Y хромосома x хромосома: Ученые выяснили, почему женская хромосома почти не нужна для выживания

Гены – участки ДНК, несущие информацию о наследственности. Гены несут в себе код, который программирует функцию клеток, в каком-то смысле, как компьютерная программа для человеческого тела. Будет ли у человека болезнь Фабри зависит от генов, которые он унаследовал от своих родителей.

У людей с болезнью Фабри ген, который отвечает за выработку лизосомного фермента α-галактозидазы-А (α-ГАЛ), является дефектным, таким образом, фермент не образуется вообще, вырабатывается мало или вырабатываемый фермент не работает. Как объяснено в разделе «Что является причиной болезни Фабри?», это приводит к накоплению вещества, называемого глоботриаозилцерамид (GL-3) в разных органах  и системах организма, что вызывает проблемы со здоровьем, которые свойственны при болезни Фабри [«Что такое болезнь Фабри?»]. Люди с болезнью Фабри или их родители не могут предотвратить развития заболевания.

Будет ли у человека болезнь Фабри зависит от генов, которые он получил от своих родителей.

Все гены в человеческом организме находятся в крохотных структурах, называемых «хромосомы», которые присутствуют в каждой клетке. Каждая человеческая клетка содержит 23 пары хромосом (что составляет, в общем, 46 хромосом). Из каждой пары хромосом мы получаем одну от нашей матери и одну от отца. Одна из этих 23 пар хромосом определяет, какого мы пола – мужского или женского. Такие хромосомы называются «половые хромосомы» и они бывают двух видов, X и Y. Женщины имеют по две X-хромосомы в каждой клетке (обычно это записывается как XX). Мужчины имеют одну X-хромосому и одну Y-хромосому (обычно это записывается как XY). Так же как гены, которые определяют нашу половую принадлежность, есть гены на X- и Y- хромосомах, которые кодируют многое другое. Например, существует ген, который отвечает за свертывание крови и ген, который позволяет различать цвета. Ген, отвечающий за образование фермента α-галактозидазы-А (α-ГАЛ), располагается в Х хромосоме. По этой причине болезнь Фабри называется генетическим заболеванием, “сцепленным с Х-хромосомой”. Этот ген никогда не обнаруживается в Y-хромосоме.

Из-за того, что ген, ответственный за фермент α-галактозидазы-А (α-ГАЛ) находится только в Х- хромосоме, болезнь Фабри по-разному проявляется у мужчин и женщин. У мужчин с болезнью Фабри всегда будет присутствовать дефектный α-галактозидазы-А (α-ГАЛ) ген, поскольку они имеют единственную Х-хромосому. Это означает, что у мужчин с болезнью Фабри, как правило, очень мало активного фермента α-галактозидазы-А (α-ГАЛ) или он совсем отсутствует. У женщин две Х-хромосомы, и в том случае, если у них есть болезнь Фабри, обычно в одной хромосоме находится дефектный ген, а в другой хромосоме – нормально функционирующий ген. В клетках тела женщины одна из Х-хромосом является инактивированной в результате процесса, который называется Х-инактивацией (также называемой лионизацией). Это случайный процесс, который происходит в каждой клетке у женщин.

В результате такой вариабельности симптомы, их тяжесть и возраст, в котором они проявляются, значительно различаются среди женщин, но они могут быть такими же тяжелыми, как и у мужчин.¹ Germain DP. Fabry disease. Orphanet J Rare Dis 2010; 5:30.

Y-хромосома — обзор

28,4 STR в половых хромосомах и митохондриальной ДНК

Специфические полиморфизмы Y-хромосомы оказались особенно полезными в судебной экспертизе. Применение полиморфизма Y варьируется от тестирования на отцовство, когда речь идет о потомстве мужского пола, до различных применений в уголовных делах. Полиморфизм Y особенно интересен для анализа мужской фракции ДНК в пятнах, включающих смеси мужчин и женщин, наиболее распространенный биологический материал, доступный при преступлениях на сексуальной почве.Особенно важно использование этих маркеров в случаях, когда предпочтительное извлечение ДНК сперматозоидов не удается (по оценкам, это происходит в 5–15% судебно-медицинских экспертиз), а также при изнасилованиях, совершенных лицами с азооспермией. Хотя вариация в Y-хромосоме низкая, непсевдоавтосомная область все еще несет различные виды полиморфизмов, включая двуаллельные маркеры, STR и минисателлиты. SNP и STR наиболее интересны. Наиболее часто используемые Y-STR — это тринуклеотидный повтор DYS392 и тетрануклеотидный повтор DYS19, DYS385, DYS389-I, DYS389-II, DYS390, DYS391 и DYS393.Эти STR включают так называемый минимальный гаплотип Y-STR [26], но недавно были описаны новые STR [27,28], а расширенные гаплотипы в настоящее время используются в лабораториях судебной экспертизы. Также доступны коммерчески проверенные сплетения Y-STR.

Что касается мтДНК, статистическая интерпретация в случаях совпадения более сложна, и необходимо выполнить соответствующие корректировки с учетом субструктуры популяции и ошибок выборки. Таким образом, сбор данных о популяциях очень важен, и в этом отношении было предпринято много усилий [29,30].

STR в Х-хромосоме были фактически введены [31], и они представляют интерес для некоторых случаев тестирования на отцовство.

Анализ контрольной области мтДНК — эффективный метод изучения и сравнения костей, старой и деградированной ДНК и, особенно, анализа телогенных волос.

В этих случаях образцы вариации мтДНК могут быть проанализированы с использованием различных стратегий. Комбинация ПЦР-амплификации с прямым секвенированием ДНК обычно является окончательным выбором для идентификации, и она оказалась надежным и воспроизводимым методом в судебной медицине [32].

Анализ мтДНК — действенный метод, который можно применять в судебной генетике, и он признан судами во всем мире. Однако такие проблемы, как частота мутаций, гетероплазмия или статистический подход, иногда затрудняют интерпретацию [33]. Недавно были опубликованы рекомендации Комиссии ISFG по ДНК и рекомендации Европейской группы по анализу ДНК (EDNAP) по использованию мтДНК, включая номенклатуру, предотвращение контаминации (аспект, который имеет решающее значение при анализе мтДНК) и статистическую интерпретацию [34,35].

Полиморфизмы половых хромосом и мтДНК подробно описаны в следующих главах.

То, что ваш учитель естественных наук сказал вам о половых хромосомах, неверно

Сара Ричардсон — историк и философ науки, специализирующаяся на пересечении расы, пола и науки. В своей новой книге « Секс сам: поиск мужчин и женщин в геноме человека » она исследует, как культурные гендерные нормы повлияли на изучение пола в геноме, и наоборот.Ранее на этой неделе я говорил с ней по телефону о поле, гендере и двух хромосомах, называемых X и Y. Это интервью было отредактировано для большей длины и ясности.

Сюзанна Локк: Мы называем Х- и Y-хромосомы «половыми хромосомами» уже около 100 лет. Что случилось с этим?

Сара Ричардсон: Когда я впервые занялась этим предметом, я просто предположила, что X и Y всегда были известны как половые хромосомы, то есть они были естественными и очевидными маркерами пола.Но когда я вошел в историю, я понял, что хромосомы X и Y были известны как половые хромосомы , кроме , в течение первых 20–30 лет после их открытия.

SL: Из вашей книги я понял, что единственная известная роль, которую Y-хромосома играет в сексе, заключается в том, что она помогает в развитии яичек и сперматозоидов, и это все, верно?

SR: Это все, что мы знаем — и, возможно, в будущем мы узнаем больше.

Некоторые люди выдвигают утверждения, что существуют варианты генов на Y-хромосоме или, по крайней мере, различия в дозировке генов на Y-хромосоме по сравнению с X-хромосомой, что в будущем может быть показано, что коррелирует с половыми различиями в уровне заболеваемости.Я очень скептически отношусь к таким утверждениям. Я действительно думаю, что эта перспектива, ориентированная на половые хромосомы, быстро исчезнет по мере продвижения исследований.

SL: И все же меня учили, что все необходимое для создания самца находится в Y-хромосоме. Это неверно?

SR: Можно [неправильно] предположить, что все типичные черты мужественности, включая мозг и поведение, будут закодированы на Y-хромосоме. Я действительно думаю, что это представление о Y как о сущности мужественности начало проникать в культуру — особенно по мере того, как мы перешли в более геномную эпоху.Я вижу это повсюду, проникая в культуру как своего рода метафора.

«мы могли бы отказаться от термина« половые хромосомы »»

В этой книге я предлагаю отказаться от термина «половые хромосомы». Причина в том, что [термин] заставил нас сосредоточить наши поиски биологии пола на этих двух хромосомах. Но на самом деле во всем геноме есть процессы, которые имеют решающее значение для всего того, что мы понимаем под полом, — что наиболее важно, для развития отличительных репродуктивных систем у мужчин и женщин.

Во-вторых, [термин] завел нас в червоточину, когда мы думаем о X как о «женской» хромосоме и о Y как о «мужской» хромосоме. X и Y стали маленькими представителями мужского и женского пола на геномном уровне, и это увековечило действительно строго бинарный образ мышления о мужском и женском происхождении. Это и эмпирически неверно, и ввело ученых в заблуждение в ряде эпизодов 20-го века.

SL: Как определение половых хромосом X и Y ввело ученых в заблуждение?

SR: Один из эпизодов, о котором я говорю, — это знаменитый случай XYY «супермужского».«

В 1960-х и 1970-х годах велся интенсивный поиск поведенческих качеств, которые были связаны с преступностью и особенно агрессией и сексуальной агрессией на Y-хромосоме. И большая часть мужчин с лишней Y-хромосомой была обнаружена в нескольких учреждениях строгого режима в Шотландии.

На основании этого исследователи выдвинули гипотезу, что дополнительная Y-хромосома — так называемый XYY-самец — была самцом с дополнительной дозой «мужественности». Итак [идея заключалась в том, что] эта большая агрессия привела их в тюрьму.И эти предположения были настолько убедительными, что между 1960 и 1970 годами 82 процента всех опубликованных исследований хромосомы Y были сосредоточены на мужчинах XYY.

«большинство ученых действительно держится на расстоянии вытянутой руки как пример старой плохой науки»

Но, в конце концов, было обнаружено, что не было никакой связи между наличием лишней Y-хромосомы и повышенной агрессией. И эта гипотеза была полностью опровергнута, за исключением некоторых очень незначительных отклонений. Он представляет собой один из примеров преувеличения, ажиотажа и плохой методологии в истории поведенческой генетики.И большинство ученых действительно считают это примером старой плохой науки.

Именно это предположение, выдвинутое исследователями — что Y-хромосома должна быть сущностью мужественности — привело их к сильному убеждению отказаться от своих методологических принципов и развить эту гипотезу. Они полагались на свои непрофессиональные представления о том, что составляет маскулинность.

SL: Меня учили, что связь XYY / агрессия была истинной на уроках психологии.Эти мифы могут исчезнуть через некоторое время.

SR: Его учили в качестве примера из учебника, потому что это такой простой, чистый, ясный, яркий, социально значимый пример, который, кажется, интуитивно понятен и отлично подходит для обучения учащихся средних и старших классов. Для историков учебники — действительно важное место для поиска, потому что вы видите, как знания кристаллизуются, и как только они попадают туда, на их удаление могут уйти десятилетия.

«Это понятие Y как сущности мужественности начало проникать в культуру»

SL: А теперь поговорим о X.Как Х-хромосома получила эту ассоциацию с женственностью, если она есть и у мужчин, и у женщин?

SR: Функционально и мужчины, и женщины имеют по одной активной X-хромосоме в каждой клетке.

Это [X как женщина] — пример того, как мы проецируем бинарный секс на мир природы. Это как если бы нам нужно, чтобы X была женской хромосомой, если Y — мужской хромосомой. Нам как-то нужна эта символика.

До 1950-х годов предполагалось, что именно двойной X у женщин определял женственность, а отсутствие второго X у мужчин определяло мужское начало.Полвека это было официальным учебным знанием. Есть способ, которым эти старые кадры продолжают существовать, даже если это объяснение явно отвергается.

SL: Одной из самых интересных частей вашей книги была научная борьба за исчезновение Y-хромосомы. Это научная борьба и культурная борьба одновременно.

СР: Наши биологические теории пола глубоко переплетены с нашими культурными теориями пола и гендера.Самый последний яркий пример — это то, как перспектива «дегенерации» Y-хромосомы человека вылилась в общественные дебаты.

«Культурные опасения по поводу мужественности в эпоху феминизма пересекаются с научными заявлениями»

Основы эволюции Y-хромосомы не оспариваются. Было элегантно продемонстрировано, что Y произошла из X-хромосомы и является ее гораздо меньшей версией. Нет никаких сомнений в том, что он потерял большое количество своих генов.

Я думаю, что термин «дегенерация», технический термин в этой литературе, вызвал тревогу. Я думаю, что это интересная арена, где культурные опасения по поводу маскулинности в эпоху феминизма пересекаются с множеством научных заявлений о снижении мужского начала, мужской фертильности и Y-хромосомы.

И я смотрю на дебаты между двумя выдающимися учеными по половым хромосомам и пытаюсь понять, как они одновременно ведут действительно серьезные научные дебаты и в то же время спорят о гендерной политике.Одна из них [Дженнифер Грейвс] утверждает, что на самом деле Y-хромосома может исчезнуть. Другой исследователь, Дэвид Пейдж из Массачусетского технологического института, всячески пытался доказать, что человеческая Y-хромосома на самом деле уникально устойчива к давлению с целью дальнейшей потери генов.

В результате мы видим, что гендер всегда присутствует в нашей науке, но это не значит, что наука плохая или обязательно предвзятая.

SL: Вы также сказали, что культурные представления о гендере и сексе помогли науке.

СР: Есть несколько действительно поразительных примеров, когда наши расширенные представления о гендере и более критический подход к гендерным вопросам действительно изменили науку.

Прекрасный пример этого — теории определения пола. В 1980-х годах считалось, что ученые найдут единственный ген в Y-хромосоме, который можно было бы окрестить «геном, определяющим пол».

И критика этой ориентированной на мужчин модели со стороны самых разных людей, в том числе откровенно феминистских ученых и гендерных аналитиков науки, действительно изменила эту область.Это заставило ученых задать сложные вопросы об их модели, и [сейчас] предпринимаются значительные усилия, чтобы изучить гены по всему геному .

ИССЛЕДОВАНИЕ ПОЛОВЫХ РАЗЛИЧИЙ ИМЕЕТ БЛЕСК ЖЕНСКОГО ЗДОРОВЬЯ, ВИД РОЗОВОЙ ПРОМЫВКИ

SL: Национальный институт здоровья недавно объявил новых правил, согласно которым исследователи должны включать в свои эксперименты как самцов, так и самок животных и клеток в той степени, в которой они могут найти половые различия, если они есть.Что ты думаешь об этом?

SR: Некоторые активисты предприняли согласованные усилия, чтобы призвать к изучению половых различий на каждом уровне, в каждой системе, в каждой ткани, в каждой клетке в каждом модельном организме. И их девиз: «Каждая клетка имеет пол».

«Я вижу огромное увеличение количества убогих исследований гендерных различий»

Но есть еще один вид сексуальной предвзятости, заключающийся в чрезмерном акценте на различиях. Документирование геномных половых различий [до такой степени] может спровоцировать распространение некритических различий, многие из которых, вероятно, будут ложноположительными, до очень небольших различий, не имеющих биологического значения.

Я, конечно, согласен с тем, что нам действительно нужно изучать половые различия и что ключом к этому является контекст и понимание различий.

Я вижу резкое увеличение количества исследований половых различий в геноме в последние годы, огромное увеличение убогих исследований половых различий. И в то же время они пренебрегают различиями внутри каждого пола и различиями между ними.

Одна вещь, которая беспокоит, — это мандат на изучение половых различий, а не параллельный мандат на изучение гендера.Для меня любое утверждение о биологических половых различиях у людей должно включать либо исключение, либо документальное подтверждение взаимодействия гендерных факторов. Например, в исследованиях мозга то, как мы социализируем мужчин и женщин, дает то, что выглядит как биологическое открытие, но может быть результатом культурного обучения.

SL: Вы написали похожую книгу о расе и геноме. Чем отличается эта область от области изучения пола и генетики?

SR: Я думаю, что существует гораздо более серьезный критический культурный разговор, а также научный разговор об опасениях по поводу изучения расовых различий в геноме, поскольку ученые реагируют на потенциально евгенические опасности и проблемы навязывания поверхностных идей о человеческих расовых различиях, которые способствуют расовая дискриминация.

Сегодня вы найдете десятки конференций, проводимых в год, на которых ученые беседуют с социологами, исследователями естественных наук, историками и философами, потому что все они осознают важность научных исследований, социальные и этические последствия [расы и генетика] также являются ключевыми.

Тогда как в случае половых различий в геноме внимания почти нет. Практически нет взаимодействия между исследователями в этой области и людьми, которые глубоко задумываются о гендерной проблематике и специализируются на ней.

SL: Почему в культуре говорится о расе и генетике больше, чем о сексе и генетике?

SR: Я думаю, что это отчасти из-за истории расовой науки и евгеники, а также из-за болезненной политической истории многих групп в нашей стране.

Я думаю, что противоположное направление женского активизма — это продвижение вовлечения женщин в биомедицинские исследования. И именно эта цель дала исследованию половых различий блеск женского здоровья, если хотите, своего рода розовую окраску.

Синдром Клайнфельтера (для родителей) — Nemours Kidshealth

Что такое синдром Клайнфельтера?

Синдром Клайнфельтера — довольно распространенное генетическое заболевание, обнаруживаемое только у мужчин.

Многие мальчики с синдромом Клайнфельтера, также известным как синдром XXY , не имеют никаких признаков или симптомов, а некоторые даже не подозревают об этом до более позднего возраста.

Состояние XXY, вызывающее синдром Клайнфельтера, изменить нельзя, но лечение и работа с терапевтами могут помочь мальчику развиваться и уменьшить его последствия.Даже без лечения большинство мальчиков с синдромом Клайнфельтера растут и ведут продуктивную и здоровую жизнь.

Что вызывает синдром Клайнфельтера?

Мальчики с синдромом Клайнфельтера рождаются с ним. Его также называют XXY, потому что у них есть дополнительная Х-хромосома в большинстве или во всех клетках.

Обычно у человека в каждой клетке 46 хромосом, разделенных на 23 пары, которые включают две половые хромосомы. Половина хромосом унаследована от отца, а другая половина — от матери.Хромосомы содержат гены, которые определяют характеристики человека, такие как цвет глаз и рост. У мальчиков обычно одна Х-хромосома и одна Y-хромосома, или XY, но у мальчиков с синдромом XXY есть дополнительная Х-хромосома, или XXY.

Синдром Клайнфельтера не вызван чем-либо, что родители сделали или не сделали. Расстройство — это случайная ошибка в делении клеток, которая происходит при формировании репродуктивных клеток родителей.

Если одна из этих дефектных клеток способствует успешной беременности, ребенок будет иметь состояние XXY в некоторых или во всех его клетках.У некоторых мальчиков даже будет более двух Х-хромосом (например, XXXY или XXXXY), что увеличивает риск серьезных симптомов и других проблем со здоровьем.

Когда мальчик рождается с состоянием XXY только в некоторых клетках, это называется мозаичным синдромом Клайнфельтера . Часто у мальчиков и мужчин с этим заболеванием могут быть более легкие признаки и симптомы, чем у других с состоянием XXY.

Каковы признаки и симптомы синдрома Клайнфельтера?

Не у всех мальчиков с синдромом Клайнфельтера будут заметные симптомы.У других мальчиков могут быть очевидные физические симптомы или проблемы с речью, обучением и развитием.

У младенцев с синдромом Клайнфельтера обычно слабые мускулы, ослабленная сила и тихий характер. Им также может потребоваться больше времени, чтобы сидеть, ползать, ходить и говорить.

По сравнению с другими детьми их возраста, мальчики с синдромом Клайнфельтера могут иметь некоторые или все из этих симптомов:

• более высокое и менее мускулистое тело
• более широкие бедра и более длинные ноги и руки
• большая грудь (состояние, называемое гинекомастией)
• более слабые кости
• более низкий уровень энергии
• половой член и яички меньшего размера
• отсроченное или неполное половое созревание (некоторые мальчики вообще не переживают половое созревание)
На
• меньше волос на лице и теле после полового созревания

Какие проблемы могут возникнуть?

Синдром Клайнфельтера обычно вызывает у мальчиков более медленный рост яичек, чем у других мальчиков.Он также препятствует выработке яичками нормального количества спермы и гормона тестостерона .

Тестостерон влияет на физическое и сексуальное развитие мальчика. Низкий уровень гормонов и проблемы с производством спермы затрудняют или иногда делают невозможным для мальчика с синдромом Клайнфельтера отцовство ребенка в более позднем возрасте.

Многие мальчики с синдромом Клайнфельтера проявляют симптомы, связанные с развитием социальных и языковых навыков. У них могут быть проблемы с вниманием.Многие мальчики поздно учатся говорить или не умеют выражать свои эмоции словами. У них также могут быть проблемы с такими вещами, как обучение правописанию, чтению и письму.

В социальном плане они обычно тихие. Они редко доставляют неприятности и часто более отзывчивы и внимательны, чем другие мальчики. Они часто застенчивы и чувствительны, многие менее уверены в себе и менее активны, чем другие мальчики их возраста.

У большинства мальчиков вряд ли будут серьезные проблемы со здоровьем, но это состояние может принести другие проблемы в дальнейшей жизни.Синдром Клайнфельтера подвергает мужчин большему риску рака груди, некоторых других видов рака и некоторых других заболеваний, таких как диабет 2 типа, варикозное расширение вен и проблемы с кровеносными сосудами, проблемы с сексуальной функцией и остеопороз (слабые кости) в более позднем возрасте.

Большинство мальчиков с синдромом Клайнфельтера могут заниматься сексом, когда становятся мужчинами, обычно с помощью лечения тестостероном. Однако проблемы с яичками не позволяют им производить достаточно нормальной спермы для отцовства.

Подавляющее большинство мужчин с синдромом Клайнфельтера бесплодны и не могут зачать ребенка обычным способом.Возможности стать естественными родителями ограничены, но исследователи фертильности работают над новыми методами лечения. К тому времени, когда ребенок с синдромом Клайнфельтера будет готов стать отцом, могут появиться новые возможности, связанные с извлечением спермы из яичек.

п.

Как диагностируется синдром Клайнфельтера?

Поскольку синдром Клайнфельтера бывает трудно заметить, многие родители не знают, что у их сына он есть, пока он не вырастет или не покажет задержку полового созревания. Иногда родители, которые беспокоятся о развитии сына, обращаются к врачу, и диагноз выявляет синдром Клайнфельтера.Это может помочь, потому что чем раньше у мальчика диагностируется синдром Клайнфельтера, тем эффективнее обычно лечение.

Для диагностики синдрома Клайнфельтера врачи обычно начинают с того, что спрашивают о любых проблемах с обучением или поведением и исследуют яички и пропорции тела мальчика.

Существует два основных типа тестов, используемых для диагностики синдрома Клайнфельтера:

1. Тест на гормоны, который обычно проводится путем взятия образца крови для проверки на аномальный уровень гормонов.
2. Хромосомный анализ или кариотип, который обычно проводится в образце крови. Этот тест проверяет количество хромосом, чтобы увидеть, присутствует ли синдром XXY.

Как лечится синдром Клайнфельтера?

Невозможно изменить состояние XXY, если с ним родился мальчик, но лечение может помочь облегчить некоторые симптомы. Как и в случае со многими другими заболеваниями, раннее начало лечения может значительно повысить его эффективность.

Заместительная терапия тестостероном (ЗТТ) работает за счет повышения уровня тестостерона у мальчиков до нормального диапазона.Дополнительный тестостерон может помочь мальчику с синдромом Клайнфельтера развить более крупные мышцы и более глубокий голос, а также способствовать росту полового члена, волос на лице и теле. Это также может помочь улучшить плотность костей и уменьшить рост груди мальчика. Однако терапия тестостероном не может увеличить размер яичек мальчика или предотвратить или обратить вспять бесплодие.

Услуги по поддержке образования могут помочь мальчикам и подросткам с синдромом Клайнфельтера успевать в школе. Многим нужна дополнительная помощь, когда дело касается школьных занятий.Если у вашего сына синдром Клайнфельтера, сообщите учителям и школьной медсестре о его состоянии и узнайте, какая поддержка доступна. Он может иметь право на индивидуальный образовательный план (IEP) или образовательный план 504, которые могут обеспечить приспособление для детей с особыми потребностями.

Логопедия и физиотерапия могут помочь мальчикам с синдромом Клайнфельтера научиться лучше говорить, читать и писать или улучшить мышечную силу и координацию. Другие формы терапии включают поведенческую терапию, терапию психического здоровья и трудотерапию.Это может помочь улучшить низкую самооценку, застенчивость и задержку социального развития.

Взгляд вперед

Поскольку мальчики с синдромом Клайнфельтера могут иметь проблемы с учебой и спортом, им может казаться, что они не подходят другим детям их возраста. У них чаще низкая самооценка, что может усложнить жизнь в социальном и академическом плане. Но к тому времени, когда они станут мужчинами, у большинства из них будут нормальные социальные отношения с друзьями, членами семьи и другими людьми.

Если ваш сын плохо учится в школе или у него проблемы с друзьями, поговорите со своим врачом, директором школы или школьным консультантом.Консультанты и терапевты могут дать мальчикам практические навыки, которые помогут им чувствовать себя более уверенно в социальной среде. И многие школы предоставляют образовательные услуги или жилье, которые могут помочь вашему сыну добиться успеха.

Y-хромосома человека, определение пола и сперматогенез — взгляд феминисток1 | Биология размножения

Аннотация

В этом обзоре я хочу доказать, что человеческая Y-хромосома — это не мачо, играющая всемогущую роль в развитии мужчин, а «слабак».Это просто реликт Х-хромосомы, и большинство или все гены, которые он несет, включая гены, определяющие пол и контролирующие сперматогенез, являются реликтами генов Х-хромосомы, которые выполняют другие функции.

Пол, гены и хромосомы человека

У человека, как и у других млекопитающих, определение пола зависит от семенников, а дифференциация семенников зависит от Y-хромосомы.

Определение пола

Событием, которое отмечает определение мужского пола человека, является дифференцировка семенников примерно на 5 неделе беременности.Затем эмбриональные яички производят тестостерон и вещества, ингибирующие Мюллериан, мощные гормоны, которые отклоняют пути развития по мужской линии. Основным генетическим событием является переключение индифферентных гонад (генитального гребня) на дифференцировку семенников под действием гена, называемого фактором, определяющим семенники ( TDF ). После этого события мужское развитие разворачивается автоматически, если что-то не пойдет не так. Ряд генетических нарушений — от отсутствия или мутации TDF до блокирования действия тестостерона — могут прервать путь, определяющий самцов, и когда это происходит, фенотип ребенка является женским.Таким образом, развитие самок считается «путём по умолчанию», а самок даже называют «мутантными самцами».

Для производства самцов, вероятно, потребуется гораздо больше генов, чем только ген TDF . Некоторые из них становятся известны благодаря исследованиям пациентов с различными синдромами смены пола. Также, вероятно, будет много генов — сотни или тысячи — необходимых для дифференцировки зародышевых клеток и мужской фертильности. Конечно, для дифференцировки яичников и развития яйцеклетки, вероятно, потребуется столько же генов, и пока мы довольно мало знаем об этих генах или о том, как они включаются в отсутствие развития семенников.

Половые хромосомы

У млекопитающих мужская Y-хромосома играет ключевую роль в определении пола, а также несет гены, необходимые для сперматогенеза. Однако не все гены, необходимые для создания семенников или зародышевых клеток, должны находиться на Y-хромосоме, и многие из них, как известно, расположены на X-хромосоме или на аутосомах (хромосомах, отличных от X и Y). .

Как и у других млекопитающих, самки человека имеют две X-хромосомы (XX), а мужчины — одну X-хромосому и одну Y-хромосому (XY).X большой (5% от общей длины одного набора хромосом) и несет пропорциональное количество генов (3000 или 4000), которые выполняют множество функций, во многом схожих с функциями генов, расположенных на других хромосомах. Чтобы обеспечить справедливую игру между полами, в женских клетках генетически активна только одна Х-хромосома. Набор генов на Х-хромосоме почти полностью консервативен у разных видов эвтериальных («плацентарных») млекопитающих, вероятно, потому, что его разрушение нарушило бы этот механизм Х-инактивации в масштабе всей хромосомы.

Y-хромосома намного меньше X-хромосомы и содержит всего несколько генов. Он в основном состоит из повторяющихся последовательностей, которые предпочтительно связывают флуоресцентные красители, так что он буквально светится в темноте. Эти последовательности не обладают известной кодирующей функцией и являются хорошими кандидатами на роль жесткой «мусорной ДНК». Х- и Y-хромосомы гомологичны в крошечной области на конце коротких плеч, и они регулярно спариваются и проходят кроссинговер в этой псевдоавтосомной области из 2600 пар оснований (kbp) (PAR).Х- и Y-хромосомы человека также имеют PAR размером 500 т.п.н. на концах своих длинных плеч.

Всего на Y-хромосоме охарактеризовано 33 гена, девять из них в PAR1 и четыре в PAR2. Многие из них являются неактивными псевдогенами. Это может быть достаточно исчерпывающий список, поскольку Y-хромосома человека была тщательно изучена путем скрининга библиотеки кДНК семенников с большими фрагментами Y-хромосомы человека, клонированными в искусственные хромосомы дрожжей (Y-специфические YAC) [1]. 19 генов в нерекомбинирующейся, Y-специфической (дифференцированной) области Y-хромосомы представляют собой особую партию.Некоторые из них экспрессируются только в семенниках, что указывает на специфическую мужскую функцию сперматогенеза. Y-хромосома уникальна своей «функциональной связностью».

Лан и Пейдж [1] разделили 19 генов в нерекомбинирующейся области Y-хромосомы на два класса. Гены класса I представляют собой гены-единственные копии на Y-хромосоме, которые экспрессируются повсеместно и имеют гомологи на X-хромосоме. Гены класса II (наиболее интересные) являются многокопийными и специфичными для семенников и не имеют гомологов на Х-хромосоме.Однако, как я отмечу, эта классификация не работает, если мы рассмотрим происхождение двух из наиболее хорошо охарактеризованных мужских генов, один из которых участвует в сперматогенезе, а другой, TDF как таковой.

Поэтому особенность Y-хромосомы состоит в том, что она содержит мало активных генов и много мусора, и уникальна тем, что она специфична для мужчин и несет несколько генов, важных для мужских функций. Рассмотрим альтернативные модели организации, функции и эволюции Y-хромосомы человека.

Модели Y-хромосомы

Существует множество моделей, объясняющих особенности Y-хромосомы, и я разделил их на три категории (рис. 1). Первая представляет собой концепцию, с которой мы все выросли, — концепцию доминирующей сущности, действующей, чтобы определить мужчину, независимо от того, какие другие хромосомы присутствуют. Альтернативная модель состоит в том, что Y — эгоистичная сущность, которая каким-то образом накапливает гены, полезные для мужчин и / или плохие для женщин.Я буду возражать против третьей модели. Он считает, что Y-хромосома — это «слабак», бледная тень своего прежнего «я», деградировавшего почти до нуля. Гены, которые он содержит, — это просто остатки генов, которые изначально находились на аутосоме и остались нетронутыми на Х-хромосоме.

Рис. 1

Модели Y-хромосомы.

Рис. 1

Модели Y-хромосомы.

Доминантная Y-хромосома

Причина традиционного взгляда на Y-хромосому человека как на всемогущую сущность заключается в доминирующей роли, которую она играет в определении пола.Об этом свидетельствует пол пациентов с аномальным количеством половых хромосом. Мужчины с синдромом Клайнфельтера (XXY) имеют две X-хромосомы, как у женщины, плюс Y-хромосому, как у мужчины [2], тогда как женщины с синдромом Тернера (XO) имеют одну X-хромосому и не имеют Y-хромосомы [3]. Даже пациенты с несколькими X-хромосомами (до пяти) являются мужчинами, если у них есть Y-хромосома, и женщинами, если у них нет Y-хромосомы. Фенотип (внешний вид) пациентов в высшей степени нормальный, потому что все хромосомы, кроме одной, в любом случае в значительной степени неактивны; основной эффект аномального количества Х-хромосом — бесплодие.

Вариации числа Х-хромосом наблюдались также у других млекопитающих. Обезьяны, кошки, лошади, овцы, крупный рогатый скот, свиньи, крысы и мыши с кариотипом XO являются самками, а кошки и мыши с кариотипом XXY — самцами. Как и у людей, ненормальное количество Х-хромосом мало влияет, за исключением фертильности. Таким образом, правило для здоровых млекопитающих состоит в том, что наличие Y-хромосомы делает млекопитающее самцом, независимо от того, сколько копий X-хромосомы присутствует. Считалось, что это означает, что в Y-хромосоме есть ген ( TDF, ), который оказывает положительное влияние на определение семенников, и что Х-хромосома не влияет на дозировку.Поэтому мы считаем Y-хромосому доминантной, потому что она несет TDF , который определяет яичко даже при наличии нескольких X-хромосом.

Насколько в действительности доминантна Y-хромосома? Учитывая, что в любом случае активна только одна из X-хромосом, фенотипы людей с кариотипами XO и XXY мало говорят о потенциальном балансе. Есть по крайней мере одно сообщение о человеческом плоде с кариотипом XXXY, который был женским; возможно, на Х-хромосоме есть неинактивированные гены, которые уравновешивают действие фактора, определяющего яички.Нам известен по крайней мере один ген, DAX1 на коротком плече Х-хромосомы, который вызывает изменение пола женщины XY при дублировании [4]. В других Y-локусах, которые контролируют сперматогенез, Y-хромосома определенно не доминирует над дополнительными X-хромосомами, так как любой организм — человек или мышь — с двумя X-хромосомами является стерильным [5]. В этом случае наличие двух Х-хромосом — убийца фертильности, если не мужественности!

У сумчатых млекопитающих дозовый эффект Х-хромосомы еще более очевиден, потому что млекопитающие с кариотипами XXY и XO являются интерсексуалами, ни полностью самцами, ни полностью самками.Сумчатые млекопитающие с кариотипом XXY имеют внутрибрюшные семенники, но их мошонка заменена мешочком с молочными железами. У млекопитающих с кариотипом XO семенников нет, но их мешок и молочные железы заменены пустой мошонкой [6]. Таким образом, семенники не контролируют все последующие события у сумчатых, и по крайней мере некоторая половая дифференциация (развитие мошонки или молочных желез), по-видимому, является функцией количества (или родительского происхождения) X-хромосом [7]. Тем не менее, Y-хромосома контролирует, есть ли у животных яички или нет, подразумевая, что у сумчатых также есть доминантный TDF на Y-хромосоме.Таким образом, у эутерианских и сумчатых животных TDF , похоже, преобладает мужское действие, хотя доказательства этого действия менее убедительны, чем предполагалось. Это доминирующее действие традиционно интерпретировалось как означающее, что TDF кодирует какой-то активатор, который включает транскрипцию других генов в пути, определяющем самцов. Однако я буду утверждать, что это доминирующее у мужчин действие является результатом полностью противоположного действия — определяющий семенники ген на Y-хромосоме действует как спойлер, который выключает гены, отключающие детерминацию семенников.

Эгоистичная Y-хромосома

Y-хромосома уникальна тем, что встречается только у мужчин. Эта хромосома была бы идеальным местом для эволюции, чтобы переместить гены, которые действуют только у мужчин, а также гены, которые будут иметь неблагоприятный эффект у женщин. Неужели Y-хромосома стала хранилищем таких генов?

Херст [8] утверждал, что Y-хромосома действует как «аттрактор для факторов эгоистичного роста». Такие эгоистичные гены, передающиеся по Y, способствуют имплантации и росту эмбриона, даже за счет будущего воспроизводства самки (возможно, другим самцом), как предполагалось для действия импринтированных генов, экспрессируемых только из отцовского генома.Будет выбран эмбрион, несущий Y-хромосому, содержащую такой ген, и эта эгоистичная Y-хромосома будет распространяться по популяции.

Согласно этой гипотезе, на Y-хромосоме есть некоторые гены, которые влияют на рост. Однако три из них, ген остеогенеза ( SHOX ) и три гена рецептора факторов роста ( IL3RA , CSF2RA в PAR1 и Il9R в PAR2), лежат в пределах PAR и, следовательно, являются общими с и рекомбинировать с генами на Х-хромосоме.Другой фактор был идентифицирован только как область, которая при удалении вызывает чрезмерный рост недифференцированных гонад (гонадобластома), поэтому этот фактор также с большей вероятностью представляет собой ингибитор роста (или промотор дифференцировки гонад), чем фактор роста.

Эгоистичная гипотеза Y также требует, чтобы эгоистичные гены на Y-хромосоме были действительно Y-специфичными и, следовательно, соответствовали генам класса II, как определено Ланом и Пейджем [1]. Эти гены класса II не имеют гомолога X и происходят из других областей генома.Поэтому особенно интересно изучить происхождение этих генов. Я покажу здесь, что по крайней мере некоторые из них имеют гомологи на Х-хромосоме и, следовательно, были выращены самими на половых хромосомах. Некоторые прекрасные эксперименты на плодовых мухах [9] показали, что ген, уже находящийся в Y-хромосоме, может развить эгоистичную функцию «мужское преимущество / недостаток самки». В этих экспериментах аллель аутосомного гена был искусственно отобран только у самок. Спустя всего 30 поколений было показано, что область, содержащая этот аллель, оказывает пагубное влияние на жизнеспособность и фертильность самцов.

Y-хромосома Wimp

Третья модель предполагает, что Y-хромосома — это просто реликт бывшей аутосомы, и все гены, которые она несет, являются реликтами генов, которые оказались на хромосоме, которая случайно стала Y-хромосомой. Эта модель основана на предположении, что X- и Y-хромосомы млекопитающих дифференцировались от гомологичной пары древних аутосом (протополовых хромосом) прогрессирующей деградацией Y-хромосомы [10].

Считается, что Y-хромосома была первоначально определена путем приобретения гена, определяющего самцов [11]. Затем рядом накапливались другие гены со специфическими для самцов функциями, и отбор сохранял специфический для самцов пакет вместе, подавляя кроссинговер. Внутри этой генетически изолированной области происходили все виды генетических аварий, которые не могли быть исправлены, потому что не было кроссинговера между X- и Y-хромосомами, поэтому область была быстро деградирована и удалена. Единственные гены, которые могли выжить на Y-хромосоме, — это те, которые стали незаменимыми для мужского воспроизводства.

Информация о возможном происхождении генов на Y-хромосоме может помочь различить модели. Гены класса I с гомологами на X-хромосоме, вероятно, являются пережитками древней гомологии, как предсказывает гипотеза слабого Y. Однако гены класса II, специфичные для семенников и не имеющие гомологов на Х-хромосоме, могли быть рекрутированы эгоистичным Y.

Происхождение и эволюция Y-хромосомы

Эти модели и их предсказания о происхождении генов на Y-хромосоме могут быть изучены путем поиска эволюционных промежуточных звеньев деградации Y у млекопитающих, наиболее отдаленно связанных с людьми.Сравнение нормальных животных с сумчатыми (сумчатые млекопитающие, которые разошлись 130 миллионов лет назад) и монотремами (яйцекладущие млекопитающие, разошедшиеся 170 миллионов лет назад) предоставили богатый источник вариаций для изучения происхождения и функции половых хромосом млекопитающих и определения пола. гены.

Дифференциация половых хромосом

Модель слабого Y возникла из гипотезы, выдвинутой три десятилетия назад для объяснения особенностей половых хромосом змей.Картина у змей полностью противоположна картине у млекопитающих: змеи с кариотипом ZW — самки, а змеи с кариотипом ZZ — самцы. Как и Х-хромосома млекопитающих, Z-хромосома большая и содержит около 6% генома всех семейств змей. W-хромосома гораздо более вариабельна. У некоторых семейств змей есть крошечная гетерохроматическая W-хромосома, тогда как у других W-хромосома примерно такого же размера, как Z-хромосома. Оно [10] предположил, что эти паттерны представляют собой стадии постепенного распада W-хромосомы, начиная с пары эквивалентных протополовых хромосом.

Птицы также имеют систему ZZ-самца и ZW-самки, и «окраска» хромосом между видами (гибридизация in situ со смесью последовательностей ДНК из изолированной Z-хромосомы) показывает, что даже птицы, столь же отдаленные родственники, как курица и эму имеют генетически идентичную Z-хромосому [12]. Как и у змей, W-хромосома у птиц в разных семьях имеет разные размеры; он большой у бескрылых (нелетающих) птиц и маленький у окаймленных. Хромосомная окраска последовательностей Z-хромосомы курицы показывает, что W-хромосома в значительной степени гомологична Z-хромосоме у эму, но стала маленькой и гетерохроматической у курицы.Следовательно, процесс деградации W-хромосомы имеет место в разной степени независимо в разных линиях происхождения птиц и змей.

Предполагается, что такое же событие произошло у млекопитающих. Хотя X- и Y-хромосомы очень различаются по размеру и содержанию генов, есть отличные доказательства того, что когда-то они были гомологичными, а Y-хромосома в значительной степени деградировала в течение 200 миллионов лет эволюции млекопитающих. Примечательно, что хромосомы X и Y человека имеют значительную гомологию.Во-первых, PAR гомологичен, и эта область содержит не менее девяти генов. Во-вторых, многие гены в дифференцированной области Y-хромосомы также имеют очевидные гомологи в X-хромосоме — гены, которые имеют общую последовательность ДНК и кодируют аналогичные белковые продукты. Поскольку сравнительное картирование не показывает гомологии между парой XY млекопитающих и парой ZW птиц, эти две системы половых хромосом должны развиваться независимо.

Древние хромосомы X и Y

Генетический состав половых хромосом древних млекопитающих может быть выведен путем сравнения половых хромосом здоровых животных с хромосомами отдаленно родственных сумчатых и монотремных млекопитающих и определения общих регионов.Половые хромосомы сравнивали у двух групп сумчатых — макроподидов (кенгуру и валлаби) и дасюрид (мелких насекомоядных, похожих на грызунов), — а также у двух из трех видов монотремов, легендарного утконоса и его колючего кузена ехидны.

Сумчатые имеют геном примерно того же размера, что и у обычных млекопитающих, но их ДНК упакована в несколько очень больших хромосом. Однако хромосомы X и Y необычно малы, дасьюридная X-хромосома составляет только около 3% гаплоидного генома, а Y-хромосома едва видна под микроскопом в виде крошечной точки.Генное картирование показывает, что эти маленькие X- и Y-хромосомы сумчатых представляют собой минимальные половые хромосомы млекопитающих, мало измененные по сравнению с X- и Y-хромосомами древних млекопитающих у общего предка всех млекопитающих 170 миллионов лет назад.

Сравнительное картирование X-хромосомы сумчатых животных было выполнено путем создания гибридов между клетками грызунов и сумчатых клеток. Гибриды сохранили только одну или две сумчатые хромосомы на фоне хромосом грызунов, поэтому было возможно идентифицировать сумчатые белки у гибридов с помощью изоферментного типирования, а гены сумчатых — с помощью саузерн-блоттинга.Присутствие или отсутствие определенного гена или продукта гена затем может быть коррелировано с наличием или отсутствием конкретной хромосомы сумчатых животных. Совсем недавно ряд сумчатых гомологов человеческих X-сцепленных генов был клонирован и картирован с помощью флуоресцентной гибридизации in situ.

Это генное картирование показало, что большая часть X-хромосомы человека гомологична меньшей X-хромосоме сумчатых животных [13]. Все гены на длинном плече Х-хромосомы человека и в области вокруг центромеры были также обнаружены на Х-хромосоме сумчатых, что означает, что эта область представляет собой Х-хромосому древнего млекопитающего возрастом не менее 130 миллионов лет.Тот же набор генов также был нанесен на карту X-хромосомы в монотремах, что отодвинуло возраст этой хромосомной области до 170 миллионов лет. Эта область (называемая X-консервативной областью, XCR) эквивалентна X-хромосоме древнего млекопитающего.

Y-хромосома также частично гомологична людям и сумчатым, но представляет собой лишь крошечную область. Было обнаружено, что четыре гена из Y-хромосомы человека соответствуют крошечной сумчатой ​​Y-хромосоме и, должно быть, присутствовали на Y-хромосоме не менее 130 миллионов лет (личное сообщение с Уотерсом).Эти гены, SRY , RPS4Y , SMCY и RBMY , отображаются в двух небольших областях на обоих концах Y-хромосомы человека, которые составляют Y-консервативную область (YCR). Вероятно, изначально они были смежными на границе большой гетерохроматической области, пока несколько миллионов лет назад их не разделила инверсия. Небольшая консервативная область Y-хромосомы человека (составляющая всего 10 Mb) — это все, что осталось от исходной Y-хромосомы млекопитающего.

Области, добавленные к половым хромосомам

Удивительно, но все гены на остальной части короткого плеча Х-хромосомы человека были обнаружены на аутосомах у сумчатых и у монотрем. Большинство из них группируются на коротком плече хромосомы 5 у таммарного валлаби и на хромосоме 1 у монотремов. Этот паттерн может означать, что либо сумчатая, либо монотремная Х-хромосома потеряли большой кусок после их расхождения с эвтерианами, или что человеческая Х-хромосома получила кусок.Последняя возможность является предпочтительной, поскольку одна и та же часть Х-хромосомы вряд ли была потеряна независимо от сумчатых и монотремных Х-хромосом. Этот вывод свидетельствует о том, что Х-хромосома человека содержит X-добавленную область (XAR), которая все еще находится на аутосомах у других млекопитающих [13].

Недавно консервативные и добавленные области Х-хромосомы человека были непосредственно продемонстрированы с помощью окраски хромосом между Х-хромосомами сумчатого и человека [14]. ДНК-зонд, полученный из сортированной по потоку хромосомы валлаби X, был амплифицирован и помечен флуоресцентным красителем, а затем гибридизован in situ с хромосомами человека.Зонд связывается с длинным плечом и перицентромерной областью X-хромосомы человека, идентифицируя XCR, который представляет собой древнюю X-хромосому. Он не связывался с остальной частью короткого плеча, который представляет добавленную область, XAR (рис. 2).

Рис. 2

Межвидовая окраска хромосомы Х-хромосомы валлаби на Х-хромосому человека [14]. Обозначена консервативная область; добавленная область не является

Рис. 2

Межвидовая окраска хромосомы X-хромосомы валлаби на X-хромосому человека [14].Обозначена консервативная область; добавленная область не

Y-хромосома человека содержит эквивалентную добавленную область. Присутствие этой области было впервые очевидно из карты X-хромосомы, так как многие гены на Y-хромосоме человека имеют партнеров на Xp внутри XAR. Следовательно, они тоже должны были быть добавлены. Совсем недавно это добавление было непосредственно продемонстрировано путем клонирования и картирования гомологов генов валлаби на Y-хромосоме человека (личное общение с Уотерсом).Восемь из этих генов отображены на хромосоме 5p у валлаби, в том же положении, что и гены XAR. Эти гены определяют Y-добавленную область (YAR), которая имеет гомологию с XAR. YAR составляет большую часть Y-хромосомы человека и включает PAR.

Как можно добавить часть аутосомы к хромосомам X и Y? Мы знаем, что часть аутосомы, добавленная к дифференциальной области X-хромосомы, не может быть перенесена в Y-хромосому, потому что X- и Y-хромосомы не образуют пары в этой области.Вместо этого образуется составная Х-хромосома, которая соединяется с областью Y ₁ (исходная Y) и областью Y ₂ (исходная аутосома) в мейозе. Следовательно, добавление, вероятно, произошло на стадии, когда X- и Y-хромосомы были только частично дифференцированы. Если фрагмент аутосомы был добавлен к X-хромосоме выше PAR, он перешел бы на Y-хромосому в следующем мейозе. Как только кусок окажется на X- и Y-хромосомах, он увеличит PAR [13].Возможно, было два или более отдельных добавления, поскольку XAR присутствует как минимум в виде двух аутосомных кластеров у монотремов и сумчатых.

Таким образом, большая часть Y-хромосомы человека произошла от относительно недавнего добавления к половым хромосомам. Как исходная, так и добавленная области Y-хромосомы сильно ухудшились по размеру и содержанию генов, а более старый YCR практически исчез.

Y-хромосома — идет, идет…

Таким образом, генное картирование показывает, что Y-хромосома человека произошла от прото-X / Y-хромосомы плюс добавленная область, теперь представленная X-хромосомой человека, с которой она когда-то была гомологичной.

Но что случилось со всеми генами исходной Y-хромосомы? Несмотря на исчерпывающий скрининг, было клонировано более 1000 генов из Х-хромосомы человека по сравнению только с 30 генами из Y-хромосомы. Ключ к разгадке судьбы генов дает открытие, что несколько X-сцепленных генов обнаруживают неактивные гомологи на Y-хромосоме. Например, ген стероидной сульфатазы ( STS ) на X-хромосоме обнаруживает гомологичные последовательности на Y-хромосоме, но они принадлежат частично удаленному псевдогену [15].Y-копия UBE1X полностью исчезла из Y-хромосомы человека, хотя кусочки псевдогенов могут быть обнаружены на Y-хромосоме у обезьян; активная копия гена все еще находится на Y-хромосоме мыши, а у утконоса ген является псевдоавтосомным [16]. Таким образом, процесс деградации Y продолжается.

Действительно, дополнения могли спасти человеческую Y-хромосому от полного исчезновения. В дополнение к добавленному аутосомному сегменту, Y-хромосома также была увеличена за счет добавления или амплификации ДНК с повторяющейся последовательностью.Почти половина Y-хромосомы человека состоит в основном из двух простых повторов. У кенгуру и валлаби рибосомные гены и связанный с ними гетерохроматин были добавлены как к X-, так и к Y-хромосомам и почти не дегенерировали на Y-хромосоме [17]. У других видов большие агрегаты гетерохроматина были добавлены только к Y-хромосоме. Возможно, добавки гетерохроматина действуют как своего рода балласт.

Неужели Y-хромосома движется к исчезновению? Без дальнейших добавлений к Y-хромосоме у дасюридских сумчатых, неудачная Y-хромосома была сокращена до минимального размера 10 Mb.Этот небольшой пакет, очевидно, содержит TDF , необходимый для определения мужского пола, а также различные гены сперматогенеза, но мало что еще. Действительно, есть виды сумчатых, которые обходятся без Y-хромосомы во время соматического роста [18], удаляя ее из эмбриона. Этот процесс должен означать, что Y-хромосома больше не несет каких-либо генов, необходимых для общих функций. Есть два вида грызунов (слепушонки), полностью утратившие Y-хромосому [19]. Предположительно, у этих видов Y-хромосома сначала потеряла все, кроме TDF , чью контрольную функцию затем взял на себя новый ген в другом месте генома.

Если Y-хромосома является реликтом исходной недифференцированной прото-X / Y-хромосомы, которая произошла от пары аутосом без функции определения пола, из этого следует, что все гены на Y-хромосоме произошли от генов, представленных в настоящее время на Х-хромосома. Поэтому представляет интерес изучить происхождение генов на Y-хромосоме, особенно тех, которые подозреваются в специфических для мужчин функциях, таких как сперматогенез и определение пола.

Происхождение генов сперматогенеза на Y-хромосоме

Имеются данные о том, что один или несколько генов на Y-хромосоме важны для сперматогенеза.Делеция частей Y-хромосомы человека рядом с гетерохроматической областью была обнаружена у мужчин, производящих мало сперматозоидов или не производящих их вообще. Делеции части крошечного короткого плеча Y-хромосомы мыши и нескольких частей длинного плеча связаны с отсутствием сперматозоидов или аномальными сперматозоидами. На Y-хромосоме есть несколько генов, которые картируются в этих регионах, и они становятся генами-кандидатами на сперматогенез. Их происхождение представляет особый интерес для оценки моделей Y-хромосомы.

Гены сперматогенеза из древней прото-X / Y хромосомы

Ген RBM (названный по имени | $ \ underline {R} $ | NA- | $ \ underline {b} $ | inding | $ \ underline {m} $ | o, если его белковый продукт содержит) присутствует в около 30 копий на Y-хромосоме человека, но только две из этих копий транскрибируются [20].Ген RBM оказался прототипом гена класса II: он является многокопийным, специфичным для семенников и, по-видимому, не имеет гомолога на Х-хромосоме. Откуда тогда оно взялось? Был ли это древний аутосомный ген, специфичный для мужчин, который нашел подходящее место на эгоистичной Y-хромосоме? Близкий гомолог (названный HNRPG ) был описан на хромосоме 6 и кодирует один из большого семейства повсеместно экспрессируемых белков процессинга и транспорта РНК. Предполагалось, что копия этого аутосомного гена, интронов и всего остального каким-то образом проникла в Y-хромосому и стала модифицированной и специфичной для семенников.Он приобрел роль в сперматогенезе и затем в тандеме амплифицировался на Y-хромосоме человека.

Однако результаты недавних исследований гена у сумчатых показывают, что RBM действительно является геном класса I. Копии этого гена, передающиеся через X и Y, были обнаружены сначала у сумчатых, а затем и у белых млекопитающих. Когда человеческий RBM был использован для обнаружения гомологичных последовательностей в Саузерн-блоттинге сумчатой ​​ДНК, наблюдались «дозированные» фрагменты (с вдвое большей интенсивностью у самок, чем у самцов), а также полосу, специфичную для самцов.Гомолог RBM с последовательностью, идентичной последовательности HNRPG , затем был выделен из Х-хромосомы человека; фактически, предположительно аутосомный HNRPG оказался в конце концов геном, передающимся из Х-хромосомы, а гомолог хромосомы 6 оказался безинтронным псевдогеном, который не мог быть транслирован в разумный белок [21]. И X, и Y копии Rbm также были обнаружены у мышей [22]. Таким образом, Y-образный RBMY (как его теперь называют) имеет гомолог на Х-хромосоме, RBMX , как и все повсеместно экспрессируемые гены класса I на Y-хромосоме человека.Как и эти гены, RBMY , должно быть, произошли от генов исходной прото-X / Y-хромосомы. Таким образом, ген RBMY является реликтом консервативного повсеместно распространенного RBMX .

Каким образом ген, кодирующий общий белок, обрабатывающий РНК, может быть преобразован в ген сперматогенеза? Сходство последовательностей между RBMX и RBMY подразумевает, что их функции в процессинге РНК, вероятно, будут схожими. Наиболее очевидные различия в последовательностях между RBMX и RBMY — это внутренняя амплификация интрона, содержащего «блок SRGY», содержащий серин-аргинин-глицин-тирозин, но поскольку эта амплификация отсутствует в гене мыши или сумчатых животных, она вероятно, что основное различие заключается в его экспрессии, специфичной для семенников.Возможно, его продукт обладает посттранскрипционным контролем над другими генами, особенно в яичках.

Гены сперматогенеза из добавленной области

Два гена в YAR на Y-хромосоме также могут иметь функцию в сперматогенезе. И ZFY , и DFFRY имеют копии на Х-хромосоме, от которой, очевидно, произошли гены Y. Поскольку их сумчатые гомологи являются аутосомными, они должны происходить от генов в аутосомной области, которые недавно были добавлены к хромосомам Eutherian X и Y. ZFY и ZFX оба повсеместно экспрессируются у людей и кодируют белок цинкового пальца, который напоминает фактор транскрипции. У мышей Zfx экспрессируется повсеместно, но Zfy специфичен для семенников и лежит в критической хромосомной области для сперматогенеза [23]. Возможно, человеческий Zfy сохраняет первоначальную служебную функцию, которую он разделяет с Zfx , но Zfy недавно приобрел специфическую функцию в сперматогенезе у грызунов.

Ген DFFRY имеет аналогичное происхождение в YAR, но, возможно, уже имел древнюю функцию в дифференцировке зародышевых клеток, прежде чем он был перемещен в половые хромосомы. Подобно ZFY , этот ген повсеместно экспрессируется у человека, но специфичен для семенников у мышей [24]. Примечательно, что мутации DFFRY были обнаружены у бесплодных мужчин [25]. Еще более показательным является наблюдение, что у этого гена есть гомолог в Drosophila , который влияет на функцию яичников, а также на развитие глаз (действительно, его название происходит от Drosophila жировых граней).Таким образом, очевидно, что этот ген выполняет древнюю функцию в развитии половых клеток, а также в других тканях, и его перемещение на Y-хромосоме млекопитающих позволило ему специализироваться на развитии сперматозоидов у мужчин. И DFFRX , и DFFRY принадлежат к семейству генов, которые влияют на стабильность белка, поэтому DFFRY может быть еще одним семенниковым посттранскрипционным регулятором, который произошел от гена с древней функцией в развитии зародышевых клеток у обоих полов.

Три гена-кандидата сперматогенеза RBMY , ZFY и DFFRY , все будут классифицированы как гены класса I с их происхождением из гомологичных генов на Х-хромосоме либо в консервативной, либо в добавленной области. В конце концов, существуют ли какие-либо гены класса II, которые были перемещены с других хромосом на эгоистичную Y-хромосому? Два гена-кандидата сперматогенеза, которые, по-видимому, не имеют гомологов Х-хромосомы, могут указывать на альтернативное происхождение генов сперматогенеза, передающихся по Y.

Гены переехали в эгоистичную Y-хромосому?

Ген | $ \ underline {D} $ | выбранный в | $ \ underline {Az} $ | oospermia ( DAZ ) ген также был клонирован из интервала делеции рядом с гетерохроматином на Y-хромосоме человека и удален во многих стерильных мужчины [26]. Этот ген также кодирует РНК-связывающий белок, хотя он принадлежит к семейству, отличному от RBMY . Ген DAZ также существует во множестве копий и экспрессируется только в семенниках.Однако, по-видимому, не существует гомолога Х-хромосомы, и единственным очевидным источником гена является аутосомный гомолог DAZLA на хромосоме 3 человека. У мышей существует аутосомный гомолог Dazla , но не имеет Y-носителя. последовательность, а у сумчатых могут быть обнаружены только аутосомные гомологи [27]. Ген DAZLA также специфичен для гонад. Эти наблюдения предполагают, что копия последовательности каким-то образом переместилась из своего аутосомного местоположения в начале эволюции приматов. Поскольку ген обладает интронами, он не мог перемещаться ретротранспозицией (т.е. путем интеграции ДНК-копии транскрипта РНК), если перемещение не произошло через необработанный транскрипт. Примечательно, что DAZ гомологичен гонад-специфическому гену boule в Drosophila , мутации которого вызывают мейотический блок и бесплодие. Таким образом, DAZ также выполняет древнюю функцию в дифференцировке зародышевых клеток, и копия этого удобного гена каким-то образом была перемещена с аутосомы на эгоистичную Y-хромосому.

Недавно обнаруженный ген CDY на Y-хромосоме человека имеет еще более недавнее происхождение.Этот ген является тестикоспецифичным и многокопийным, и не имеет гомолога Х-хромосомы (то есть это ген класса II). Гомолога Y-хромосомы нет ни у одного неприматов, ни даже у просиманов, что позволяет предположить, что он переместился на Y-хромосому приматов совсем недавно. На хромосоме 6 имеется гомолог CDYL , который транскрибируется повсеместно, но у мышей аутосомный гомолог Cdyl попеременно транскрибируется в повсеместно распространенные и специфичные для семенников продукты. Аутосомный гомолог содержит интроны, а Y-специфический CDY — нет, поэтому он, очевидно, переместился на Y-хромосому ретропозицией [28].

Таким образом, как DAZ , так и CDY действительно являются генами dinkum (настоящими) класса II с аутосомным происхождением. По крайней мере, DAZ , похоже, извлек выгоду из древней функции дифференцировки зародышевых клеток, даже до того, как каким-то образом переместился на эгоистичную Y-хромосому.

Множественное происхождение генов сперматогенеза на Y-хромосоме

Таким образом, гены-кандидаты сперматогенеза представляют по крайней мере четыре разных происхождения генов на Y-хромосоме.Некоторые, такие как RBMY , присутствовали на исходной прото-X / Y-хромосоме, а другие, такие как DFFRY , были приобретены вместе с большим аутосомным добавлением к прото-X / Y-хромосоме. Все они стали специфичными для мужчин после дифференцировки X- и Y-хромосом. Другие гены были перемещены в Y-хромосому из аутосомных копий, один за счет ретропозиции, а другой за счет перемещения геномной копии или необработанного транскрипта. Некоторые гены-кандидаты сперматогенеза, такие как DFFRY и DAZ , очевидно, имели древнюю функцию в дифференцировке зародышевых клеток, тогда как другие, такие как RBM и ZFY , были явно невинными генами домашнего хозяйства, которые были реконструированы, чтобы заполнить самец. конкретная роль.

Как эта информация помогает нам оценить различные модели происхождения и функции Y-хромосомы? Очевидно, что многие или большинство генов на Y-хромосоме, в том числе три с предполагаемыми функциями в сперматогенезе, имеют копии на X-хромосоме, от которых они произошли, как это было предложено моделью wimp Y. Однако по крайней мере два настоящих гена класса II должны были возникнуть в результате перемещения генов из аутосом, и по крайней мере один из них имел древнюю функцию в дифференцировке зародышевых клеток, как предполагает эгоистичная Y-гипотеза.

Происхождение и функция TDF

Происхождение мужского доминантного TDF само по себе представляет особый интерес, поскольку именно свойства этого гена придали Y-хромосоме незаслуженно мачо-образ.

Клонирование гена

Ген TDF на Y-хромосоме был точно определен с использованием ДНК пациентов, имеющих только части Y-хромосомы (картирование делеций). Были описаны самки с кариотипом XY, у которых присутствовала большая часть Y-хромосомы, но, очевидно, отсутствовал ген TDF .Напротив, были описаны самцы с кариотипом ХХ, у которых к одной Х-хромосоме был добавлен крошечный кусочек Y-хромосомы [29]. Удаление небольшого участка Y-хромосомы, содержащего TDF , и клонирование гена SRY из этой области [30], было главным триумфом этой стратегии «позиционного клонирования».

Ген SRY был подтвержден как долгожданный TDF путем анализа мутаций у людей. У нескольких пациенток был описан кариотип XY и изменения одного основания в гене SRY [31].Было показано, что эквивалентный ген, SRY у мышей, определяет пол; Встраивание этого гена в эмбрионы ХХ дало трансгенных самцов [32]. У других видов млекопитающих был эквивалентный ген на Y-хромосоме, а сумчатые также имели гомолог SRY [33], передаваемый по Y (критерий, исключающий более ранний ген-кандидат, ZFY ).

Ген SRY оказался одним из большого семейства генов, которые кодируют архитектурные белки, содержащие HMG-бокс, короткий отрезок аминокислот, который связывается с ДНК и изгибает ее под определенным углом.Предположительно, это изгибание приводит к сопоставлению последовательностей по обе стороны от связывающей последовательности или связанных с ними белков. Было показано, что другие члены этого генного семейства SOX кодируют факторы, которые включают развитие других генов. Следовательно, ожидалось, что SRY также будет действовать как активатор транскрипции, учитывая его доминирующую мужскую роль.

Происхождение

Можно ожидать, что ген SRY , важнейший переключатель, определяющий самцов, будет классическим геном класса II: геном, уникальным для Y-хромосомы и экспрессирующимся только в генитальном гребне.Поэтому было шоком обнаружить, что SRY тоже имеет гомолог на Х-хромосоме. Присутствие этого гомолога было впервые отмечено у сумчатых, когда человеческий SRY обнаружил как специфичные для мужчин полосы (обозначающие ген, передающийся по Y), так и полосы, которые показали четкие различия в дозировках между самцами (одна доза) и самками (две дозы). на саузерн-блотах, которые выявили гомолог, передающийся по гену X [34]. Этот ген SOX3 в конечном итоге также был локализован в Х-хромосоме у людей и мышей и экспрессируется в центральной нервной системе (ЦНС), а также в генитальном гребне [35].Таким образом, SRY действительно является геном класса I, который, как и большинство других генов на Y-хромосоме человека, произошел от аналога на X-хромосоме.

Как ген SOX3 , определяющий ЦНС, превратился в определяющий семенник SRY ? Сравнение последовательностей между видами позволяет предположить, что SRY является деградированным реликтом SOX3 с совершенно другим (и, возможно, противоположным) действием. У разных видов он может даже действовать по-разному.Он плохо сохраняется — это не то, чего можно было бы ожидать от гена, важного для воспроизводства. Даже внутри критического бокса HMG аминокислотная последовательность генов SRY человека, мыши и сумчатых животных идентична только примерно на 80%, а вне рамок последовательности невозможно даже выровнять. Как ни странно, ген мыши Sry содержит активирующий домен, необходимый для определения пола, который отсутствует в генах SRY других видов [36]. Другой сюрприз заключается в том, что паттерн транскрипции этого гена непоследователен.Как и следовало ожидать, он транскрибируется в генитальном гребне у мышей непосредственно перед определением семенников; но он более широко экспрессируется у человеческого эмбриона и практически повсеместно встречается у сумчатых. Угол изгиба тоже у мыши и человека разный. Возможно ли, что этот критический ген по-разному действует у разных видов?

Действия

Является ли SRY активатором транскрипции, как мы могли бы ожидать от его доминирующего мужского действия? Как ни странно, его свойства больше похожи на свойства ингибитора, и было высказано предположение, что он может действовать не за счет включения генов, дифференцирующих яички, а за счет выключения ингибитора семенников (возможно, SOX3 ) [37].Другой родственный ген, SOX9 , как было обнаружено, участвует в определении семенников у млекопитающих и других позвоночных [38-40] и может взаимодействовать со родственными генами, чтобы влиять на определение семенников. Эта идея была подтверждена недавним открытием, что мыши с инсерционной мутацией выше SOX9 являются самцами, даже в отсутствие SRY , что свидетельствует о неспособности связывать ингибитор на вышестоящем контрольном сайте (Bishop et al., Неопубликовано). коммуникация).

Ген SRY не обязательно должен быть исходным геном, определяющим пол млекопитающих.Действительно, нет прямых доказательств того, что SRY определяет пол у сумчатых, а SRY еще не обнаружен у монотремов. Возможным предшественником SRY является мутация SOX3 , которая больше не ингибирует SOX9 . Ген SOX3 , возможно, изначально работал в зависимости от дозировки, требуя двух доз нормального SOX3 , чтобы ингибировать SOX9 и произвести самку [37].

Возможно, существовал еще более ранний ген, определяющий пол у млекопитающих, возможно, представленный новым геном-кандидатом, определяющим пол, ATRY , который недавно был клонирован из Y-хромосомы сумчатых животных.Ген ATRY соответствующим образом экспрессируется в эмбрионе сумчатых животных и специфичен для семенников, тогда как SRY встречается повсеместно. Ген ATRY также имеет гомолог X, от которого он, очевидно, произошел. У людей и мышей имеется гомолог X, ATRX , и мутации в этом гене вызывают изменение пола у самок XY. Однако ген ATRY , очевидно, был утрачен из Y-хромосомы у здоровых млекопитающих. Возможно, SOX3 сначала пришел на смену ATRY в эвтерианах, затем SRY позже пришел на смену SOX3 .У грызунов Sry , по-видимому, приобрел новую функцию, а у слепушонков она была заменена еще раз с потерей всей Y-хромосомы.

Таким образом, даже могучий TDF является слабаком — деградировавшим реликтом нормального гена, определяющего ЦНС, который просто мешает другому гену ( SOX3 ?) Репрессировать SOX9 . Ген SRY , вероятно, не был первым геном, определяющим пол у млекопитающих, и не будет последним, если слепушонки станут предзнаменованием будущего.

Выводы

Из трех представленных моделей Y-хромосомы человека — доминантной Y-хромосомы, эгоистичной Y-хромосомы и слабой Y-хромосомы — последняя модель обладает наибольшей объяснительной силой. Гомология Y-хромосомы человека с X-хромосомой внутри PAR и вне PAR предполагает происхождение от древней пары аутосом. Генетическая недостаточность и высокое содержание повторяющихся последовательностей и псевдогенов Y-хромосомы говорят о генетической деградации.Гомология небольшой части Y-хромосомы человека с крошечной сумчатой ​​Y-хромосомой выявляет последние остатки Y-хромосомы древних млекопитающих, область всего в несколько мегабаз, содержащую только четыре известных гена. Гомология основной части Y-хромосомы человека с аутосомами у сумчатых обнаруживает пережиток недавнего аутосомного добавления.

Древние и добавленные области Y-хромосомы человека могут быть представлены на карте (рис. 3). От Y-хромосомы древних млекопитающих (синий) практически ничего не осталось, а большая часть хромосомы образована в результате аутосомного сложения (красный), которое само быстро разрушается.Эта деградированная Y-хромосома — слабак по любым меркам. Он недостаточен в каждом локусе дифференцированной области. С самого начала в качестве богатой генами аутосомы, эквивалентной по содержанию генов X-хромосоме, он потерял большую часть своих 3000 или 4000 генов, поскольку они постепенно мутировали и удалялись. Несколько жалких реликвий остаются бездействующими псевдогенами. Всего лишь горстка генов цеплялась за выживание из-за мутаций, которые позволили им принять специфичную для мужчин функцию, необходимую для определения пола или сперматогенеза.

Рис. 3

Х- и Y-хромосомы человека и сумчатых, показаны исходная консервативная область (синий) и добавленная область (красный). Гетерохроматическая область Y имеет серый цвет.

Рис. 3

Х- и Y-хромосомы человека и сумчатых животных, показывающие исходную консервативную область (синий) и добавленную область (красный). Гетерохроматическая область Y — серая

Однако есть по крайней мере несколько генов на Y-хромосоме человека, которые, похоже, не происходят из древней прото-X / Y-хромосомы или из аутосомного сложения.Эти гены, должно быть, совсем недавно были включены в Y-хромосому приматов путем интеграции либо ДНК-копии транскрипта РНК, либо геномной копии аутосомного гена. Эти гены должны быть окрашены в зеленый цвет на нашей карте (рис. 3). Итак, Y-хромосома — это не только слабак, но и эгоистичный зануда.

Тогда, возможно, пора пересмотреть пословицу о том, что мужское начало является доминирующим, а женское — условием по умолчанию. Взгляд на самок как на своего рода дефектных, мутантных самцов возникает из наблюдений за тем, что эмбрион с кариотипом XY разовьется в самку, если что-то пойдет не так с мужским путем, определяющим пол, от отсутствия функционального гена SRY до невозможность связать и использовать тестостерон.Однако с генетической точки зрения мутантным элементом является Y-хромосома — генетический элемент, определяющий мужское начало.

Эта слабая Y-хромосома быстро исчезает, и, действительно, ее будущее выглядит мрачным. У сумчатых остается лишь крошечный остаток, и этот остаток может отсутствовать в соматических тканях некоторых видов. Даже у здоровых людей, животных, у которых Y-хромосома была спасена добавлением большого количества аутосомы и некоторого гетерохроматического балласта, Y-хромосома мала и вырождена, и у нее осталось мало важных функций.Если мы вернемся через 10 или 100 миллионов лет назад, мы вполне можем обнаружить, что люди, как слепушонки, полностью отказались от Y-хромосомы. Возможно, у них появится совершенно новая пара половых хромосом, начиная с аутосомного гена, который взял на себя функцию определения пола от SRY , последнего в длинной череде явно одноразовых генов, определяющих пол.

Список литературы

Lahn

B

Страница

DC

Функциональная когерентность Y-хромосомы человека

Science

1997

278

675

680

Jacobs

PA

Strong

JA

Случай интерсексуальности человека с возможным XXY механизмом определения пола

Nature

1959

183

302

Ford

CE

Jones

кВт

Polani

PE

де Алмейда

JC

Briggs

JH

Аномалия половой хромосомы при дисгенезии гонад

Ланцет

1959

1

711

713

Zanaria

E

Muscatelli

F

Bardoni

B

Strom

TM

Guioli

S

9000

Guo

Guo 9000

Moser

C

Walker

AP

McCabe

ERB

Meitinger

T

Monaco

AP

Sassone-

9000 Corsi 4 9000 .

Необычный член суперсемейства рецепторов ядерных гормонов, ответственный за врожденную Х-сцепленную гипоплазию надпочечников

Nature

1994

372

635

641

Burgoyne

P

Функция Y-хромосомы в развитии млекопитающих

Adv Dev Biol

1992

1

1

29

Sharman

G

Hughes

R

Cooper

D

Хромосомные основы половой дифференциации сумчатых

Aust J Zool

1990

37

451

466

Cooper

DW

Johnston

PG

Graves

JAM

Watson

JM

Инактивация Х-хромосомы сумчатых и монотремных

Семин Дев Биол

1993

4

117

128

Hurst

LD

Эмбриональный рост и эволюция Y-хромосомы млекопитающих. I. Y как аттрактор эгоистичных факторов роста

Наследственность

1994

73

223

232

Рис

WR

Генетический автостоп и эволюция снижения генетической активности половой хромосомы Y

Genetics

1987

116

161

167

Оно

S

Половые хромосомы и гены, связанные с полом.

Берлин

Springer Verlag

1967

5

24

Чарльзуорт

B

Эволюция половых хромосом

Science

1991

251

1030

1033

Shetty

S

Griffin

DK

Graves

JAM

Сравнительная картина показывает сильную гомологию хромосом за 80 миллионов лет эволюции птиц

Chromosome Res

1999

7

289

295

Могилы

JAM

Происхождение и функция Y-хромосомы млекопитающих и генов, передающихся по Y — развивающееся понимание

Bioessays

1995

17

311

320

Glas

R

Graves

JAM

Toder

R

Ferguson-Smith

MA

O’Brien

PC

Межвидовая окраска хромосом между человеком и сумчатым животным напрямую демонстрирует древний регион млекопитающих X

Chromosome Res

1999

10

1115

1116

йен

PH

Marsh

B

Allen

E

Tsai

SP

Ellison

J

Connolly 9000

Шапиро

LJ

Ген Х-связанной стероидной сульфатазы человека и кодируемый Y псевдоген: свидетельство инверсии Y-хромосомы во время эволюции приматов

Cell

1988

55

1123

1135

Mitchell

MJ

Wilcox

SA

Watson

JM

Lerner

JL

Woods

DR

Scheffler

Scheffler

Епископ

CE

Могилы

JAM

Происхождение и потеря гена активирующего убиквитин фермента на Y-хромосоме

Hum Mol Genet

1998

7

429

434

Toder

R

Wienberg

J

Voullaire

L

O’Brien

PCM

Maccarone

P

000 Graves

Общие последовательности ДНК между X- и Y-хромосомами таммарного валлаби — свидетельство независимых добавлений к половым хромосомам эвтериальных и сумчатых животных

Хромосома

1997

106

94

98

Watson

CM

Margan

SH

Johnston

PG

Элиминация половых хромосом у бандикутов Isoodon macrourus с использованием Y-сцепленных маркеров

Cytogenet Cell Genet

1998

81

54

59

Just

W

Rau

W

Vogel

W

Akhverdian

M

Fredga

K

Отсутствие Sry у вида полевки Ellobius

Nat Genet

1995

11

117

118

млн. Лет

K

Inglis

JD

Sharkey

A

Bickmore

WA

Hill

RE

RM4

Thomson

EJ

Jobling

M

Taylor

K

Wolfe

J

Cook

HJ

Hargreave

Семейство генов хромосомы A Y с гомологией РНК-связывающих белков: кандидаты на роль фактора азооспермии AZF, контролирующего сперматогенез человека.

Cell

1993

75

1287

1295

Delbridge

ML

Disteche

CM

Graves

JAM

Кандидатный ген сперматогенеза RBMY имеет гомолог на Х-хромосоме человека

Nat Genet

1999

22

223

224

Мазейрат

S

Саут

N

Mattei

M-G

Mitchell

MJ

RBMY развился на Y-хромосоме из повсеместно транскрибируемого X-Y идентичного гена

Nat Genet

1999

22

224

226

Купман

P

Ashworth

A

Лавелл-Бейдж

R

Семейство гена ZFY у человека и мышей

Trends Genet

1991

7

132

136

Коричневый

GM

Furlong

RA

Sargent

CA

Erickson

RP

Longepied

G

Mitchell

Харгрив

ТБ

Кук

HJ

Аффара

NA

Характеристика кодирующей последовательности и точное картирование гена DFFRY человека, а также сравнительный анализ экспрессии и сопоставление с интервалом srx (b) Y-хромосомы мыши гена Dffry

Hum Mol Genet

1998

7

97

107

Sun

C

Skaletsky

H

Birren

B

Devon

K

Tang

Z

Silber

Silber

Страница

DC

Мужчина с азооспермией с точечной мутацией de novo в гене Y-хромосомы USP9Y

Nat Genet

1999

23

429

432

Reijo

R

Lee

TY

Salo

P

Alagappan

R

Коричневый

LG

000 Rosenberg

Jaffe

T

Straus

D

Hovatta

O

de la Chapelle

A

Silber

S

DC Страница

.

Различные сперматогенные дефекты у людей, вызванные делециями Y-хромосомы, включающими новый ген РНК-связывающего белка

Nat Genet

1995

10

383

393

Delbridge

ML

Harry

JL

Toder

R

Graves

JAM

Ген кандидатного сперматогенеза человека, RBM1 , консервативен и амплифицирован на Y-хромосоме сумчатых

Nat Genet

1997

15

131

136

Lahn

BT

Страница

DC

Ретропозиция аутосомной мРНК дала семя генов, специфичных для семенников, на Y-хромосоме

Nat Genet

1999

21

429

433

Страница

DC

Mosher

R

Simpson

EM

Fisher

EMC

Mardon

G

Bubble

de la Chapelle

A

Коричневый

LG

Определяющая пол область Y-хромосомы человека кодирует белок пальца

Cell

1987

51

1091

1104

Sinclair

AH

Berta

P

Palmer

MS

Hawkins

JR

Griffiths

BL

Smith

Frischauf

AM

Lovell-Badge

R

Goodfellow

PN

Ген из области, определяющей пол человека, кодирует белок, гомологичный консервативному ДНК-связывающему мотиву

Nature

1990

346

240

244

Hawkins

JR

Taylor

A

Berta

P

Levillier

SJ

van der Auwera

B

Мутационный анализ SRY : бессмысленные и миссенс мутации при смене пола XY

Hum Genet

1992

88

471

474

Koopman

P

Gubbay

J

Vivian

N

Goodfellow

P

Lovell-Badge

R

Развитие самцов хромосомных самок мышей, трансгенных по Sry .

Nature

1991

351

117

121

Foster

JW

Brennan

FE

Hampikian

GK

Goodfellow

PN

Sinclair

RN

Sinclair

RR

L

Renfree

MB

Могилы

JAM

Эволюция определения пола и Y-хромосома: последовательности, связанные с SRY у сумчатых

Nature

1992

359

531

533

Foster

JW

Graves

JAM

Последовательность, родственная SRY , на X-хромосоме сумчатого животного: значение для эволюции гена, определяющего семенники млекопитающих

Proc Natl Acad Sci U S A

1994

91

1927

1931

Collignon

J

Sockanathan

S

Hacker

A

Cohen-Tannoudji

M

Norris

D

,

Goodfellow

PN

Lovell-Badge

R

Сравнение свойств Sox3 с Sry и двумя родственными генами, Sox1 и Sox2

Девелопмент

1996

122

509

520

Bowles

J

Cooper

L

Berkman

J

Koopman

P

Sry требует домена повтора CAG для определения мужского пола в Mus musculus .

Nat Genet

1999

22

405

408

Могилы

JAM

Взаимодействие между генами SRY и SOX при определении пола млекопитающих

Bioessays

1998

20

264

269

Foster

JW

Dominguez-Steglich

M

Guioli

S

Kwok

C

Weller

PA

M0005

Mansour

S

Young

ID

Goodfellow

PN

Brook

JD

Schafer

AJ

Кампомелическая дисплазия и аутосомная смена пола, вызванные мутациями в гене, связанном с SRY

Nature

1994

372

525

530

Wagner

T

Wirth

J

Meyer

J

Zabel

B

Held

M

Zimmer 9000 9000 9000 Pasantes, 9000 9000 Pasantes

Bricarelli

FD

Keutel

J

Hustert

E

Wolf

U

Tommerup

N

Schempp

Schempp

Аутосомная смена пола и кампомелическая дисплазия вызываются мутациями в гене, родственном SRY и вокруг него, SOX9 .

Cell

1994

79

1111

1120

Western

PS

Harry

JL

Graves

JAM

Sinclair

AH

Определение пола в зависимости от температуры: активация экспрессии SOX9 после приверженности к мужскому развитию

Dev Dyn

1999

214

171

177

Заметки автора

© 2000, Общество изучения репродукции, Inc.

Организация и эволюция Y-хромосомы человека | Genome Biology

Группа Дэвида Пейджа недавно опубликовала первую полную последовательность 23-мегабазной (негетерохроматической) части Y-хромосомы человека от одного мужчины.Это значительное достижение, учитывая трудности секвенирования хромосом, богатых повторами, как это имеет место даже для эухроматина Y человека. Исследователи использовали тот факт, что единственная Y-хромосома предоставила материал для секвенирования: это позволило им чтобы приписать небольшие различия в последовательностях между схожими участками ДНК внутрихромосомной, а не индивидуальной вариации, и, следовательно, облегчить идентификацию повторов.

Результаты предоставляют уникальную подробную картину организации Y-хромосомы — еще недоступную для других видов — которая подтверждает многие предыдущие открытия, но изменяет другие.Секвенированная область представляет собой почти всю часть эухроматической Y-хромосомы, которая не пересекается с X-хромосомой, а также часть гетерохроматической части Y-хромосомы с большим количеством повторов. Скалецкий и др. . [7] называют это «мужской Y» (MSY), потому что небольшая часть Y, которая действительно пересекается, по существу такая же, как соответствующая часть X и является общей для мужчин и женщин. Теперь у нас есть список предполагаемых единиц транскрипции в пределах MSY, число которых значительно больше (158), чем предполагалось ранее, но это все еще небольшая часть от числа примерно 1000 или около того на 160 МБ Х-хромосомы [ 6].Многие из них, вероятно, не кодируют белки.

Идентифицируемые кодирующие последовательности среди 158 предсказанных генов на Y-хромосоме можно разделить на две категории. Первый включает 27 генов с явными признаками гомологии с генами на Х-хромосоме, что свидетельствует об общем происхождении этих двух хромосом; 13 из них выродились в псевдогены. Остальные 14 активных Y-сцепленных генов в этой категории, как правило, имеют широкий диапазон экспрессии во многих различных тканях, за заметным исключением гена, определяющего самцов, Sry , который экспрессируется на ранних стадиях развития в зародышевых клетках мужчин, и имеет X-связанный аналог, Sox3 .Между этими 14 генами существуют значительные различия в степени дивергенции их последовательностей сайлент-сайта ( K _s ) [8] между копиями на X- и Y-хромосомах, хотя неясно, можно ли их резко разделить на четыре «эволюционных слоя», представляющих дискретные фазы в дифференцировке X- и Y-хромосом, как было предложено ранее. для подмножества этих генов [9].

Существует два возможных объяснения диапазона различий в дивергенции: первое состоит в том, что более сильно дивергированные гены были изолированы в результате рекомбинации с Х-хромосомой дольше, чем менее сильно дивергированные гены; а другая — то, что существуют разные скорости генетического обмена посредством преобразования генов между X и Y для разных генов.Первая гипотеза согласуется с тем, что гены с разными K _s значений имеют тенденцию группироваться вместе на X-хромосоме в смежные блоки, при этом K _{s Значения} возрастают от дистального короткого плеча к дистальному длинному плечу X. Порядок этих генов сильно различается между X- и Y-хромосомами, что позволяет предположить, что произошли перестройки с участием хромосомных инверсий, которые помогли бы подавить кроссинговер между хромосомами. эволюционирующие X- и Y-хромосомы.Эволюционные преимущества такого подавления кроссинговера обсуждаются давно [1, 3, 10]. Sry и Sox3 имеют наивысший K _{s Значение} , как можно было бы спрогнозировать из таких эволюционных соображений для потомков гена, который должен был участвовать на ранних стадиях эволюции Y-хромосомы, что эквивалентно времени изоляции более 250 миллионов лет назад. Вторая гипотеза о том, что разные гены имеют разную скорость генетического обмена между X и Y, подтверждается тем фактом, что конверсия генов между генами на хромосомах X и Y была обнаружена в семействе кошачьих [11], и, похоже, также происходит с высокой скоростью в Y-хромосоме человека (обсуждается ниже), но это не объясняет порядок K _{s Значения} по X-хромосоме и очень древнее происхождение нескольких генов Y-хромосомы.

Вторая категория Y-сцепленных генов состоит из девяти семейств генов, которые в основном не имеют сходства с генами на X-хромосоме. Они организованы в повторы из двух или более единиц и показывают специфическую для семенника экспрессию. Похоже, они содержат гены, функции которых важны для мужчин, но, возможно, вредны для женщин; семь из девяти возникли в результате транспозиции из аутосомы, а два — из X-хромосомы. Интересно, что параллельный случай транспозиции гена из аутосомы на Y-хромосому был обнаружен у растения Silene latifolia ; в этом случае Y-сцепленная копия специфически экспрессируется в мужской репродуктивной ткани [12].Эти наблюдения предполагают, что может иметь место продолжающийся эволюционный процесс приобретения генов с мужскими функциями Y-хромосомой; если более высокий уровень экспрессии этих генов выгоден для самцов, но невыгоден для самок, это будет благоприятствовать отбору [1, 10].

Другой необычной особенностью Y-хромосомы человека является наличие участка размером 3,4 мб преимущественно некодирующей последовательности, полученной из X-хромосомы в результате какого-либо события транспозиции.Степень отклонения последовательности от соответствующей области Х-хромосомы предполагает, что транспозиция произошла около 3-4 миллионов лет назад. Инверсия части короткого плеча Y впоследствии разбивает транспозицию на два несмежных блока. В этой части Y-хромосомы присутствуют всего два гена [7].

Замена Y-хромосомы у самцов мышей

видео: Круглая инъекция сперматид (ROSI) с использованием сперматиды самца, лишенного каких-либо генов Y-хромосомы.В фильме отбор клетки, удаление цитоплазмы и инъекция клеток (51 сек). Этот материал относится к статье, опубликованной в выпуске журнала Science от 29 января 2016 г., опубликованном AAAS. Статья Ю. Ямаути из Гавайского университета в Гонолулу, штат Гавайи, и его коллег была озаглавлена ​​«Два гена заменяют Y-хромосому мыши для сперматогенеза и репродукции». посмотреть еще

Кредит: Ясухиро Ямаути

Исследователи успешно заменили Y-хромосому у мышей, сохранив способность самцов производить потомство.Они достигли этого технического подвига, увеличив экспрессию всего двух генов. Эти разработки позволяют по-новому взглянуть на роль Y-хромосомы в воспроизводстве и определении пола. Половые хромосомы у мужчин и женщин различаются; у женщин две Х-хромосомы, а у мужчин — одна Х-хромосома и одна Y-хромосома. Таким образом, Y-хромосома известна как биологически определяющая особенность мужчин. В этом отчете Ясухиро Ямаути и его коллеги опираются на предыдущую работу, в которой они обнаружили, что только два гена — Sry и Eif2s3y — необходимы из Y-хромосомы для самцов мышей для успешного воспроизводства.Это побудило их изучить, может ли сверхэкспрессия генов на других хромосомах заменить функционирование этих генов Y-хромосомы. Хотя у мышей, лишенных ДНК Y-хромосомы, были аномальные семенники и сперматозоиды, которые не могли пролиферировать, индукция экспрессии Sox9 , гена-мишени SRY и гомолога Eif2s3y на Х-хромосоме позволяла сперматозоиду пролиферировать. Затем команда проверила эту сперму с использованием методов искусственного оплодотворения и обнаружила, что девять из 13 мышей-самцов, лишенных ДНК Y-хромосомы, смогли дать потомство.Авт. Обнаруживают, что аналог X хромосомы для Eif2s3y компенсирует Eif2s3y в соотношении, которое не является однозначным (действительно, аналог X хромосомы экспрессируется на более низком уровне). Возможность обмена генов Y-хромосомы с генами, кодируемыми на других хромосомах, демонстрирует пластичность генома млекопитающих.

###

DOI

10.1126 / science.aad1795

Заявление об ограничении ответственности: AAAS и EurekAlert! не несут ответственности за точность выпусков новостей, размещенных на EurekAlert! участвующими учреждениями или для использования любой информации через систему EurekAlert.

Синдром Клайнфельтера — NHS

Синдром Клайнфельтера (иногда его называют синдромом Клайнфельтера, KS или XXY) — это когда мальчики и мужчины рождаются с дополнительной Х-хромосомой.

Хромосомы — это пакеты генов, обнаруженные в каждой клетке тела. Есть 2 типа хромосом, называемых половыми хромосомами, которые определяют генетический пол ребенка. Они называются X или Y.

Обычно у ребенка женского пола 2 хромосомы X (XX), а у мальчика 1 X и 1 Y (XY). Но при синдроме Клайнфельтера мальчик рождается с дополнительной копией Х-хромосомы (XXY).

Х-хромосома не является «женской» хромосомой и присутствует у всех. Наличие Y-хромосомы указывает на мужской пол.

Мальчики и мужчины с синдромом Клайнфельтера по-прежнему являются мужчинами генетически и часто не осознают, что у них есть эта дополнительная хромосома, но иногда это может вызвать проблемы, которые могут потребовать лечения.

Синдром Клайнфельтера поражает примерно 1 из 660 мужчин.

Симптомы синдрома Клайнфельтера

Синдром Клайнфельтера обычно не вызывает каких-либо явных симптомов в раннем детстве, и даже более поздние симптомы бывает трудно обнаружить.

Многие мальчики и мужчины не осознают, что у них это есть.

Возможные признаки, которые не всегда присутствуют, могут включать:

• у младенцев и детей ясельного возраста — учатся сидеть, ползать, ходить и говорить позже, чем обычно, будучи более тихим и пассивным, чем обычно
• в детстве — застенчивость и неуверенность в себе, проблемы с чтением, письмом, правописанием и вниманием, легкая дислексия или диспраксия, низкий уровень энергии и трудности в общении или выражении чувств
• у подростков — рост выше, чем ожидалось для семьи (с длинными руками и ногами), широкие бедра, плохой мышечный тонус и более медленный, чем обычно, рост мышц, уменьшение волос на лице и теле, которые начинают расти позже обычного, маленький пенис и яички, и увеличенная грудь (гинекомастия)
• в зрелом возрасте — неспособность иметь детей естественным путем (бесплодие) и низкое половое влечение в дополнение к физическим характеристикам, указанным выше

Проблемы со здоровьем при синдроме Клайнфельтера

Большинство мальчиков и мужчин с синдромом Клайнфельтера не пострадают в значительной степени и могут жить нормальной, здоровой жизнью.

Бесплодие, как правило, является основной проблемой, хотя есть методы лечения, которые могут помочь.

Но мужчины с синдромом Клайнфельтера имеют несколько повышенный риск развития других проблем со здоровьем, в том числе:

Эти проблемы обычно можно вылечить, если они действительно возникают, и заместительная терапия тестостероном может помочь снизить риск некоторых из них.

Причины синдрома Клайнфельтера

Синдром Клайнфельтера вызывается дополнительной Х-хромосомой.

Эта хромосома несет дополнительные копии генов, которые мешают развитию яичек и означают, что они производят меньше тестостерона (мужского полового гормона), чем обычно.

Дополнительная генетическая информация может либо переноситься в каждой клетке тела, либо влиять только на некоторые клетки (известный как мозаичный синдром Клайнфельтера).

Синдром Клайнфельтера не наследуется напрямую — дополнительная Х-хромосома возникает в результате того, что яйцеклетка матери или сперматозоид отца имеют дополнительную Х-хромосому (равные шансы на то, что это происходит в обоих случаях), поэтому после зачатия хромосомный образец XXY, а не чем XY.

Это изменение яйцеклетки или сперматозоидов происходит случайно. Если у вас есть сын с этим заболеванием, шансы, что это произойдет снова, очень малы.

Но риск того, что женщина родит сына с синдромом Клайнфельтера, может быть немного выше, если матери старше 35 лет.

Обследование на синдром Клайнфельтера

Обратитесь к своему терапевту, если у вас есть опасения по поводу развития вашего сына или вы заметили какие-либо тревожные симптомы синдрома Клайнфельтера у себя или вашего сына.

Синдром Клайнфельтера не обязательно является чем-то серьезным, но при необходимости лечение может помочь уменьшить некоторые симптомы.

Во многих случаях это обнаруживается только в том случае, если мужчина с этим заболеванием проходит тесты на фертильность.

Ваш терапевт может заподозрить синдром Клайнфельтера после медицинского осмотра и может предложить отправить образец крови для проверки уровня репродуктивных гормонов.

Диагноз можно подтвердить, проверив образец крови на наличие лишней Х-хромосомы.

Лечение синдрома Клайнфельтера

Не существует лекарства от синдрома Клайнфельтера, но некоторые проблемы, связанные с этим состоянием, можно вылечить при необходимости.

Возможные варианты лечения включают:

• Заместительная терапия тестостероном
• Речевая и языковая терапия в детстве для помощи в развитии речи
• образовательная и поведенческая поддержка в школе для решения любых трудностей в обучении или поведенческих проблем
• трудотерапия для помощи при любых проблемах координации, связанных с диспраксией
• физиотерапия для наращивания мышечной массы и увеличения силы
• психологическая поддержка по любым вопросам психического здоровья
Лечение бесплодия
• — варианты включают искусственное оплодотворение с использованием донорской спермы или, возможно, интрацитоплазматическую инъекцию сперматозоидов (ИКСИ), когда сперма, удаленная во время небольшой операции, используется для оплодотворения яйцеклетки в лаборатории
• Операция по уменьшению груди с целью удаления лишней ткани груди

Заместительная терапия тестостероном (ЗТТ)

ЗТТ предполагает прием препаратов, содержащих тестостерон.Его можно принимать в форме гелей или таблеток подросткам или вводить в виде геля или инъекций взрослым мужчинам.

TRT может быть назначен после начала полового созревания и может помочь в развитии глубокого голоса, волос на лице и теле, увеличении мышечной массы, уменьшении жировых отложений и улучшении энергии. Есть также свидетельства того, что это может помочь с проблемами обучения и поведения.

В это время вам следует обратиться к специалисту по детским гормонам (детскому эндокринологу).

Длительное лечение в зрелом возрасте может также помочь с некоторыми другими проблемами, связанными с синдромом Клайнфельтера, включая остеопороз, плохое настроение, снижение полового влечения, низкую самооценку и низкий уровень энергии, хотя оно не может обратить вспять бесплодие.

Дополнительная информация и поддержка

Если вам или вашему сыну был поставлен диагноз синдрома Клайнфельтера, возможно, вам будет полезно узнать о нем больше и связаться с другими людьми, страдающими от него.