в этой области может указывать на генетическую проблему.Эти скрининговые тесты могут помочь определить риск развития синдрома Дауна у ребенка. В редких случаях скрининговые тесты могут дать ненормальный результат, даже если с ребенком все в порядке. Иногда результаты тестов нормальные, но при этом упускается из виду проблема, которая действительно существует.

Диагностические тесты

Диагностические тесты обычно проводятся после положительного результата скринингового теста для подтверждения диагноза синдрома Дауна. Типы диагностических тестов включают:

• Взятие пробы ворсин хориона (CVS) — исследует материал плаценты
• Амниоцентез — исследует околоплодные воды (жидкость из мешочка, окружающего ребенка)
• Чрескожный забор пуповинной крови (PUBS) — исследует кровь из пуповины

Эти тесты ищут изменения в хромосомах, которые указывают на диагноз синдрома Дауна.

Другие проблемы со здоровьем

Многие люди с синдромом Дауна имеют общие черты лица и не имеют других серьезных врожденных дефектов. Однако у некоторых людей с синдромом Дауна могут быть один или несколько серьезных врожденных дефектов или другие проблемы со здоровьем. Некоторые из наиболее распространенных проблем со здоровьем у детей с синдромом Дауна перечислены ниже. ⁸

• Потеря слуха
• Обструктивное апноэ во сне, при котором человек временно останавливается во время сна
• Инфекции уха
• Глазные болезни
• Пороки сердца при рождении

Медицинские работники регулярно наблюдают за детьми с синдромом Дауна на предмет этих состояний.

Процедуры

Синдром Дауна — это пожизненное заболевание. Услуги в раннем возрасте часто помогают младенцам и детям с синдромом Дауна улучшить свои физические и интеллектуальные способности. Большинство этих услуг сосредоточено на том, чтобы помочь детям с синдромом Дауна полностью раскрыть свой потенциал. Эти услуги включают речевую, профессиональную и физиотерапию, и они обычно предлагаются в рамках программ раннего вмешательства в каждом штате. Детям с синдромом Дауна также может потребоваться дополнительная помощь или внимание в школе, хотя многие дети посещают обычные классы.

Другие ресурсы

Взгляды этих организаций являются их собственными и не отражают официальную позицию CDC.

Список литературы

1. Mai CT, Isenburg JL, Canfield MA, Meyer RE, Correa A, Alverson CJ, Lupo PJ, Riehle ‐ Colarusso T, Cho SJ, Aggarwal D, Kirby RS. Национальные популяционные оценки основных врожденных дефектов, 2010–2014 гг. Исследование врожденных дефектов. 2019; 111 (18): 1420-1435.
2. Шин М., Сиффель С., Корреа А.Выживание детей с мозаичным синдромом Дауна. Am J Med Genet A. 2010; 152A: 800-1.
3. Аллен Э. Г., Фриман С. Б., Друшел С. и др. Возраст матери и риск трисомии 21, оцененный по происхождению нерасхождения хромосом: отчет из проектов Атланты и Национального проекта по синдрому Дауна. Hum Genet. 2009 Февраль; 125 (1): 41-52.
4. Ghosh S, Feingold E, Dey SK. Этиология синдрома Дауна: доказательства устойчивой связи между измененной мейотической рекомбинацией, нерасхождением и возрастом матери в разных популяциях.Am J Med Genet A. Июль 2009 г .; 149A (7): 1415-20.
5. Шерман С.Л., Аллен Э.Г., Бин Л.Х., Фриман С.Б. Эпидемиология синдрома Дауна. Ment Retard Dev Disabil Res Rev.2007; 13 (3): 221-7.
6. Адамс MM, Эриксон JD, Layde PM, Oakley GP. Синдром Дауна. Последние тенденции в США. ДЖАМА. 1981, 14 августа; 246 (7): 758-60.
7. Olsen CL, Cross PK, Gensburg LJ, Hughes JP. Влияние пренатальной диагностики, старения населения и изменения показателей фертильности на распространенность живорождения с синдромом Дауна в штате Нью-Йорк, 1983–1992 годы.Prenat Diagn. 1996 ноя; 16 (11): 991-1002.
8. Bull MJ, Комитет по генетике. Наблюдение за здоровьем детей с синдромом Дауна. Педиатрия. 2011; 128: 393-406.

Последовательность 21 хромосомы человека и значение для исследования синдрома Дауна | Геномная биология

1.

Хассольд Т.Дж., Джейкобс П.А.: Трисомия у человека. Анну Рев Жене. 1984, 18: 69-97. 10.1146 / annurev.ge.18.120184.000441.

PubMed CAS Статья Google Scholar

2.

Эпштейн К.Дж.: Синдром Дауна (трисомия 21). В метаболических и молекулярных основах наследственных заболеваний. Под редакцией Scriver CA et al. Нью-Йорк: Макгроу Хилл ;. 1995,: 749-794.

Google Scholar

3.

Хаттори М., Фудзияма А., Тейлор Т.Д., Ватанабе Х., Яда Т., Парк Х-С, Тойода А., Исии К., Тотоки Ю., Чой Д.К. и др.: ДНК-последовательность хромосомы 21 человека. Природа. 2000, 405: 311-319. 10.1038 / 35012518.

PubMed CAS Статья Google Scholar

4.

Пенниси Э: А номер гена …?. Наука. 2000, 288: 1146-1147. 10.1126 / science.288.5469.1146.

PubMed CAS Статья Google Scholar

5.

Dunham I, Hunt AR, Collins JE, Bruskiewich R, Beare DM, Clamp M, Smink LJ, Ainscough R, Almeida JP, Бэббидж А. и др .: Последовательность ДНК хромосомы 22 человека. Природа. 1999, 402: 489-495. 10.1038 / 9.

PubMed CAS Статья Google Scholar

6.

Гардинер К.: Клонируемость и распределение генов на 21 хромосоме человека: отражение содержания мусорной ДНК ?. Ген. 1997, 205: 39-46. 10.1016 / S0378-1119 (97) 00481-2.

PubMed CAS Статья Google Scholar

7.

Xu h, Wei H, Tassone F, Graw S, Gardiner K, Weissman SM: поиск генов из областей темной полосы 21 хромосомы человека. Геномика. 1995, 27: 1-8. 10.1006 / geno.1995.1001.

PubMed CAS Статья Google Scholar

8.

Francke U: Оцифрованные и дифференцированно закрашенные идеограммы хромосом человека для геномных приложений. Cytogenet Cell Genet. 1994, 65: 206-219.

PubMed CAS Статья Google Scholar

9.

Saccone S, Caccio S, Kusuda J, Andreozzi L, Bernardi G: Идентификация наиболее богатых генами полос в хромосомах человека. Ген. 1996, 174: 85-94. 10.1016 / 0378-1119 (96) 00392-7.

PubMed CAS Статья Google Scholar

10.

Swiss-PROT Индекс записей последовательностей белков, кодируемых на хромосоме 21 человека [http://expasy.cbr.nrc.ca/cgi-bin/lists?humchr21.txt]

11.

DbEST. [http://www.ncbi.nlm.nih.gov/dbEST/index.html]

12.

Коренберг JR, Kalousek DK, Anneren G, Pulst SM, Hall JG, Epstein CJ, Cox DR: Удаление хромосома 21 и нормальный интеллект: молекулярное определение поражения. Hum Genet. 1991, 87: 112-118.

PubMed CAS Статья Google Scholar

13.

Институт Элеоноры Рузвельт. [http://www-eri.uchsc.edu/]

14.

Rahmani Z, Blouin JL, Creau-Goldberg N, Watkins PC, Mattei JR, Poissonnier M, Prieur M, Chettouh Z, Nicole A, Aurias А. и др.: Критическая роль региона D21S55 на хромосоме 21 в патогенезе синдрома Дауна. Proc Natl Acad Sci USA. 1989, 86: 5958-5962.

PubMed CAS PubMed Central Статья Google Scholar

15.

Delabar JM, Theophile D, Rahmani Z, Chettouh Z, Blouin JL, Prieur M, Noel B, Sinet PM: молекулярное картирование двадцати четырех признаков синдрома Дауна на хромосоме 21.Eur J Hum Genet. 1993, 1: 114-124.

PubMed CAS Google Scholar

16.

Коренберг Дж. Р., Чен X-N, Шиппер Р., Сан З., Гонски Р., Гервер С., Карпентер Н., Даумер С., Дигнан П., Дистеч С. и др.: Фенотипы синдрома Дауна: последствия хромосомного дисбаланса. Proc Natl Acad Sci USA. 1994, 91: 4997-5001.

PubMed CAS PubMed Central Статья Google Scholar

17.

Marlin SD, Morton CC, Anderson DC, Springer TA: Заболевание иммунодефицита LFA-1: определение генетического дефекта и хромосомное картирование альфа- и бета-субъединиц антигена 1, связанного с функцией лимфоцитов (LFA-1), путем комплементации в гибридных клетках . J Exp Med. 1986, 164: 855-867.

PubMed CAS Статья Google Scholar

18.

Курнит Д.М., Олдридж Дж. Ф., Мацуока Р., Маттисс С. Повышенная адгезия клеток трисомии 21 и пороки развития атриовентрикулярного канала при синдроме Дауна: стохастическая модель.Am J Med Genet. 1985, 20: 385-399.

PubMed CAS Статья Google Scholar

19.

Sutherland ML, Williams SH, Abedi R, Overbeek PA, Pfaffinger PJ, Noebels JL: Сверхэкспрессия калиевого канала шейкер-типа в центральной нервной системе млекопитающих нарушает регуляцию экспрессии гена нативного калиевого канала. Proc Natl Acad Sci USA. 1999, 96: 2451-2455. 10.1073 / pnas.96.5.2451.

PubMed CAS PubMed Central Статья Google Scholar

20.

Bonaldo MF, Lennon G, Soares MB: Нормализация и вычитание: два подхода для облегчения открытия генов. Genome Res. 1996, 6: 791-806.

PubMed CAS Статья Google Scholar

21.

Ziai MR, Sangameswaran L, Hempstead JL, Danho W., Morgan JI: иммунохимический анализ распределения специфичного для мозга полипептида, PEP-19. J Neurochem. 1988, 51: 1771-1776.

PubMed CAS Статья Google Scholar

22.

Гиппони М., Скотт Х.С., Чен Х., Шебеста А., Россье С., Антонаракис С.Е.: Две изоформы белка интерсектина человека (ITSN) продуцируются специфическим для мозга альтернативным сплайсингом в стоп-кодоне. Геномика. 1998, 53: 369-376. 10.1006 / geno.1998.5521.

PubMed CAS Статья Google Scholar

23.

Yamakawa K, Huot YK, Haendelt MA, Hubert R, Chen XN, Lyons GE, Korenberg JR: DSCAM: новый член суперсемейства иммуноглобулинов, картируемый в области синдрома Дауна и участвующий в разработке нервная система.Hum Mol Genet. 1998, 7: 227-237. 10.1093 / hmg / 7.2.227.

PubMed CAS Статья Google Scholar

24.

Славов Д., Хаттори М., Сакаки Ю., Розенталь А., Симидзу Н., Миношима С., Кудох Дж., Яспо М., Рамзер Дж., Рейнхардт и др .: Критерии идентификации генов и особенности организации генома: анализ 6,5 МБ последовательности ДНК из 21 хромосомы человека. Ген. 2000, 247: 215-232. 10.1016 / S0378-1119 (00) 00089-5.

PubMed CAS Статья Google Scholar

25.

Goffeau A, Barrell BG, Bussey H, Davis RW, Dujon B, Feldmann H, Galibert F, Hoheisel JD, Jacq C, Johnston M и др.: Жизнь с 6000 генами. Наука. 1996, 274: 546-567. 10.1126 / science.274.5287.546.

PubMed CAS Статья Google Scholar

26.

Консорциум по секвенированию C. elegans: последовательность генома нематоды C. elegans : платформа для изучения биологии. Наука. 1998, 282: 2012-2018. 10.1126 / наука.282.5396.2012.

27.

Adams MD, Celniker SE, Holt RA, Evans CA, Gocayne JD, Ama-natides PC, Scherer SE, Li PW, Hoskins RA, Galle RF и др.: Последовательность генома Drosophila melanogaster . Наука . 2000, 287: 2185-2195. 10.1126 / science.287.5461.2185.

PubMed Статья Google Scholar

28.

Wiltshire T, Pletcher M, Cole SE, Villaneuva M, Birren B, Lehoczky J, Dewar K, Reeves RH: Идеальное консервативное сцепление во всей области хромосомы 10 мыши, гомологичной хромосоме 21 человека.Genome Res. 1999, 9: 1214-1222. 10.1101 / гр. 9.12.1214.

PubMed CAS PubMed Central Статья Google Scholar

29.

База данных генома мышей. [http://www.informatics.jax.org]

30.

Дэвиссон М.Т., Коста ACS: Мышиные модели синдрома Дауна. В моделях мышей в изучении генетических неврологических расстройств, том 9 достижений в нейрохимии. Под редакцией Попко Б. Нью-Йорк: Plenum Press ;. 1999,: 297-327.

Глава Google Scholar

31.

Crnic LS, Pennington BF: Синдром Дауна: нейропсихология и животные модели. Progr Infancy Res. 2000, 1: 69-111.

Google Scholar

32.

Коста ACS, Уолш К., Дэвиссон М.Т.: Двигательная дисфункция в мышиной модели для синдрома Дауна. Physiol Behav. 1999, 68: 211-220. 10.1016 / S0031-9384 (99) 00178-Х.

PubMed CAS Статья Google Scholar

33.

Мартинес-Куэ С., Баамонде С., Лумбрерас М.А., Виллина И.Ф., Дирссен М., Флорес Дж.: Модель синдрома Дауна на мышах показывает снижение чувствительности к боли. NeuroReport. 1999, 10: 1119-1122.

PubMed Статья Google Scholar

34.

Holtzman DM, Santucci D, Kilbridge J, Chua-Couzens J, Fontana DJ, Daniels SE, Johnson RM, Chen K, Sun Y, Carlson E, et al: аномалии развития и возрастная нейродегенерация в мышиная модель синдрома Дауна.Proc Natl Acad Sci USA. 1996, 93: 13333-13338. 10.1073 / пнас.93.23.13333.

PubMed CAS PubMed Central Статья Google Scholar

35.

Гранхольм А.С., Сандерс Л.А., Crnic LS: Утрата холинергического фенотипа в базальном переднем мозге совпадает с когнитивным снижением в мышиной модели синдрома Дауна. Exp Neurol. 2000, 161: 647-663. 10.1006 / exnr.1999.7289.

PubMed CAS Статья Google Scholar

36.

Курт М.А., Дэвис Д.К., Кидд М., Кирссен М., Флорес Дж.: Синаптический дефицит в височной коре головного мозга мышей с частичной трисомией 16 (Ts65Dn). Brain Res. 2000, 858: 191-197. 10.1016 / S0006-8993 (00) 01984-3.

PubMed CAS Статья Google Scholar

37.

Insausti AM, Megias M, Crespo D, Cruz-Orive LM, Dierssen M, Vallina TF, Insausti R, Florez J, Vallina TF: Объем гиппокампа и количество нейронов у мышей Ts65Dn: мышиная модель синдрома Дауна .Neurosci Lett. 1998, 253: 175-178. 10.1016 / S0304-3940 (98) 00641-7.

PubMed CAS Статья Google Scholar

38.

Dierssen M, Vallina IF, Baamonde C, García-Calatayud S, Lumbreras MA, Flórez J: Изменения центральной норадрегенергической передачи у мышей Ts65Dn, модель синдрома Дауна. Brain Res. 1997, 749: 238-244. 10.1016 / S0006-8993 (96) 01173-0.

PubMed CAS Статья Google Scholar

39.

Sago H, Carlson EJ, Smith DJ, Kilbridge J, Rubin EM, Mobley WC, Epstein CJ, Huang TT: Ts1Cje, модель мыши с частичной трисомией 16 для синдрома Дауна, демонстрирует наклонность и отклонения в поведении. Proc Natl Acad Sci USA. 1998, 95: 6256-6261. 10.1073 / pnas.95.11.6256.

PubMed CAS PubMed Central Статья Google Scholar

40.

Чжэн Б., Шалфей М., Шеппард Э.А., Брэдли А: Разработка хромосом мышей с Cre-LoxP: диапазон, эффективность и соматические применения.Mol Cell Biol. 2000, 20: 648-655. 10.1128 / MCB.20.2.648-655.2000.

PubMed CAS PubMed Central Статья Google Scholar

Что такое синдром Дауна? | Факты

Синдром Дауна — это генетическое заболевание, вызванное наличием всей или части дополнительной копии хромосомы 21.

• Синдром Дауна был впервые описан в 1866 году Джоном Лэнгдоном Дауном.
• Синдром Дауна (также известный как синдром Дауна и трисомия 21) встречается у каждого 1000 живорождений, но составляет около 2 процентов всех самопроизвольных абортов.
• Риск рождения ребенка с синдромом Дауна значительно увеличивается с возрастом матери до 1 из 50, если матери старше 45 лет.

Генетика

• Синдром Дауна является результатом хромосомной аномалии в хромосоме 21.
• Синдром Дауна является результатом дополнительной копии всей или определенной части хромосомы 21. В результате получается три частичных или полных копии хромосомы, также известные как трисомия 21.
• Дополнительная хромосома 21 может возникать по:
• Неразъединение («не разваливается»):
  • Это когда пара хромосом или сестринских хроматид не может образоваться. правильно отделяются во время деления клеток (митоз или мейоз).
  • И митоз, и мейоз включают упорядоченное распределение хромосом с образованием дочерних клеток.
  • Если происходит нерасхождение, это может привести к тому, что люди будут иметь аномальное количество хромосом (например, три копии хромосомы 21) в своих клетках.
  • На отсутствие дизъюнкции приходится 95 процентов случаев синдрома Дауна.
• Транслокация:
  • Одна копия хромосомы 21 прикрепляется к другой хромосоме и наследуется в качестве пассажира на этой другой хромосоме.

Кариотип человека с синдромом Дауна (трисомия 21). Изображение предоставлено: Уэссекс Рег. Центр генетики, Wellcome Images

Биология

• Исследователи считают, что наличие дополнительных копий генов на 21 хромосоме нарушает нормальное развитие человека, вызывая характерные черты синдрома Дауна.
• Однако ученые все еще пытаются понять точные механизмы, лежащие в основе расстройства, и исследования продолжаются.

Симптомы

• Люди, как правило, имеют умственную отсталость от легкой до умеренной.
• Во время развития им может быть очень трудно сидеть, стоять, ходить, говорить и читать.
• Их рост может быть ограничен.
• Люди с трисомией 21, как правило, имеют характерные черты лица, включая раскосые глаза, маленькие уши, открытый рот с высунутым языком и маленький нос.

Люди с синдромом Дауна, как правило, имеют умственную отсталость от легкой до умеренной.
Изображение предоставлено: Shutterstock

• Близорукость (миопия) и глухота часто встречаются у людей с синдромом Дауна.
• Некоторые дети могут также испытывать симптомы аутизма или синдрома дефицита внимания и гиперактивности (СДВГ).
• Врожденные (присутствующие с рождения) пороки сердца встречаются у 50 процентов детей с синдромом Дауна.
• У них также могут быть проблемы с пищеварением, приводящие к таким симптомам, как запор.
• У них повышенный риск заражения.
• Ожидаемая продолжительность жизни может достигать 40-50 лет, и это не влияет на фертильность.
• Пожилые люди с синдромом Дауна подвержены повышенному риску развития деменции и болезни Альцгеймера.

Люди с синдромом Дауна могут дожить до 40-50 лет.

Изображение предоставлено: Shutterstock

Диагноз

• Синдром Дауна обычно диагностируется при рождении по внешнему виду ребенка, мышечной слабости, сонливости и наличию дополнительных складок кожи вокруг шеи.
• Анализы крови проводятся для подтверждения наличия дополнительной копии хромосомы 21.
• Всем беременным женщинам, независимо от их возраста, предлагаются скрининговые тесты на синдром Дауна в течение первых 12 недель беременности.
• Скрининговые тесты на синдром Дауна обычно имеют форму:
  • анализ крови: выявляет наличие белков и гормонов, связанных с беременностью, обычно связанного с беременностью белка плазмы A (PAPP-A) и бета-хорионического гонадотрофа человека (бета-тест). ХГЧ).Если у ребенка синдром Дауна, это может повлиять на уровень этих веществ.
  • УЗИ: выполняется между 11 неделями и 2 днями и 14 неделями и 1 днем ​​беременности. Сканирование измеряет скопление жидкости под кожей в задней части шеи ребенка, «затылочную прозрачность». У всех младенцев здесь скопление жидкости, но у младенцев с синдромом Дауна, как правило, больше жидкости в этой области.
• Затем результаты этих двух тестов объединяются с возрастом матери, чтобы определить индивидуальный риск рождения ребенка с синдромом Дауна.
• Эти результаты не дают окончательного диагноза, что у ребенка синдром Дауна, но дают представление о том, какова его вероятность.
• Внеклеточный анализ ДНК плода, тест, который включает исследование ДНК ребенка, обнаруженной в крови матери, становится распространенным методом тестирования на синдром Дауна. Его чаще проводят у матери с более высоким риском рождения ребенка с синдромом Дауна или если риск выявлен одним из других тестов.
• Два других теста могут дать окончательный диагноз синдрома Дауна.Они связаны с небольшим риском выкидыша, и в случае положительного результата будет предложена консультация.
• Это следующие тесты:
  • амниоцентез: он включает взятие пробы околоплодных вод через иглу, введенную в желудок матери. Затем жидкость проверяется на хромосомные аномалии (в случае синдрома Дауна это будет дополнительная 21 хромосома). Результат через три дня.
  • Взятие пробы ворсин хориона (CVS): включает взятие пробы плаценты через иглу, вводимую через желудок в матку, или через трубку, вводимую через влагалище и шейку матки в матку.Затем этот образец проверяется на наличие дополнительной хромосомы 21. Результат через три дня.

Лечение

• Люди с синдромом Дауна могут вести относительно нормальную и успешную жизнь.
• Дети с синдромом Дауна часто нуждаются в специальной образовательной поддержке и, как правило, достигают вех в развитии позже, чем здоровые дети.
• Люди с синдромом Дауна, как правило, проходят регулярные медицинские осмотры, чтобы как можно скорее выявить проблемы с сердцем, слухом, зрением или скелетом.
• Речевая терапия и физиотерапия могут помочь детям с синдромом Дауна полностью раскрыть свой потенциал.
• Мышиные модели в настоящее время разрабатываются в лаборатории, чтобы позволить ученым углубить свое понимание конкретных задействованных генов и улучшить лечение пациентов с синдромом Дауна.

Люди с синдромом Дауна могут вести относительно нормальную и успешную жизнь.

Изображение предоставлено: Shutterstock

Эта страница последний раз обновлялась 21.07.2021

Как лишняя маленькая хромосома выводит из равновесия весь геном — ScienceDaily

Синдром Дауна или трисомия 21, возникающий примерно в одном случае на восемьсот новорожденных, является наиболее частой генетической причиной умственной отсталости.Это результат хромосомной аномалии, при которой клетки пораженных людей содержат третью копию хромосомы 21 (1% генома человека). Исследование, проведенное Стилианосом Антонаракисом и его командой на кафедре генетической медицины и развития медицинского факультета Женевского университета (UNIGE), опубликованное в журнале Nature , проливает свет на то, как дополнительная хромосома 21 нарушает равновесие всего генома. , вызывая самые разные патологии.

Несмотря на многочисленные исследования, точные механизмы, вызывающие различные симптомы, связанные с синдромом Дауна, остаются загадкой.Согласно гипотезе, называемой «неравновесие в дозах генов», наличие третьей хромосомы 21 может влиять на экспрессию всех других генов в геноме. То есть этот дополнительный генетический материал может нарушить процесс декодирования информации, содержащейся в генах, тем самым изменяя клеточную функцию.

Основываясь на этой гипотезе, несколько исследовательских групп пытались, пока безуспешно, выявить изменения в экспрессии генов в трисомных клетках и связать их с симптомами, наблюдаемыми у пациентов.Однако, поскольку уровень экспрессии большинства генов варьируется от одного человека к другому, чрезвычайно трудно отличить изменения, связанные исключительно с трисомией 21, и изменения, вызванные естественными вариациями между людьми.

Сравнение идентичных близнецов

В UNIGE команда Стилианоса Антонаракиса имеет уникальную возможность исследовать геномы двух однояйцевых близнецов с точно таким же генетическим составом, за исключением дополнительной 21-й хромосомы, присутствующей в одном из них.Действительно, ошибка распределения хромосомы 21 может иметь место во время раннего деления клетки, после того, как исходная оплодотворенная яйцеклетка разделится на две части.

Чтобы сравнить уровни экспрессии генов у близнецов, исследователи UNIGE использовали новейшие высокопроизводительные технологии секвенирования и другие биотехнологические инструменты, разработанные в Департаменте генетической медицины и развития или в сотрудничестве с учеными из Страсбурга, Барселоны, Амстердама и Сиэтла. Таким образом, они смогли устранить индивидуальные вариации и идентифицировать изменения в экспрессии генов исключительно из-за трисомии 21.

Маленькая хромосома, большие последствия

Исследователи заметили, что экспрессия генов, расположенных на всех других хромосомах (за пределами хромосомы 21), была нарушена в трисомных клетках. «Мы были очень удивлены этим результатом», — объясняет Одри Летурно, соавтор этого исследования. «Кажется, что эта дополнительная маленькая хромосома имеет огромное влияние на весь геном».

Вообще говоря, хромосомы делятся на домены, которые содержат гены с довольно схожими уровнями продукции РНК.РНК — это молекула, которая передает информацию, содержащуюся в ДНК, до того, как эта информация транслируется в белки с точными функциями. У близнецов с синдромом Дауна домены иногда сверхэкспрессированы, а иногда недооценены по сравнению со здоровым близнецом.

Сравнивая свои результаты с данными, ранее опубликованными другими исследовательскими группами, исследователи UNIGE заметили, что эта специфическая организация хромосом коррелирует с положением ДНК в ядре клетки.Следовательно, домены, сверхэкспрессированные у близнецов с синдромом Дауна, соответствуют участкам ДНК, которые, как известно, в первую очередь взаимодействуют с периферией ядра.

Таким образом, это исследование впервые показывает, что положение ДНК в ядре или биохимические характеристики взаимодействий ДНК-белки в трисомных клетках изменяются, что приводит к изменениям в профиле экспрессии генов. Федерико Сантони, соавтор этого исследования, отмечает: «Эти изменения влияют не только на хромосому 21, но и на весь геном.Таким образом, присутствие около 1% дополнительного генетического материала в трисомных клетках изменяет функцию всего генома и нарушает общее равновесие экспрессии генов ».« Мы могли бы провести аналогию с изменением климата », — добавляет профессор Антонаракис. если температура повысится всего на один или два градуса, в тропиках будет намного меньше дождей, а в зонах с умеренным климатом — намного больше. Таким образом, глобальное климатическое равновесие может быть нарушено крошечным элементом ».

Это исследование открывает дверь к новому способу понимания молекулярных механизмов, объясняющих симптомы синдрома Дауна.Команда UNIGE теперь продолжит свои исследования, чтобы понять молекулярные механизмы, о которых идет речь, и связать эту нарушенную экспрессию генов с фенотипами, связанными с синдромом Дауна. Конечная цель этого исследования — найти способы вернуть дисрегуляцию экспрессии клеточных генов к норме с целью исправления клеточных аномалий при этом заболевании. Прогресс в этой области может быть применен и к другим заболеваниям с дисбалансом генома.

История Источник:

Материалы предоставлены Université de Genève . Примечание. Содержимое можно редактировать по стилю и длине.

специфических генов в хромосоме 21 оказались причиной проблем с обучением и памятью

Синдром Дауна — это генетическое заболевание, которое встречается примерно у 1 из 800 новорожденных. Это вызвано наличием трех копий генов на хромосоме 21 человека вместо обычных двух. Синдром Дауна связан с задержкой физического роста, и люди с этим заболеванием могут сталкиваться с проблемами в функции памяти, планировании и принятии решений.

Хотя мы знаем, что синдром Дауна вызывается генами на 21 хромосоме человека, мы не знаем, какие гены вызывают нарушение обучаемости, когда они присутствуют в трех хромосомных копиях — это то, что хотела выяснить наша группа исследователей. Наше исследование показало, что несколько разных генов на хромосоме 21 способствуют проблемам с обучением и памятью у людей с синдромом Дауна.

Мы использовали модели мышей для проведения нашего исследования, поскольку группы генов, обнаруженные на трех разных хромосомах у мышей, сопоставимы с группами генов на хромосоме 21 человека.Мы работали с мышами, у которых были дублированы гены из хромосом 10, 16 и 17 мыши, чтобы воспроизвести у этих мышей признаки синдрома Дауна. Это позволило нам задать три ключевых вопроса:

1. У всех этих мышей есть умственные нарушения (когнитивные нарушения)?
2. Одинаковы ли когнитивные нарушения, возникающие у каждой из этих мышей?
3. Какое нарушение функции мозга приводит к этой инвалидности?

Если бы мы обнаружили какие-либо нарушения, нам нужно было бы выяснить, какие гены присутствуют в трех отдельных хромосомах у мышей — и какие гены вызвали нарушение.

В нашем исследовании использовалось очень простое задание для определения когнитивных нарушений у мышей, которое называется чередующимся Т-образным лабиринтом. Находясь на Т-образном перекрестке, мыши сначала исследуют одно плечо лабиринта, а затем другое. Когда задача повторяется, они, естественно, сначала исследуют другую руку. Чтобы успешно выполнить эту задачу, мышь должна запомнить, какую руку она исследовала ранее, и — когда она доберется до Т-образного соединения — она ​​должна решить пойти противоположным путем.

Т-образный лабиринт проверял память и способность мыши принимать решения.unoL / Shutterstock

Отслеживание количества раз, когда мышь выбирает альтернативную руку, дает нам меру памяти. Время, которое требуется мыши, чтобы сделать выбор на Т-образном соединении, дает нам возможность принять решение. Пока мыши выполняли задание, мы также записывали их мозговую активность с помощью имплантированных электродов и беспроводной системы. Мы одновременно измеряли активность в гиппокампе (область мозга, критическая для функции памяти) и префронтальной коре (область мозга, критическая для принятия решений).

Результаты были неожиданными. Только у двух линий мышей, с дублированными генами на хромосоме 16 и с дублированными генами на хромосоме 10, наблюдались измеримые когнитивные нарушения, а это означает, что дублированные гены из этих двух областей должны вызывать умственную отсталость. Более удивительным было то, что у этих двух линий мышей были совершенно разные когнитивные проблемы. У мышей с хромосомой 16 была нормальная память, но с очень задержкой в ​​принятии решений, в то время как мыши с хромосомой 10 имели нормальное принятие решений, но плохую память.У мышей с дупликациями генов из 17 хромосомы не было никаких различий, что указывает на то, что гены в этой области не вызывают умственной отсталости.

Эти результаты показывают, что когнитивные нарушения не вызваны большим количеством копий отдельных генов из хромосомы 21. Скорее, дополнительные копии некоторых генов вызывают нарушения памяти, в то время как дополнительные копии совершенно разных генов приводят к проблемам с принятием решений. Более того, это исследование показало, что один из основных генов, называемый «Dyrk1A», который ранее считался причиной умственной отсталости при синдроме Дауна, в наших тестах на самом деле не вызывает никаких когнитивных проблем.

Измерения электрической активности в гиппокампе и префронтальной коре этих мышей в Т-лабиринте также различались для каждой линии мышей. Мыши с хромосомой 17, у которых не было обнаружено никаких нарушений обучаемости и памяти, имели нормальную электрическую активность. У мышей с хромосомой 10, у которых были проблемы с памятью, были обнаружены явные аномалии в гиппокампе мозга, который имеет решающее значение для памяти.

У мышей с хромосомой 16 также были некоторые отклонения в функции гиппокампа.Но, что наиболее заметно, у них были нарушения в коммуникации, которая происходит между гиппокампом и префронтальной корой, что свидетельствует о том, что проблема связана не только с аномальной функцией в определенных областях мозга, но и со связью между этими областями мозга. Таким образом, различные когнитивные проблемы при синдроме Дауна, вероятно, связаны с различными нарушениями функций мозга и электрических цепей.

Поскольку группы генов в хромосомах мыши, 16, 17 и 10 такие же, как и в хромосоме 21 человека, теперь это дает нам способ определить, какие гены важны для обучения и памяти у людей с синдромом Дауна, путем изучения у тех же генов у мышей.Наши результаты показывают, что определенные проблемы с обучением и памятью, связанные с синдромом Дауна, вызваны различными лежащими в основе генетическими нарушениями, аномалиями областей мозга и связности мозга. Знание этого поможет нам лучше понять эти когнитивные нарушения и может помочь улучшить терапию. Дальнейшие исследования теперь должны быть сосредоточены на уточнении конкретных наборов ответственных генов.

.