Наследственная изменчивость это изменчивость: Технические работы на сайте

Наследственная изменчивость

Определение 1

Наследственная изменчивость – это тип изменчивости, который характеризуется изменением генотипа особи, возникающем при половом размножении.

Механизмы наследственной изменчивости

Такой тип изменчивости обусловлен возникновением различных типов мутаций и их комбинациями в ряду скрещиваний. Выделяют следующие виды наследственной изменчивости:

• комбинативная или базирующаяся перекомбинацией генов в ходе мейоза или в результате оплодотворения;
• мутационная изменчивость обусловлена возникновением ненаправленных изменений — мутаций.

Примеры различных типов наследственной изменчивости

Определение 2

Комбинативная изменчивость – это тип изменчивости, в основе которой лежит половое размножение организмов, дающее разнообразие в сочетании генов.

Источниками генетического разнообразия при половом размножении служат несколько процессов:

• независимое расхождение гомологичных хромосом в анафазе мейоза при первом делении. Такое независимое комбинирование генов является базой для формирования третьего закона Менделя. Появление различных сочетаний признаков цвета и форм гороха является ярким примером комбинативной изменчивости;
• обмен гомологичными участками хромосом или кроссинговер, происходящий в профазе первого деления мейоза. Кроссинговер дает несколько групп сцепления генов – источников различных генетических комбинаций аллелей. Кроссинговер может проявляться в различном процентном соотношении;
• случайность сочетания гамет при оплодотворении.

Эти источники комбинативной изменчивости могут действовать как независимо, так и одновременно, реализуя «перетасовку» генов, приводящих к изменению как генотипа, так и фенотипа. Новые комбинации генов могут достаточно легко распадаться при передаче из поколения в поколение. Комбинативная изменчивость является важнейшим источником наследственного разнообразия.

Готовые работы на аналогичную тему

Более стабильные изменения генотипа, возникают в результате появления таких изменений генотипа, как мутации.

Определение 3

Мутационная изменчивость – это устойчивое ненаправленное изменение генотипа.

Мутации сохраняются долго и закрепляются в ряду поколений. Значение мутаций в эволюции достаточно большое. Иногда мутации называют «сырым эволюционным материалом». Мутации имеют индивидуальный характер и не имеют определенной направленности. Мутации могут менять генотип, но при этом и не приводить к изменению признаков. Такой вид генетических изменений возникают в течение всего онтогенеза человека: как эмбрионального, так и постэмбрионального.

Мутации бывают:

• нейтральными;
• вредными;
• полезными.

Современные генетики считают, что большинство вновь возникающих мутаций нейтральны, то есть никак не отражаются на приспособленности организма. Нейтральные мутации происходят в межгенных участках — интронах (участках ДНК, не кодирующих белки).

Вторыми по частоте возникновения бывают вредные мутации, их негативное действие объясняется тем, что они касаются группы наследственных признаков, имеющих адаптивное значение, полезных для приспособления к конкретным условиям обитания в рамках окружающей среды. Чаще всего именно этот вид мутаций является предметом всесторонних исследований.

Минимальная часть мутаций повышает приспособленность организма к изменениям окружающей среды. Процесс возникновения мутаций называют мутагенезом. Ученый выделяют ряд факторов, которые приводят к возникновению мутаций. Эти факторы называются мутагенами. Среди них:

• различные химические вещества;
• радиация;
• вирусы;
• УФ – излучение;
• канцерогены.

Мутации бывают генными, хромосомными и геномными. Генные, или точечные мутации — результат изменения нуклеотидной последовательности в молекуле ДНК в пределах одного гена. Среди данной группы мутаций выделяют:

• дупликации или повторение участка генов,
• вставки или появление лишней пары нуклеотидов в геноме,
• делеции или выпадение нескольких пар нуклеотидов.

Эффект от возникновения генных мутаций может быть чрезвычайно разнообразным. Большая часть данных мутаций имеет нейтральный характер.

Что касается геномных мутаций, то они формируются в результате изменения числа хромосом в геноме. Существует анеуплоидия и полиплоидия.

Определение 4

Анеуплоидия — это увеличение или уменьшение числа хромосом в генотипе.

Полиплоидия – кратное увеличение гаплоидного набора хромосом человека и животных. Мутации часто провоцируют возникновение наследственных заболеваний. Несмотря на тот факт, что многие мутации в геноме человека являются рецессивными и фенотипически никак себя не проявляют, они могут возникнуть в ряду поколений.

Наследственные заболевания могут быть сцеплены с полом, например, синдром Клайнфельтера — патология, которая характеризуется наличием у мальчиков лишней X хромосомы (минимум одной), в результате чего нарушается их половое созревание. Также можно выделить аутосомно-рецессивные заболевания, такие как фенилкетонурия или поражение нервной системы.

Наконец, среди различных форм наследственной изменчивости выделяют цитоплазматическую разновидность. Это спектр мутаций, которые затрагивают ДНК митохондрий или пластид. Примером пластидных мутаций растений является наличие пестрых листьев или лепестков цветка.

Спонтанные цитоплазматические мутации выявляются несколько реже, чем хромосомные мутации, но имеют такое же важное значение. Цитоплазматические мутации проявляются если органоид в клетке единичен или представлен в совершенно малом количестве. Также такой вид мутаций может возникнуть, если мутаген оказывает специфическое действие на тот или иной органоид.

Для изучения цитоплазматических мутаций была использована хламидомонада. У нее достаточно большое количество мутаций вызывается стрептомицином. При обработке штаммов микроорганизма этим веществом были выделены особи, на которые он совершенно не влияет.

Таким образом, наследственная изменчивость представлена в процессе эволюции несколькими формами, и каждая из них несет собственное уникальное значение, должна быть всесторонне изучена и эмпирически обоснована.

Наследственная изменчивость — Pro-Psixology.ru

Наследственная изменчивость — это форма изменчивости, вызванная изменениями генотипа, которые могут быть связаны с мутационной либо комбинативной изменчивостью.

Мутационная изменчивость

Гены время от времени подвергаются изменениям, которые получили название мутаций. Эти изменения имеют случайный характер и появляются спонтанно. Причины возникновения мутаций могут быть самыми разнообразными. Имеется целый ряд факторов, воздействие которых повышает вероятность возникновения мутаций. Это может быть воздействие определенных химических веществ, радиации, температуры и т. д. С помощью этих средств можно вызывать мутации, однако случайный характер их возникновения сохраняется и предсказать появление той или иной мутации невозможно.

Возникшие мутации передаются потомкам, т. е. определяют наследственную изменчивость, с одной важной оговоркой, связанной с тем, где произошла мутация. Если мутация произошла в половой клетке, то у нее есть возможность передаться потомкам, т. е. быть унаследованной. Если мутация произошла в соматической клетке, то она передается только тем клеткам, которые возникают из этой соматической клетки. Такие мутации называются соматическими, они не передаются по наследству.

Различают несколько основных типов мутаций:

1. Генные мутации, при которых изменения происходят на уровне отдельных генов, т. е. участков молекулы ДНК. Это может быть утрата нуклеотидов, замена одного основания на другое, перестановка нуклеотидов или добавление новых.
2. Хромосомные мутации, связанные с нарушением структуры хромосом. Они приводят к серьезным изменениям, которые могут быть обнаружены даже при помощи микроскопа. К таким мутациям относятся утраты участков хромосом (делеции), добавление участков, поворот участка хромосомы на 180°, появление повторов.
3. Геномные мутации, вызванные изменением числа хромосом. Мо гут появляться лишние гомологичные хромосомы, в хромосом ном наборе на месте двух гомологичных хромосом оказывают ся три — трисомия. В случае моносомии наблюдается утрата одной хромосомы из пары. При полиплоидии происходит кратное увеличение генома. Еще один вариант геномной мутации — га-плоидия, при которой остается только одна хромосома из каждой пары.

На частоту возникновения мутаций влияют, как уже было сказано, самые разнообразные факторы. При возникновении ряда геномных мутаций большое значение имеет, в частности, возраст матери.

Наследственность и изменчивость. Комбинативная изменчивость

Данный тип изменчивости определяется характером полового процесса. При комбинативной изменчивости возникают новые генотипы из-за новых комбинаций генов. Этот тип изменчивости проявляется уже на стадии образования половых клеток. Как уже было сказано, в каждой половой клетке (гамете) представлена только одна гомологичная хромосома из каждой пары. Хромосомы попадают в гамету абсолютно случайным образом, поэтому половые клетки одного человека могут довольно сильно отличаться по набору генов в хромосомах. Еще более важная стадия для возникновения комбинативной изменчивости — это оплодотворение, после которого у вновь возникшего организма 50% генов унаследовано от одного родителя, а 50% — от другого.

Если вы нашли ошибку, пожалуйста, выделите фрагмент текста и нажмите Ctrl+Enter.

Контрольные тесты по теме «закономерности изменчивости» вариант 1 часть 1

Контрольные тесты ПО ТЕМЕ: «Закономерности изменчивости».

ВАРИАНТ 1

Часть 1

Выберите один правильный ответ из четырех.

А1. Основным признаком модификационной изменчивости является то, что она:

1. индивидуальна 3) не наследуется

2. наследуется 4) связана с влиянием внешней среды

А2. Наследственная изменчивость — это изменчивость:

1) индивидуальная 3) всегда полезная

2)групповая 4) всегда вредная

A3. К ненаследственной изменчивости относится:

1. цитоплазматическая 3) мутационная

2. комбинативная 4) фенотипическая

А4. Норма реакции — это:

1. пределы изменения генотипа

2. наследование определенных изменений

3. пределы изменений фенотипа под влиянием среды

4. все наследственные изменения

А5. Выберите правильное утверждение:

1. генотип особи постоянен

2. фенотип передается по наследству

3. по наследству передаются пределы проявления фенотипа

4. модификации не являются приспособлениями

А6. Проявление некоторых мутаций через много поколений объясняется тем, что:

1. они доминантны 3) гены редко мутируют

2. они рецессивны 4) это только хромосомные мутации

А7. Какая форма изменчивости проявляется в случае рождения сына гемо­филика и дальтоника у нормальных родителей?

1. генная, мутационная 3) геномная

2. модификационная 4) комбинативная

А8. Основное свойство мутаций — это:

1. массовость 3) доминантность

2. повышение приспособленности 4) наследуемость

А9. Для соблюдения закона Харди Вейнберга не является обязательным условие:

1. большая численность популяций

2. ген должен быть представлен не более чем двумя аллелями

3. отсутствие миграции и эмиграции генов

4. свободное скрещивание особей

А10. При пересадке растения с равнины в горы его потомки выросли на не­сколько сантиметров. Потомки же горных растений на равнине верну­лись к первоначальной высоте. Это пример изменчивости:

1. мутационной, генной 3) модификационной

2. комбинативной 4) геномной

All. Изменчивость, при которой нарушается молекулярная структура гена, называется:

1. комбинативной 3) геномной

2. модификационной 4) мутационной

А12. Наиболее приспособительными к условиям среды являются:

1. модификации 3) комбинации

2. мутации 4) полиплоидные формы

Часть 2

В1. Дополните выражения:

1. Пределы модификационной изменчивости называются

2. Образование у потомков новых сочетаний генов называется _____________ изменчивостью.

В2*. Закончите выражение:

Моносомия, трисомия и полисомия — это случаи______________________________________

ВЗ. Соотнесите признаки мутационной и модификационной изменчивости.

ПРИЗНАКИ						ИЗМЕНЧИВОСТЬ
А) Групповая						1) Мутационная изменчивость
Б) Направленная						2) Модификационная изменчивость
В) Скачкообразная
Г) Наследственная
Д) Ненаследственная
Е) Вызывает только полезные изменения
Ж) Вызывает разные изменения

В4. Соотнесите виды мутаций с характером изменений.

ИЗМЕНЕНИЯ	ВИДЫ МУТАЦИЙ
А) У дрозофилы появились укороченные крылья Б) У ребенка болезнь Дауна В) После обработки колхицином картофель стал давать значительно больший урожай Г) Шестипалость у человека Д) Альбинизм у тигра Е) Синдром Клайнфельтера у человека	1) Генные 2) Геномные

Часть 3

Дайте развернутый ответ.

С1. Какие биологические закономерности лежат в основе комбинативной изменчивости?

С2. Чем отличаются геномные от генных и хромосомных мутаций?

СЗ. Что общего между законом гомологических рядов наследственной из менчивости и таблицей Менделеева?

Контрольные тесты ПО ТЕМЕ: «Закономерности изменчивости».

ВАРИАНТ 2

Часть 1

Выберите один правильный ответ из четырех.

А1. Закон гомологических рядов наследственной изменчивости сформули­ровал:

1) И.В. Мичурин 3) Н.В. Тимофеев-Ресовский

2) Н.И. Вавилов 4) Н.К. Кольцов

А2. Укажите неправильное утверждение:

1) мутации всегда полезны

2) модификации, как правило, полезны

3) мутации могут быть вредными, безразличными и полезными

4) комбинации генов не изменяют их структуры

A3. Для генной мутации характерным признаком будет:

1) замена участка хромосомы 3) увеличение хромосомного набора вдвое

2) разворот хромосомы на 180° 4) замена азотистого основания

А4. Причина, по которой мутация может не проявиться фенотипически в следующем поколении, — это:

1) ее доминантность 3) ген, ее несущий, находится в спермин

2) ее рецессивность 4) ген, ее несущий, находится в яйцеклетке

А5. Признак модификационной изменчивости — это ее:

1) групповой характер 3) наследуемость

2) индивидуальность 4) комбинативность

А6. Признак нормы реакции — это ее:

1) индивидуальность 3) групповой характер

2) ненаследуемость 4) максимальность проявления

А7. Выберите правильное утверждение:

1) в соматических клетках всех здоровых людей 23 пары хромосом

2) гены у всех людей Земли одинаковы по своему проявлению

3) близнецы, рожденные в один день, называются идентичными

4) болезнь Дауна связана с трисомией по 23-й паре хромосом

А8. При аутосомном наследовании фенотипическое проявление рецессив­ного аллеля возможно, если он находится:

1) в гетерозиготном состоянии 3)сцеплен с полом

2) гомозиготном состоянии 4) во всех указанных случаях

А9. Признаком человека, сцепленным с Х-хромосомой, является:

1) цвет волос 3) резус-фактор крови

2)рост 4) свертываемость крови

А10. Закон Харди — Вайнберга выведен в результате применения метода исследования:

1) генеалогического 3) близнецового

2) популяционного 4) цитогенетического

All. Заболевание серповидно-клеточной анемией можно установить с по мощью метода исследования:

1) популяционного 3) близнецового

2) генеалогического 4) биохимического

А12. Если в семье все сыновья — дальтоники, а дочери здоровы, то в этой семье, скорее всего:

1) отец — дальтоник 3) оба дальтоники

2) мать — дальтоник 4) мать — носительница

Часть 2

В1. Женщина подала в суд на взыскание алиментов. У нее II группа крови, у указанного мужчины — IV, а у ее сына — II группа. Каково должно быть решение суда?

A) Удовлетворить иск

Б) Отказать

B) Удовлетворить, получив дополнительные данные

В2. Дополните выражения:

1. Анализ родословных проводится при _________________________методе исследования.

2. При близкородственных браках частота проявления рецессивной признака_____________

3. Степень проявления признака называется___________________________________

ВЗ. Соотнесите методы генетики с исследуемыми объектами.

ОБЪЕКТЫ					МЕТОДЫ ГЕНЕТИКИ
A) Нарушения обмена веществ Б) Половой хроматин (тельца бара) для идентификации пола B) Хромосомные мутации Г) Кариотип человека Д) Аминокислотная последовательность в молекулах белка Е) Активность мутантных ферментов					1) Биохимический 2) Цитогенетический

Часть 3

Дайте развернутый ответ.

С1. Всегда ли повреждение гена становиться мутацией?

С2. Полезна или вредна модификационная изменчивость для организма?

С3. Объясните понятия: «широкая и узкая норма реакции».

ОТВЕТЫ НА КОНТРОЛЬНЫЕ ТЕСТЫ ПО ТЕМЕ:

«Закономерности изменчивости».

ВАРИАНТ 1

Часть 1

А1	А22	А3	А4	А5	А6	А7	А8	А9	А10	А11	А12
3	1	4	3	3	2	4	4	2	3	4	1

Часть 2

В1.

1. Нормой реакции

2. Комбинативной

В2. гетероплоидии (анеуплоидии)

В3.

А	Б	В	Г	Д	Е	Ж
2	2	1	1	2	2	1

В4.

А	Б	В	Г	Д	Е
1	2	2	1	1	2

Часть 3

С1. Элементы ответа: генетические комбинации, мейоз, кроссинговер, результат комбинаций.

С2. Элементы ответа: объем и выраженность мутаций, характер последствий.

С3. Элементы ответа: логика исследования, предсказуемость результатов.

ОТВЕТЫ НА КОНТРОЛЬНЫЕ ТЕСТЫ ПО ТЕМЕ:

«Закономерности изменчивости».

ВАРИАНТ 2

Часть 1

А1	А2	А3	А4	А5	А6	А7	А8	А9	А10	А11	А12
2	1	4	2	1	1	1	2	4	2	4	4

Часть 2

В1. В

В2.

1. Генеалогическом

2. Повышается (увеличивается)

3. Экспрессивностью

В3.

А	Б	В	Г	Д	Е
1	2	2	2	1	1

Часть 3

С1. Элементы ответа: значимость повреждения, возможность «ремонта» — репарации.

С2. Элементы ответа: характер модификационных изменений и условия, в которых они возникают.

С3. Элементы ответа: определение нормы реакции, качественные и количественные признаки. Примеры – удойность, строение глаза и т.д.

Фенотипическая пластичность организмов и эволюция • Н. Н. Иорданский • Журнал общей биологии • Выпуск 1 • Том 70, 2009 г.

Живые организмы способны к «компенсаторным фенотипическим модификациям» , то есть таким прижизненным изменениям, которые компенсируют эффекты различных травм (типичный пример — регенерация). Эта способность, возникающая в ходе эволюции, сама может влиять на дальнейшую эволюцию, поскольку компенсаторные модификации возникают не только в ответ на травмы, но и в ответ на мутации, нарушающие нормальный ход развития организма. Компенсаторные модификации могут способствовать закреплению таких мутаций, что ведет к быстрым эволюционным преобразованиям.

Два вида изменчивости. В основе биологической эволюции лежит знаменитая «Дарвиновская триада» : наследственность, изменчивость и отбор. Сегодня за каждым из этих трех понятий стоят хорошо разработанные, сложные и весьма детализированные теории, подкрепленные бесчисленным множеством фактов, экспериментов и наблюдений. Эти теории вовсе не статичны: они продолжают быстро развиваться по мере появления новых данных (а также осмысления старых).

Что касается изменчивости, то основное внимание в эволюционной биологии традиционно уделялось так называемой наследственной (то есть генетически обусловленной) изменчивости. Наследственная изменчивость определяется различиями в генотипе особей, она передается от родителей к потомкам, и именно с ней напрямую «работает» естественный отбор. Однако существует еще и так называемая модификационная изменчивость, которая не является наследственной в строгом смысле слова. Модификационная изменчивость — это изменение строения (фенотипа), возникающее в ответ на изменения условий, в которых идет развитие организма (один из ярких примеров см. в заметке « Выведена гусеница, меняющая цвет при нагревании« . «Элементы» , 9.02.06).

Модификационная изменчивость — одно из тех природных явлений, которые существуют как будто нарочно для того, чтобы сбивать с толку теоретиков. Ошибочное понимание природы модификационной изменчивости и ее причинно-следственных связей с эволюционным процессом в прошлом часто приводило к различным недоразумениям и неадекватным выводам. В настоящее время общепризнанными являются следующие ключевые положения:

• Генотип определяет не фенотип как таковой, а норму реакции: определенный спектр возможностей развития. Какая из этих возможностей будет реализована, зависит уже не от генов, а от условий, в которых будет происходить развитие организма. Вариации фенотипа в пределах нормы реакции — это и есть модификационная изменчивость.
• Модификации не наследуются (они не «записаны» в генах), однако способность к ним, безусловно, наследуется, т.е. является генетически детерминированной.
• Модификационная изменчивость часто является целесообразной (адаптивной). Например, загар, возникающий под действием солнечных лучей, предохраняет нас от вредного воздействия ультрафиолетового излучения. Однако способность к адаптивным модификациям на нас не «с неба упала. В ней нет ничего мистического, она не является проявлением какой-то непонятной «внутренней целесообразности природы» или результатом вмешательства сверхъестественных сил. Способность к адаптивным модификациям развивается под действием отбора, на основе закрепления определенных наследственных изменений (мутаций), точно так же, как любые другие адаптивные свойства организма.
• Способность к модификационной изменчивости, с одной стороны, является результатом эволюции, с другой — сама может оказывать существенное влияние на эволюцию. В обсуждаемой статье Н.Н.Иорданского речь как раз и идет об одном из аспектов этого влияния.

Эволюционная роль модификационной изменчивости. Уже в конце XIX века некоторые биологи стали задумываться о том, что возникающая в ходе эволюции способность к модификационной изменчивости (в широком смысле, включая способность к прижизненным изменениям поведения, обучению и т.п.) может оказывать обратное влияние на ход эволюционного процесса, причем характер этого влияния может быть разным.

С одной стороны, способность к адаптивным модификациям может замедлять эволюцию. Если организм, не меняя своего генотипа, может в течение жизни приспособиться к разным условиям существования, это может приводить к ослаблению действия отбора при изменении последних.

С другой стороны, данная способность может отчасти предопределять дальнейшие пути эволюционных преобразований. Если условия изменились «всерьез и надолго» , так что организмам из поколения в поколение приходится в ходе своего развития претерпевать одни и те же модификационные преобразования, это может привести к тому, что мутации, ведущие к жесткой генетической «фиксации» этих преобразований, будут поддержаны отбором, и тогда модификация превратится в наследственное изменение. При этом может возникнуть иллюзия ламарковского «наследования приобретенного признака» . Данное явление известно под названием «эффект Болдуина» (см. о нем в заметке « Гены управляют поведением, а поведение — генами» . «Элементы» , 12.11.08). Таким путем, например, какое-то умение, приобретаемое животным в течение жизни в результате обучения, может со временем превратиться в наследственный инстинкт. Кроме того, новая манера поведения — не важно, инстинктивного или «сознательного» , главное, чтобы это поведение воспроизводилось в течение многих поколений — создает новые векторы отбора и может приводить к фиксации мутаций, «облегчающих жизнь» именно при таком поведении. Например, развитие животноводства привело к распространению в «животноводческих» популяциях людей специфической мутации, позволяющей взрослым людям переваривать молочный сахар лактозу (изначально люди обладали этой способностью только в младенческом возрасте). Снова мы видим иллюзию ламарковского наследования: наши предки долго «тренировались» пить молоко, будучи взрослыми, и в конце концов «результаты тренировки» стали наследственными. На самом деле, конечно, механизм этого эволюционного изменения совсем другой: изменившееся поведение (питье молока домашних животных) привело к тому, что периодически возникающие мутации, выводящие из строя механизм отключения (с целью экономии) синтеза фермента лактазы у взрослых, перестали быть вредными и стали, наоборот, полезными. Люди с такой мутацией лучше питались и оставляли больше потомства. Поэтому эти мутации стали распространяться в популяции в строгом соответствии с законами популяционной генетики.

Еще в начале XX века было установлено, что практически для любой модификации можно найти такую мутацию, которая приведет к сходным фенотипическим последствиям, только уже строго детерминированным, не зависящим от внешних условий. Это называют «генокопированием модификаций» . Как отмечает Н.Н.Иорданский, это в сущности не удивительно. Генотип определяет «норму реакции» , т.е. набор возможных путей индивидуального развития. Если существуют такие варианты внешних условий, которые приводят к выбору одного из этих путей, то могут существовать и такие мутации, которые сделают этот путь единственно возможным (или наиболее вероятным) вне зависимости от внешних условий. В конечном счете модификации обусловлены изменением активности (экспрессии) определенных генов в определенных клетках организма. Хорошо известно, что изменения экспрессии генов могут быть вызваны как колебаниями внешними условий, так и мутациями. Эволюционное значение «генокопирования модификаций» подробно обсуждается в работах Уоддингтона, Кирпичникова, Шишкина и других эволюционистов; эти идеи используются в теории стабилизирующего отбора Шмальгаузена; предпринята даже попытка сформулировать на этой основе особую «эпигенетическую теорию эволюции» .

Компенсаторные модификации. Н.Н.Иорданский обращает внимание на особую группу адаптивных модификаций, а именно на компенсаторные реакции организмов на разные нарушения процессов онтогенеза и травматические повреждения взрослых организмов. Например, описано множество случаев, когда амфибия, рептилия, птица или млекопитающее утрачивали одну из конечностей, но компенсировали последствия травмы благодаря изменению поведения и благополучно из года в год производили потомство. Многократно наблюдались рыбы, полностью утратившие хвостовой плавник (иногда вместе с частью позвоночника), но при этом находящиеся в хорошей физической форме. У таких рыб часто происходит разрастание назад спинного и анального плавников, которые образуют вокруг поврежденной области подобие спинной и брюшной лопастей хвостового плавника.

Это говорит о том, что в природных биоценозах борьба за существование и отбор не всегда бывают так уж жестоки. В любом случае избирательное «выживание наиболее приспособленных» — процесс статистический, и травмированные особи часто имеют шанс выжить и даже оставить потомство.

Главная идея статьи Н.Н.Иорданского состоит в том, что способность к компенсаторным модификациям может приводить к быстрым эволюционным преобразованиям за счет того, что действие многих вредных мутаций может быть сглажено благодаря компенсаторным модификациям. В результате такие мутации иногда могут сохраняться и даже распространяться в популяции. Дело в том, что компенсаторные модификации могут компенсировать не только травмы, но и последствия вредных мутаций.

Представим себе, что у рыбы возникла мутация, в результате которой у нее не развивается хвостовой плавник. Вполне возможно, что в ходе онтогенеза такой рыбы «сработает» тот же механизм компенсаторной модификации, который включается при потере хвоста в результате травмы. Иными словами, спинной и анальный плавник начнут разрастаться назад и образуют некое подобие утраченного хвостового плавника. Разумеется, это приведет к серьезному изменению строения рыбы. Но это изменение не обязательно будет совсем уж несовместимым с жизнью, потому что оно основано на «целесообразной» компенсаторной модификации, способность к которой оттачивалась отбором у миллионов предшествующих поколений рыб.

Возможно, именно таким путем возникла рыба-луна и ее родичи, у которых строение плавников весьма похоже на то, которое получается у других рыб в результате травматической утраты хвостового плавника.

Таким образом, способность к компенсаторным модификациям повышает вероятность закрепления крупных мутаций, эволюционное значение которых обычно считается крайне незначительным (потому что чрезвычайно мала вероятность того, что крупная мутация окажется полезной или хотя бы не очень вредной). Однако учет компенсаторных модификаций заставляет пересмотреть эту оценку вероятностей.

Н.Н.Иорданский подчеркивает, что предлагаемая им идея — не аргумент в пользу т.н. сальтационистской модели эволюции. Сальтационисты видят в сальтациях (скачкообразных изменениях строения) основной механизм эволюци, обеспечивающий появление эволюционных новшеств без участия отбора. В противоположность этому Н.Н.Иорданский предполагает, что возникшие посредством мутаций крупные изменения организма «наряду с более часто встречающимися малыми вариациями могут служить элементарным эволюционным материалом, из которого под воздействием отбора формируются новые адаптации и новые типы организации» .

Следует отметить, что эволюционная роль компенсирующих механизмов (в том числе всевозможных отрицательных обратных связей) отчетливо проявляется и на молекулярно-генетическом уровне. Это отражено в концепции «эволюционных качелей» , развиваемой Н.А.Колчановым и его коллегами из Новосибирского института Цитологии и Генетики (см.: Н.А. Колчанов, В.В. Суслов, К.В. Гунбин. Моделирование биологической эволюции: Регуляторные генетические системы и кодирование сложности биологической организации). По мнению исследователей, в сетях межгенных взаимодействий в результате действия стабилизирующего отбора при относительном постоянстве условий происходит развитие компенсирующих механизмов, основанных на принципе отрицательной обратной связи. По сути дела эти механизмы обеспечивают способность к компенсаторным модификациям на молекулярном уровне. Они делают систему более стабильной, способной лучше компенсировать колебания внешний условий. Но развитие компенсаторных механизмов приводит и к тому, что многие мутации, которые могли бы оказаться вредными и вывести систему из равновесия, реально не приносят вреда, потому что их эффекты компенсируются точно так же, как и внешние влияния. В результате такие мутации не отсеиваются отбором и могут накапливаться. Так продолжается до тех пор, пока какие-нибудь очень крупные изменения (например, переход в новую среду обитания) не выведут из строя компенсирующие механизмы — и тогда «скрытые» мутации могут внезапно проявиться, что приведет к взрывообразному росту изменчивости организмов.

Таким образом, возникающая в ходе эволюции способность к компенсаторным модификациям является важным фактором, направляющим (ограничивающим, «канализирующим» ) возможные пути дальнейшей эволюции.

См. также:
Н.Н.Иорданский. Эволюция жизни.
И. И. Шмальгаузен. Стабилизирующий отбор и его место среди факторов эволюции.
Н.А. Колчанов, В.В. Суслов, К.В. Гунбин. Моделирование биологической эволюции: Регуляторные генетические системы и кодирование сложности биологической организации
Гены управляют поведением, а поведение — генами. «Элементы» , 12.11.08
Выведена гусеница, меняющая цвет при нагревании. «Элементы» , 9.02.06
Эпигенетическая теория эволюции.

Естественный отбор начинается на уровне генов

В последнее десятилетие среди ученых все больше распространяется недоверие к некоторым положениям эволюционной теории, сложившейся в середине XX века. Особенно много сомнений вызывает тезис о полной случайности всех наследственных изменений. Возможно, мутации совсем не случайны.

В 1950-1960-ые годы XX века, когда сложилась так называемая синтетическая теория эволюции, произошло своего рода объединение классического дарвинизма XIX века с достижениями генетики и молекулярной биологии. В синтетической теории эволюции принималось, что основными факторами эволюции являются мутационный процесс, то есть возникновение случайных изменений в ДНК и естественный отбор. При этом считалось, что наследственные изменения имеют случайный характер. Но в дальнейшем накопилось довольно много фактов, которые говорят о том что, по-видимому, далеко не всегда изменения генома имеют случайный характер. И поэтому давний спор о том, как же идет эволюция – на основе случайностей или на основе закономерностей, продолжается и по сей день.

Член-корреспондент Российской Академии медицинских наук, сотрудник института микробиологии и эпидемиологии имени Гамалеи Георгий Смирнов рассказывает о новом видении классической триады дарвинизма — наследственности, изменчивости и естественного отбора.

Наследственность, изменчивость и естественный отбор

Мутация (изменчивость) и естественный отбор, безусловно, всегда считались и до сих пор признаются важнейшим фактором эволюции, но есть еще наследственность. То есть эволюция – это наследственность, изменчивость и естественный отбор. Чтобы происходили мутации, нужно, чтобы было где им происходить. И представлена эта наследственность полимерной молекулой ДНК, в которой записаны свойства любого организма и записаны вполне определенным образом с помощью единого генетического кода. Вся совокупность генов, которые определяют свойства организмов, называется геномом, и эволюция любого вида, любого организма начинается с изменения его собственного генома. До сих пор считается, что тот или иной ген может закрепиться и распространиться в популяциях в тех случаях, когда этот ген кодирует какой-то полезный для того или иного организма признак. И собственно естественный отбор призван отбирать те признаки, которые в данных условиях являются полезными.

Но прежде чем в естественном отборе победит тот или иной вид, необходимо чтобы победил ген, чтобы он закрепился в ДНК особи этого вида и распространился. Все начинается с гена. Дело в том, что гены и наследуются, и отбрасываются не сами по себе. Они отбрасываются и наследуются в составе неких сегментов ДНК. Когда ген отбрасывается, выпадает из хромосомы, это происходит в два этапа. Сначала ген активируется за счет мутации, а потом сегмент ДНК, содержащий поврежденный ген, вырезается. То есть удаляется сегмент, содержащий поврежденный ген, который не поддерживается естественным отбором.

ДНК – это текст

Теперь я хочу перейти к тому, почему это происходит. Причем здесь уместно рассматривать оба процесса, и процесс внедрения информации в ДНК, и процесс выбрасывания информации из ДНК. Эти противоположно направленные процессы, в общем-то имеют очень близкую сущность. Информация извне не может попасть в любой отрезок ДНК.

ДНК – это текст. Мы с вами прекрасно понимаем, что если взять осмысленный текст и взять фрагмент другого текста, то мы не можем произвольно вставить этот чужеродный фрагмент в любое место исходного текста. Это приведет к нарушению смысла и, конечно, будет заметно. Правда, в словесных текстах можно допустить внедрение «сорных» слов, например, «так сказать», это словосочетание можно вставить практически в любое место. Так же точно в ДНК можно вставить некую информацию, которая похожа на сорные слова и эта информация называется инсерционным (insertion) элементом, их можно вставить почти в любое место ДНК.

Как только инсерционные элементы оказались в ДНК, они имеют тенденцию себя копировать и встраиваться в новые места той же ДНК, а иногда, если есть такая возможность, то переместиться и в другой организм – это тоже бывает. Как только они оказались в достаточном количестве в ДНК, такая ДНК теряет стабильность. И отрезки ДНК, заключенные между инсерционными элементами, могут либо выбрасываться, либо менять свое местоположение, перемещаться по геному.

Такой элемент ничего не кодирует, кроме собственной способности к перемещению. Это –молекулярный паразит. Свойствами таких элементов обладают многие вирусы, которые внедряются в ДНК или их разнообразные остатки, которые присутствуют в огромном количестве в человеческом геноме. Именно инсерционные элементы, повторяясь, создают нестабильность генома.

Естественный отбор на уровне ДНК

Именно инсерционные элементы создают мишени в ДНК, куда может встроиться внешний фрагмент. Второй участник событий – это сам фрагмент, который встраивается, и который может содержать работающий ген. И третий участник событий – это фермент, который узнает и мишень, и встраивающийся фрагмент. Фермент должен распознать и первую и второго и осуществить их объединение, то есть встраивание. Таким образом, есть три компонента, которые необходимы для того, чтобы какой-то сегмент ДНК встроился в геном.

С помощью этого белкового фермента полинуклеотиды в мишени, в месте встраивания выбирают те полинуклеотиды, которые могут в это место встроиться. Я назвал это полинуклеотидным выбором.

Процесс встраивания, в отличие от общепринятого естественного отбора, никак не зависит от внешней среды, все происходит внутри клетки и все определяется свойствами самих полинуклеотидов и фермента, который их распознает.

Для того чтобы сегмент ДНК встроился в геном, классический естественный отбор совершенно не нужен. Поэтому я бы разделил естественный отбор на два этапа. Первый этап – это полинуклеотидный выбор, о котором я только что рассказал, а второй этап – это фенотипический отбор, то есть то, что раньше называлось естественным отбором.

Мы видим, что первый акт этой драмы происходит независимо от внешней среды и разыгрывается на уровне общения между собой реципиентного (примимающего) полинуклеотида и донорского (отдающего) полинуклеотида, который входит в геном. А второй акт – это уже закрепление того признака, который был унаследован, и его сохранение и распространение в популяциях.

Полезная информация может быть отброшена

Признак может быть не только закреплен, но и отсеян. Причем отсеивание происходит вовсе не обязательно тогда, когда во внешней среде нет потребности в этом гене, в этом признаке. Ведь смотрите сами: огромное количество генетической информации, присутствующей в геноме, не используется. Вы прекрасно знаете, что у высших организмов только небольшая часть ДНК кодирует что-то полезное. У человека это, по-моему, 5%. Вся остальная генетическая информация никак не выражается в признаках и никак не подвержена естественному отбору. У бактерий гораздо компактнее геном, и у них очень мало ненужной информации, но она есть, и она сохраняется миллионы лет. Почему она сохраняется миллионы лет? Потому что с точки зрения полинуклеотидной селекции нет условий для ее отбрасывания. Для того чтобы что-то выбросить, нужно, чтобы для этого были условия в геноме. Вот такими условиями являются, например, прямые повторы, то есть однонаправленные повторы по краям потенциально выбрасываемого фрагмента. Если они есть, такой фрагмент с высокой вероятностью будет выброшен на самом деле. Если внутри этого сегмента содержится нужный, абсолютно необходимый ген для данных условий существования, то выбрасывая его, особь погибает. Но это не значит, что выбрасывание не происходит, оно происходит, просто эта особь гибнет. Остается в живых та, которая не выбросит.

Случайные мутации – не вполне случайны

Я уверен, что классические эволюционисты до сих пор очень смутно себе представляют мутационный процесс – это очень сложное явление. Более того, я думаю, те мутации, которые считались обычными, о которых всегда говорили, что они возникают случайно в том или ином месте генома, вовсе не так уж случайны. Есть предопределенность и есть некая специфика, о которой мы далеко не все знаем.

Тест по биологии на тему «Виды изменчивости»(9 класс)

Тест по теме «Виды изменчивости», 9 класс.

I вариант

Часть А

А1. Обратимое изменение фенотипа под влиянием условий среды носит название

1) мутация 2) модификация 3) норма реакции 4) генотип

А2. Пример ненаследственной изменчивости — это

1) сочетание генов при оплодотворении

2) групповая изменчивость

3) искусственные мутации

4) перекомбинация генов в результате независимого расхождения хромосом в ходе мейоза

А3. Пример наследственной изменчивости — это

1) увеличение массы тела человека при усиленном питании

2) увеличение урожая при правильном поливе

3) увеличение числа хромосом в кариотипе

4) повышение устойчивости организма человека к холоду в результате закаливания

А4. Интервал значений, которые может принимать признак, носит название

1) норма реакции 2) мутация 3) мутаген 4) рекомбинация

Часть В

В1. Верными являются следующие утверждения

1) наследственная изменчивость заключается только в появлении различных мутаций

2) мутации обратимы

3) модификации обратимы

4) модификации наследуются потомками

5) большинство мутаций нейтральны или вредны для организма

6) как правило, мутации понижают жизнеспособность организма

В2. Верными являются следующие утверждения

1) генотип определяет конкретное значение признака в данных условиях

2) у родственных видов отмечаются сходные проявления наследственной изменчивости

3) закон гомологических рядов применим только к растениям

4) модификации делают возможным приспособление организма к условиям среды

5) модификационная изменчивость является групповой

6) модификационная изменчивость непредсказуема

В3. Установите соответствие между типами изменчивости и их характерными особенностями.

Тип изменчивости

1) мутационная изменчивость

2) модификационная изменчивость

Характерные особенности

а) необратима

б) наследуется

в) непредсказуема

г) не передаётся следующему поколению

д) может быть вызвана изменением числа хромосом

е) носит приспособительный характер

Тест по теме «Виды изменчивости», 9 класс.

II вариант

Часть А

А1. Необратимое изменение носителя наследственной информации носит название

1) мутация 2) модификация 3) норма реакции 4) фенотип

А2. Пример ненаследственной изменчивости — это

1) комбинативная изменчивость

2) естественные мутации

3) перекомбинация генов в результате кроссинговера

4) определённая изменчивость

А3. Пример наследственной изменчивости — это

1) увеличение числа цветков на растении при выращивании его на ярком солнечном свету

2) утрата хромосомой какого-либо фрагмента

3) снижение массы тела человека при питании низкокалорийной пищей

4) увеличение силы мышц в результате регулярных занятий спортом

А4. Фактор, вызывающий изменения в носителях наследственной информации, носит название

1) мутаген 2) мутация 3) норма реакции 4) рекомбинация

Часть В

В1. Верными являются следующие утверждения

1) наследственная изменчивость является более широким понятием, чем мутационная изменчивость

2) мутации необратимы

3) модификации необратимы

4) модификации не передаются по наследству

5) большинство мутаций полезны для организма

6) обычно мутации повышают жизнеспособность организма

В2. Верными являются следующие утверждения

1) генотип определяет норму реакции

2) виды одного рода не проявляют сходства в своей наследственной изменчивости

3) закон гомологических рядов применим к животным

4) модификации имеют адаптивное значение

5) модификационная изменчивость является индивидуальной

6) модификационная изменчивость предсказуема

В3. Установите соответствие между типами изменчивости и их характерными особенностями.

Тип изменчивости

1) мутационная изменчивость

2) модификационная изменчивость

Характерные особенности

а) передаётся особям следующего поколения

б) не наследуется

в) характеризуется нормой реакции

г) носит индивидуальный характер

д) обратима

е) может быть вызвана изменениями в структуре хромосомы

Ответы на тест по биологии «Изменчивость»

1 вариант

часть А

А1-2

А2-2

А3-3

А4-1

часть В

В1-356

В2-245

В3.

1) абвд

2) ге

2 вариант

часть А

А1-1

А2-4

А3-2

А4-1

часть В

В1-124

В2-1346

В3.

1) аге

2) бвд

Закономерности изменчивости | Дистанционные уроки

30-Ноя-2012 | комментариев 5 | Лолита Окольнова

Без изменчивости живой организм не прожил бы и дня!

 

Мы едем на юг и хвастаемся шоколадным загаром — это изменчивость, по мере роста у детей немного изменяется цвет волос — это тоже изменчивость, ну и, наконец, мы не абсолютная копия наших родителей — и это тоже изменчивость.

 

 

ИЗМЕНЧИВОСТЬ — это способность живых организмов приобретать новые признаки и качества

 
Изменчивость нужна организмам для лучшей приспосабливаемости к непостоянным условиям среды

 

 

Организм, в зависимости от условий, может меняться довольно сильно, но всему есть пределы. Эти пределы определяются генотипом — как бы белый человек ни загорал, чернокожим он не станет…

 

Пределы  изменчивости признака, ограниченные действием генотипа, называют его нормой реакции.

 

 

 Ч. Дарвин выделял еще один вид наследственной изменчивости — соотносительную. Соотносительная изменчивость возникает при влиянии гена на формирование двух и более признаков ( множественное действие генов). Например, у некоторых видов птиц длинные ноги и клюв — результат именно  такой корреляции. У растений изменения окраски листьев сопровождается изменением окраски цветков и плодов.

 

 

Это ненаследственная изменчивость. Т.е. это изменения организма под действием окружающей среды.

 

 

 
Основные закономерности модификационной изменчивости:
 
 

• Не передается по наследству (в лесах нашей страны большинство зайцев на зиму меняют окраску. Становятся зайцами — беляками. По наследству этот признак не передается — у серого зайца не рождаются белые зайчатки)
• Распространяется на всю популяцию, носит массовый характер
• Изменяются условия — изменяется (исчезает) и признак ( после приезда с юга загар постепенно уходит, заяц — беляк летом опять серый).
• пределы вариаций признака — норма реакции — заложены в генотипе (рыжим заяц не станет, как бы не менялись условия, да и человек не станет чернокожим от обильного загорания на солнце). Норма реакции достаточно широкая.

 

Есть такая закономерность, что чем важнее признак, тем уже норма реакции.

 

 

Например, цвет белого медведя подразумевает определенную маскировку на снегу. Весной шерсть заметно желтеет, но при этом рыжим медведь никогда не бывает — диапазон изменения цвета достаточно узкий.

 

Наследственная изменчивость

 

Эта изменчивость обусловлена изменениями в генотипе. Это может быть вызвано какими-то изменениями в генах и хромосомах, может быть следствием изменения даже количества хромосом.

 

 

 

Комбинативная изменчивость — это тоже изменение генотипа, но это скорее новая комбинация хромосом, новое сочетание генов — это происходит при половом размножении. Новый организма — это комбинация  двух родительских организмов.

 

Основные закономерности комбинативной изменчивости:

 

• передается по наследству 
• индивидуальна
• признак не изменяется, даже если внешние условия изменяются и передается по наследству 
• своя достаточно узкая норма реакции

 

Мутационная изменчивость

 

Мутация — это стойкое нарушение генома организма

 

Про основные виды мутаций подробно читаем здесь

 

 

Основные положения мутационной теории разработаны Г. Де Фризом в 1901—1903 гг. и сводятся к следующему:

 

1. Мутации возникают внезапно, скачкообразно, как дискретные изменения признаков.

2. В отличие от ненаследственных изменений мутации представляют собой качественные изменения, которые передаются из поколения в поколение.

    

3. Мутации проявляются по-разному и могут быть как полезными, так и вредными, как доминантными, так и рецессивными.

4. Вероятность обнаружения мутаций зависит от числа исследованных особей.

5. Сходные мутации могут возникать повторно.

6. Мутации ненаправленны (спонтанны), т. е. мутировать может любой участок хромосомы, вызывая изменения как незначительных, так и жизненно важных признаков.

 

Рисунки по видам изменчивости

 

Закон гомологических рядов Н.И. Вавилова в наследственной изменчивости

 

виды и роды, генетически близкие, связанные друг с другом единством происхождения, характеризуются сходными рядами наследственной изменчивости.

В основе закона гомологических рядов фенотипической изменчивости у родственных видов лежит представление о единстве их происхождения от одного предка в процессе естественного отбора. Поскольку общие предки имели специфический набор генов, то их потомки должны обладать примерно таким же набором.

 

Из этого закона можно сделать два вывода:

 

• зная, какие формы изменчивости встречаются у одного вида, можно предвидеть нахождение аналогичных форм у родственного ему вида

• у родственных видов, имеющих общее происхождение, возникают и сходные мутации

 

Читаем дальше…

 

Еще на эту тему:

Обсуждение: «Изменчивость»

(Правила комментирования)

Генетическая изменчивость — обзор

Генетическая изменчивость

Генетическая изменчивость представляет собой генетические различия внутри или между популяциями. Несколько возможных факторов, включая поток генов из-за миграции популяции, гомологичную рекомбинацию или кроссинговер во время мейоза, полиплоидию (наличие более двух гомологичных хромосом) и мутации, могут способствовать генетической изменчивости в популяции. Из этих возможностей мутации являются основным источником генетической изменчивости.Мутации, затрагивающие один нуклеотид (точечная мутация), в результате чего образуются новые аллели (альтернативные формы того же гена или локуса), составляют общий источник генетической изменчивости. С другой стороны, хромосомные мутации перемещают аллели либо в разные локусы на той же хромосоме, либо в другую хромосому путем гомологичной рекомбинации или транслокации, что приводит к генетической изменчивости, но эта форма встречается реже.

Генные мутации и эпимутации (те, которые влияют на экспрессию генов, но не изменяют последовательность генов) также являются маркерами генетической изменчивости, которые могут по-разному влиять на популяцию.Положительное воздействие может повысить благосостояние человека и, вероятно, будет распространено в популяции посредством процесса естественного отбора, в то время как отрицательное воздействие может быть скрыто, если мутация является летальной; нейтральные мутации не повлияют. И эндогенные, и экзогенные факторы вносят вклад в генетические вариации. Эндогенные источники генетических вариаций включают наследственные черты, стадию жизни и старение, в то время как экзогенные факторы включают ранее существовавшие состояния здоровья, совместное воздействие химических веществ, а также факторы пищевого и психосоциального стресса.

Примеры общих генетических изменений или вариантов включают короткие тандемные повторы (STR), однонуклеотидные полиморфизмы (SNP) и варианты числа копий (CNV). STR также называют микросателлитами или простыми повторами последовательностей (SSR) и представляют собой 2–6 пар оснований повторяющихся последовательностей ДНК, которые считаются молекулярными маркерами генетической изменчивости. STR или микросателлитное сканирование может помочь исследователям идентифицировать гены-кандидаты, участвующие в генетической предрасположенности к определенному заболеванию.CNV представляет собой структурную вариацию, при которой аномальное количество копий гена или фрагмента гена встречается в геноме индивидуума в результате либо дупликации, либо делеции части генома. По сути, геном человека демонстрирует индивидуальную вариабельность в количестве копий последовательностей ДНК. В человеческой популяции существуют два типа CNV, которые либо наследуются, либо накапливаются de novo происхождения в геноме индивидуума, как видно при неврологических заболеваниях (например, аутизме) (Girirajan et al ., 2011) или обычные CNVs с высокой частотой (> 5%), как видно в CNV комплемента C4, участвующих в классических взаимодействиях антиген-антитело (Wu et al ., 2008).

Генетические изменения или вариации обычно возникают у организмов по двум причинам: аллельные вариации и хромосомные аберрации. Аллельные вариации представляют собой мутации в данном локусе гена, тогда как хромосомные аберрации представляют собой структурные повреждения хромосом или хроматид, затрагивающие несколько генов или локусов. Воздействие агентов окружающей среды и лекарств или фармацевтических препаратов может вызвать генетические изменения, которые могут повлиять как на соматические, так и на половые клетки в виде соматических мутаций и мутаций зародышевой линии, соответственно.В соматических клетках генетические изменения могут вызывать немедленные эффекты, такие как гибель клеток или медленное превращение клеток в раковые. Обычно этим опасным клеточным событиям предшествует накопление генотоксических или цитогенетических повреждений, которые можно отслеживать или обнаруживать с помощью биомаркеров, таких как мутации, образование микроядер (MN), обмен сестринских хроматид (SCE), хромосомные аберрации (CA) и восстановление ДНК. Напротив, наследственные мутации зародышевой линии происходят в половых клетках, которые передаются потомству, такие как хромосомные аберрации, приводящие к врожденным дефектам и генетическим заболеваниям.

Генотоксические эффекты, такие как мутации в соматических клетках, предшествуют генетическим изменениям после воздействия агентов окружающей среды. В ряде исследований сообщалось о нескольких биомаркерах воздействия и генотоксическом эффекте соматических клеток из-за их относительного количества по сравнению с зародышевыми клетками (Bickham et al ., 2000). Однако, когда мутации происходят в половых клетках, эти мутации более вредны, чем соматические мутации, поскольку они могут передаваться или унаследоваться дочерними клетками, что делает исследование наследственных мутаций более важным для выявления опасностей и оценки рисков. .Биомаркеры, такие как хромосомные перестройки или аномальное количество хромосом (например, трисомия, моносомия), часто связаны с определенными врожденными дефектами и генетическими заболеваниями, которые можно использовать для прогнозирования исходов определенных заболеваний путем скрининга беременных женщин. В этом контексте пораженная популяция, вероятно, будет иметь низкую жизнеспособность, ожидаемую продолжительность жизни и фертильность, поскольку индуцированные наследственные мутации могут вызвать несколько медицинских осложнений у организмов, несущих эти генетические мутации.Также можно измерить влияние генетических факторов и факторов окружающей среды, влияющих на спонтанное образование цитогенетических биомаркеров генотоксичности у людей. Например, у близнецов разных возрастных групп спонтанное образование микроядер усиливается с возрастом, особенно у женщин.

Эпигенетические изменения или модификации включают модификацию пар оснований ДНК или белков, а не изменение самой последовательности генома, как в случае мутаций. Эпигенетические изменения включают как наследственные, так и ненаследственные изменения.Наиболее распространенные эпигенетические механизмы включают метилирование ДНК, модификации гистоновых белков (ацетилирование, метилирование, сумоилирование и т. Д.) И некодирующие РНК (миРНК, пикоРНК и т. Д.). Эпигенетические механизмы регулируют или модулируют экспрессию генов как временным, так и постоянным образом в ответ на эндогенные и экзогенные факторы стресса окружающей среды. (Эрнандес и Синглтон, 2012). Эпигенетические механизмы очень динамичны по своей природе, что способствует модуляции экспрессии генов и белков и в значительной степени зависит от факторов окружающей среды, питания, расы, пола и возраста исследуемого организма.Показано, что повреждение ДНК или генотоксический стресс индуцируют miR34 семейства miRNA через путь p53, который включает три miRNA: miRNA-34a, miRNA-34b и miRNA-34c (He et al ., 2007). Также показано, что miR-125b и miR-504 негативно регулируют экспрессию p53, ключевого регулятора пути ответа на генотоксическое повреждение (Le et al. ., 2009; Hu et al. , 2010). Еще несколько примеров прямой регуляции ферментов цитохрома P450 (CYP) с помощью miRNA, которые влияют на токсикокинетику лекарств, включают miR-27b для CYP1B1 и CYP3A4 и miR-378 для CYP2E1.SNP в miRNA — еще одна регуляторная возможность, влияющая на токсикокинетику лекарств. Другие источники генетической изменчивости включают гомологичную рекомбинацию, транслокацию и полиплоидию.

После завершения проекта «Геном человека» в 2003 г. с использованием современных методов генотипирования и секвенирования были нанесены на карту общие генетические варианты, которые способствуют восприимчивости и прогрессированию заболевания, а также вариабельности реакции на лечение (Abramowicz, 2003). ). Методы высокопроизводительного скрининга, такие как секвенирование ДНК следующего поколения (NGS) и другие технологии широкого генетического скрининга, будут способствовать выявлению источников генетической изменчивости среди популяций.Понимание взаимосвязи между генетической изменчивостью и биологической функцией необходимо для раскрытия важнейших аспектов биологии, эволюции и патофизиологии человека. С точки зрения восприимчивости к болезням известны два вида генетических вариантов. Первый — это редкие варианты, которые сильно влияют на простые черты (например, кистозный фиброз), а второй вариант — распространенный, слабо влияющий на сложные черты (например, диабет). Однако между этими двумя категориями существует множество неизвестных, которые еще предстоит идентифицировать научному сообществу.Чтобы исследовать пробелы в данных и изучить связь между фенотипом и генотипом, в 2008 году был инициирован проект «1000 геномов». Это международное исследовательское усилие, направленное на измерение генетических вариаций человека у 1000 неродственных особей путем выполнения полногеномного секвенирования 1000 индивидуальных геномов с использованием платформ NGS (Abecasis et al ., 2010). В пилотном исследовании проекта «1000 геномов» они идентифицировали 250–300 вариантов потери функции в аннотированных генах.Кроме того, гены, связанные с восприимчивостью человека к болезням, были собраны в проекте HapMap, который координировался группой стран, включая США, Великобританию, Китай, Канаду, Японию и Нигерию. Из ограниченного набора образцов ДНК проект HapMap совместно с Human Genome Project и Консорциумом SNP идентифицировал 10 миллионов общих SNP. Информация о паттернах неравновесия по сцеплению этих SNP была использована при проведении полногеномных ассоциативных исследований; таким образом было идентифицировано несколько сотен геномных локусов, влияющих на болезни человека (Buchanan et al., 2012).

Генетическая изменчивость — Введение в генетический анализ

Если все представители вида имеют одинаковый набор генов, как может быть генетическая изменчивость? В качестве Как указывалось ранее, ответ состоит в том, что гены бывают разных форм, называемых аллелями. В популяция, для любого данного гена может быть от одного до многих различных аллелей; однако, потому что большинство организмов несут только один или два набора хромосом на клетку, любой индивидуальный организм может нести только один или два аллеля на ген.Аллели одного гена всегда будут найдены в одном хромосомное положение. Аллельная изменчивость — основа наследственной изменчивости.

Типы вариаций

Поскольку большая часть генетики связана с анализом вариантов, важно понимать типы изменчивости в популяциях. Полезная классификация: прерывистое и непрерывное изменение (). Аллельная вариация способствует обоим.

Рисунок 1-12

Прерывистые и непрерывные изменения естественных популяций.В популяциях, показывающих прерывистое изменение для конкретного персонажа, каждый член обладает одним из нескольких дискретные альтернативы. Например, на левой панели, популяция (подробнее …)

Большинство генетических исследований в прошлом веке было посвящено прерывистым изменениям. потому что это более простой тип вариации, и его легче анализировать. В прерывистой вариации персонаж находится в Популяция в двух или более различных и отдельных формах, называемых фенотипами . Такие альтернативные фенотипы часто кодируются аллелями одного гена. Хороший пример альбинизм у человека, который касается фенотипов характера пигментации кожи. В большинстве люди, клетки кожи могут производить темно-коричневый или черный пигмент, называемый меланином, вещество, придающее нашей коже цвет, варьирующийся от цвета загара у людей европейского происхождения до коричневого или черного у тропических и субтропических предков. Хотя всегда редко, альбиносы встречаются у всех рас; у них абсолютно беспигментная кожа и волосы ().Разница между пигментированным и непигментированным вызвана: два аллеля гена, участвующего в синтезе меланина. Аллели гена условно обозначается буквами. Аллель, кодирующий способность вырабатывать меланин: называется A и аллель, который кодирует неспособность производить меланин (приводящий к альбинизму) обозначен a , чтобы показать, что они связаны. В Аллельная конституция организма — это его генотип, который является наследственной основой фенотипа.Потому что у людей есть два набора хромосом в каждой клетке, генотипы могут быть либо A / A , A / a или , , , (косая черта показывает, что это пара). Фенотип A / A пигментированный, a / a albino, а A / a пигментированы. Способность к сделать пигмент выражается невозможностью ( A считается доминирующая, как мы увидим в (Глава 2).

Рисунок 1-13

Альбинос. Фенотип обусловлен двумя дозами рецессивного аллеля — a . / а . Доминантный аллель A определяет одну ступень в химический синтез темного пигмента меланина в клетках кожи, волос и сетчатки глаза. У a / a индивидуумов это (подробнее …)

Хотя аллельные различия вызывают фенотипические различия, такие как пигментные и альбиносные, это не означает, что только один ген влияет на цвет кожи.Известно, что их несколько. Однако разница между пигментированным любого оттенка и альбиносом составляет вызвано разницей в одном гене; состояние всех остальных пигментных генов не имеет значения.

В прерывистой вариации существует предсказуемая взаимно-однозначная связь между генотипом и фенотип в большинстве условий. Другими словами, два фенотипа (и лежащие в их основе генотипы) почти всегда можно различить. В примере с альбинизмом модель A аллель всегда допускает образование пигмента, тогда как аллель белого всегда приводит к альбинизм при гомозиготности.По этой причине было успешно использовано прерывное изменение. генетиками для определения основных аллелей и их роли в клеточных функциях.

Генетики различают две категории прерывистой вариации на основе простых аллельные различия. В естественной популяции наличие двух или более общий прерывистый вариант называется полиморфизмом (греч .; много форм), и пример показан в файле. Различные формы называются морфами. Часто бывает обнаружили, что морфы определяются аллелями одного гена.Почему население показывает генетический полиморфизм? Особые типы естественного отбора могут объяснить некоторые случаи, но в других случаях случаях морфы кажутся выборочно нейтральными.

Рисунок 1-14

Диморфизм. (а) Плоды двух разных форм плектрита congesta, морской румянец. Любое растение имеет либо все бескрылые, либо все крылатые фрукты. Во всем остальном растения идентичны. (б) A Дрозофила мутант с аномальными крыльями и нормальным (подробнее …)

Редкие, исключительные прерывистые варианты называются мутантами , тогда как более общий «нормальный» фенотип компаньона называется диким тип.b показывает пример мутанта фенотип. Опять же, во многих случаях фенотипы дикого типа и мутанты определяются аллели одного гена. Мутанты могут возникать в природе спонтанно (например, альбиносы) или они может быть получен после обработки мутагенными химическими веществами или облучением. Генетики регулярно искусственно индуцировать мутации для проведения генетического анализа, поскольку мутации, влияющие на некоторые конкретная биологическая функция при изучении идентифицирует различные гены, которые взаимодействуют в этом функция.Обратите внимание, что полиморфизмы изначально возникают как мутации, но каким-то образом мутантный аллель становится обычным явлением.

СООБЩЕНИЕ

Во многих случаях аллельное различие одного гена может привести к дискретному фенотипическому признаку. формы, которые позволяют легко изучить ген и связанную с ним биологическую функцию.

Непрерывное изменение символа показывает непрерывный спектр фенотипов в популяции (см.). Хорошо подойдут измеримые символы, такие как рост, вес и интенсивность цвета. примеры такой вариации.Промежуточные фенотипы обычно встречаются чаще, чем крайние. фенотипы и, когда фенотипические частоты представлены в виде графика, колоколообразное распределение наблюдается. В некоторых из таких распределений все вариации связаны с окружающей средой и не имеют генетического база у всех. В других случаях есть генетический компонент, вызванный аллельной изменчивостью одного или много генов. В большинстве случаев существует как генетическая изменчивость, так и изменчивость, связанная с окружающей средой. В непрерывном распределений нет однозначного соответствия генотипа и фенотипа.Для этого По этой причине мало что известно о типах генов, лежащих в основе непрерывной изменчивости, и только недавно стали доступны методы их идентификации и характеристики.

Непрерывное изменение встречается чаще, чем прерывистое изменение в повседневной жизни. жизнь. Мы все можем идентифицировать примеры непрерывных изменений в популяциях растений или животных, которые мы наблюдали — множество примеров существует в человеческих популяциях. Одна область генетики, в которой постоянные вариации важны в растениеводстве и животноводстве.Многие персонажи, которые находятся на стадии отбора в селекционных программах, таких как вес семян или производство молока, имеют сложные детерминация, а фенотипы демонстрируют непрерывную изменчивость в популяциях. Животные или растения из одного крайнего конца диапазона выбираются и выборочно разводятся. Раньше такой отбор предпринимаемые, размеры генетических и экологических компонентов вариации должны быть известный. Мы вернемся к этим специализированным методам в главе 20, но большую часть книги мы будем иметь дело с генами. лежащая в основе прерывистая вариация.

Молекулярная основа аллельной изменчивости

Рассмотрим разницу между пигментным и альбиносным фенотипами у людей. Темный пигмент меланин имеет сложную структуру и является конечным продуктом биохимического синтетического путь. Каждый шаг на этом пути — это превращение одной молекулы в другую, при этом постепенное постепенное образование меланина. Каждый шаг катализируется отдельным ферментный белок, кодируемый определенным геном. Большинство случаев альбинизма возникает в результате изменений одного из эти ферменты — тирозиназа.Фермент тирозиназа катализирует последний этап этого пути — превращение тирозина в меланин.

Для выполнения этой задачи тирозиназа связывается со своим субстратом, молекулой тирозина и способствует молекулярным изменениям, необходимым для производства пигмента меланина. Есть конкретный «Замок и ключ» между тирозином и активным центром фермента. Активный сайт представляет собой карман, образованный несколькими важными аминокислотами. кислоты в полипептиде. Если ДНК гена, кодирующего тирозиназу, изменяется таким образом, что одна из этих важнейших аминокислот заменяется другой аминокислотой или теряется, то есть несколько возможных последствий.Во-первых, фермент все еще может выполнять свои функции. но менее эффективным способом. Такое изменение может иметь лишь небольшой эффект на фенотипические изменения. уровень, настолько мал, что его трудно наблюдать, но это может привести к уменьшению количества меланина и, как следствие, более светлая окраска кожи. Обратите внимание, что белок все еще присутствует более или менее в неизменном виде, но его способность превращать тирозин в меланин была скомпрометирован. Во-вторых, фермент может быть неспособен выполнять какие-либо функции, и в этом случае мутационное событие в ДНК гена привело бы к возникновению аллеля альбинизма, называемого ранее как аллель .Следовательно человек генотипа a / a — альбинос. Генотип А / а интересно. Это приводит к нормальной пигментации потому что транскрипция одной копии аллеля дикого типа ( A ) может обеспечить достаточно тирозиназы для синтеза нормального количества меланина. Аллели называются гаплостаточно , если получается примерно нормальная функция, когда есть только единственная копия нормального гена. Аллели обычно кажутся гаплодостаточными, отчасти потому, что небольшое снижение функций не жизненно важно для организма.Аллели, которые не могут кодировать функциональные белки называются нулевыми («ничего») аллелями и являются обычно не экспрессируется в сочетании с функциональными аллелями (у лиц с генотипом A / a ). Молекулярные основы альбинизма представлены в .

Рисунок 1-15

Молекулярные основы альбинизма. Экспрессия в ячейках, содержащих 2, 1 и 0 копий нормальный аллель тирозиназы на хромосоме 14. Меланоциты специализируются на производстве меланина. клетки.

Мутационный сайт в ДНК может быть нескольких типов. Самый простой и распространенный вид замена пары нуклеотидов, которая может привести к аминокислотная замена или преждевременные стоп-кодоны. Небольшие делеции , и дупликации также являются обычными. Даже единая база делеция или вставка вызывает широко распространенное повреждение на уровне белка; потому что мРНК читается с одного конца «в рамке» группами по три, потеря или усиление одной пары нуклеотидов сдвигает рамка считывания, и все аминокислоты, транслируемые ниже по течению, будут неправильными.Такой мутации называются мутациями сдвига рамки считывания.

На уровне белка мутация изменяет аминокислотный состав белка. Большинство важные результаты — изменение формы и размера. Такое изменение формы или размера не может привести к биологическая функция (которая будет основой нулевого аллеля) или пониженная функция. Более в редких случаях мутация может привести к новой функции белкового продукта.

СООБЩЕНИЕ

Новые аллели, образованные мутацией, не могут привести к отсутствию функции, уменьшению функции или новой функции в уровень белка.

Что такое наследственность ?: MedlinePlus Genetics

Наследственность — это мера того, насколько различия в генах людей объясняют различия в их чертах. Черты характера могут включать такие характеристики, как рост, цвет глаз и интеллект, а также такие расстройства, как шизофрения и расстройство аутистического спектра. С научной точки зрения наследственность — это статистическая концепция (представленная как h²), которая описывает, какая часть вариации данного признака может быть отнесена к генетической вариации.Оценка наследуемости признака специфична для одной популяции в одной среде и может меняться со временем по мере изменения обстоятельств.

Оценки наследуемости варьируются от нуля до единицы. Наследственность, близкая к нулю, указывает на то, что почти вся изменчивость признака у людей обусловлена ​​факторами окружающей среды с очень небольшим влиянием генетических различий. Такие характеристики, как религия, разговорный язык и политические предпочтения, имеют нулевую наследуемость, поскольку они не находятся под генетическим контролем.Наследственность, близкая к единице, указывает на то, что почти вся изменчивость признака проистекает из генетических различий с очень небольшим вкладом факторов окружающей среды. Многие расстройства, вызванные вариантами (также известными как мутации) отдельных генов, например фенилкетонурия (ФКУ), обладают высокой наследуемостью. Самые сложные черты людей, такие как интеллект и многофакторные заболевания, наследуются где-то посередине, что позволяет предположить, что их изменчивость обусловлена ​​сочетанием генетических факторов и факторов окружающей среды.

Исторически наследуемость оценивалась на основе исследований близнецов. Однояйцевые близнецы почти не имеют различий в своей ДНК, в то время как разнояйцевые близнецы в среднем разделяют 50 процентов своей ДНК. Если признак кажется более похожим у однояйцевых близнецов, чем у однояйцевых близнецов (когда они росли вместе в одной среде), генетические факторы, вероятно, играют важную роль в определении этого признака. Сравнивая признак однояйцевых близнецов и однояйцевых близнецов, исследователи могут рассчитать его наследуемость.

Наследственность может быть трудной для понимания, поэтому существует много неправильных представлений о том, что она может и не может сказать нам о данной характеристике:

• Наследственность не указывает, какая доля признака определяется генами, а какая — окружающей средой. Таким образом, наследуемость 0,7 не означает, что признак на 70% вызван генетическими факторами; это означает, что 70% изменчивости признака в популяции обусловлены генетическими различиями между людьми.

• Знание наследуемости признака не дает информации о том, какие гены или факторы окружающей среды задействованы, или насколько они важны для определения признака.

• Наследственное — это не то же самое, что семейное. Черта описывается как семейная, если она разделяется членами семьи. Черты характера могут появляться в семьях не только по генетическим причинам, но и по многим причинам, например, по сходству в образе жизни и окружающей среде. Например, язык, на котором говорят, обычно используется в семьях, но он не имеет генетического вклада и, следовательно, не передается по наследству.

• Наследственность не дает никакой информации о том, насколько легко или сложно изменить черту. Например, цвет волос — это свойство с высокой наследуемостью, но его очень легко изменить с помощью красителя.

Если наследственность дает такую ​​ограниченную информацию, почему исследователи изучают ее? Наследственность представляет особый интерес для понимания очень сложных черт с множеством факторов. Наследственность может дать начальные ключи к разгадке относительного влияния «природы» (генетики) и «воспитания» (окружающей среды) на сложные черты, а также может дать исследователям возможность начать различать факторы, влияющие на эти черты.

Научные статьи для дальнейшего чтения

Мур Д.С., Шенк Д. Ошибка наследственности. Wiley Interdiscip Rev Cogn Sci. 2017 Янв; 8 (1-2). DOI: 10.1002 / wcs.1400. Epub 2016 1 декабря. Обзор. PubMed: 27

1.

Tenesa A, Хейли CS. Наследственность болезней человека: оценка, использование и злоупотребления. Nat Rev Genet. 2013 Февраль; 14 (2): 139-49. DOI: 10,1038 / nrg3377. Рассмотрение. PubMed: 23329114.

Генетическая изменчивость генов человека, связанных с наркотиками | Геномная медицина

1.

Кантор Э.Д., Рем CD, Хаас Дж. С., Чан А. Т., Джованнуччи Э. Тенденции употребления рецептурных лекарств среди взрослого населения США с 1999 по 2012 год. ДЖАМА. 2015; 314: 1818–30.

CAS Статья PubMed PubMed Central Google ученый

2.

Schork NJ. Время для индивидуальных испытаний. Природа. 2015; 520: 609–11.

CAS Статья PubMed Google ученый

3.

Мадиан АГ, Уиллер Х.Э., Джонс РБ, Долан Мэн. Связь генетических вариаций человека с вариациями реакции на лекарства. Тенденции Genet. 2012; 28: 487–95.

CAS Статья PubMed PubMed Central Google ученый

4.

Пирмохамед М. Персонализированная фармакогеномика: прогнозирование эффективности и побочных реакций на лекарства. Анну Рев Геномикс Хум Генет. 2014; 15: 349–70.

CAS Статья PubMed Google ученый

5.

Метте Л., Митропулос К., Возикис А., Патринос Г.П. Фармакогеномика и общественное здоровье: внедрение «популяризированной» медицины. Фармакогеномика. 2012; 13: 803–13.

CAS Статья PubMed Google ученый

6.

O’Donnell PH, Dolan ME. Фармакоэтничность рака: этнические различия в восприимчивости к эффектам химиотерапии. Clin Cancer Res. 2009. 15: 4806–14.

Артикул PubMed PubMed Central Google ученый

7.

Yasuda SU, Zhang L, Huang SM. Роль этнической принадлежности в вариабельности реакции на лекарства: акцент на исследованиях клинической фармакологии. Clin Pharmacol Ther. 2008. 84 (3): 417–23.

8.

Ma Q, Lu AYH. Фармакогенетика, фармакогеномика и индивидуализированная медицина. Pharmacol Rev.2011; 63: 437–59.

CAS Статья PubMed Google ученый

9.

Моцингер-Райф А.А., Йоргенсон Э., Реллинг М.В., Кроетц Д.Л., Вайншильбоум Р., Кокс, штат Нью-Джерси, и др.Полногеномные ассоциации исследований в фармакогеномике: успехи и уроки. Pharmacogenet Genomics. 2013; 23: 383–94.

CAS Статья PubMed PubMed Central Google ученый

10.

Дейли А.К. Полногеномные ассоциации в фармакогеномике. Nat Rev Genet. 2010; 11: 241–6.

CAS Статья PubMed Google ученый

11.

ФармГКБ. Этикетки лекарств.httpshttps: //www.pharmgkb.org/labels. По состоянию на 14 марта 2017 г.

12.

Dunnenberger HM, Crews KR, Hoffman JM, Caudle KE, Broeckel U, Howard SC, et al. Упреждающее внедрение клинической фармакогенетики: текущие программы в пяти медицинских центрах США. Annu Rev Pharmacol Toxicol. 2015; 55: 89–106.

CAS Статья PubMed Google ученый

13.

van der Wouden CH, Cambon-Thomsen A, Cecchin E, Cheung KC, Dávila-Fajardo CL, Deneer VH, et al.Внедрение фармакогеномики в Европе: разработка и реализация стратегии Консорциума повсеместной фармакогеномики. Clin Pharmacol Ther. 2017; 101: 341–58.

Артикул PubMed Google ученый

14.

Консорциум T1GP. Глобальный справочник по генетической изменчивости человека. Природа. 2015; 526: 68–74.

Артикул Google ученый

15.

Козыра М, Ингельман-Сундберг М, Лаушке В.М.Редкие генетические варианты в клеточных переносчиках, метаболических ферментах и ​​ядерных рецепторах могут быть важными детерминантами межличностных различий в реакции на лекарства. Genet Med. 2016; 19 (1): 20–29.

16.

Буш WS, Кросслин Д.Р., Овусу Обенг А., Уоллес Дж., Альмогера Б., Басфорд М.А. и др. Генетическая изменчивость среди 82 фармакогенов: данные PGRNseq из сети eMERGE. Clin Pharmacol Ther. 2016; 100: 160–9.

CAS Статья PubMed PubMed Central Google ученый

17.

Нельсон М.Р., Вегманн Д., Эм М.Г., Кесснер Д., Сен-Жан П., Верзилли С. и др. Обилие редких функциональных вариантов в 202 генах-мишенях лекарственных средств, секвенированных у 14 002 человек. Наука. 2012; 337: 100–4.

18.

Райт ГЭБ, Карлтон Б., Хайден М.Р., Росс CJD. Глобальный спектр фармакогеномного разнообразия, кодирующего белки. Pharmacogenomics J. 2016.

19.

Lek M, Karczewski KJ, Minikel EV, Samocha KE, Banks E, Fennell T, et al. Анализ генетической изменчивости, кодирующей белок, у 60 706 человек.Природа. 2016; 536: 285–91.

CAS Статья PubMed PubMed Central Google ученый

20.

Рамос Э., Думати А., Элькахлун А.Г., Шрайнер Д., Хуанг Х., Чен Г. и др. Фармакогеномика, происхождение и принятие клинических решений для глобальных популяций. Pharmacogenomics J. 2014; 14: 217–22.

CAS Статья PubMed Google ученый

21.

He Y, Hoskins JM, McLeod HL.Варианты количества копий в фармакогенетических генах. Тенденции Мол Мед. 2011; 17: 244–51.

CAS Статья PubMed PubMed Central Google ученый

22.

Whirl-Carrillo M, McDonagh EM, Hebert JM, Gong L, Sangkuhl K, Thorn CF, et al. Знания фармакогеномики для персонализированной медицины. Clin Pharmacol Ther. 2012; 92: 414–7.

CAS Статья PubMed PubMed Central Google ученый

23.

Law V, Knox C, Djoumbou Y, Jewison T, Guo AC, Liu Y и др. DrugBank 4.0: проливаем новый свет на метаболизм лекарств. Nucleic Acids Res. 2014; 42: D1091–7.

24.

100 лучших лекарств за 2013 г. по количеству единиц — США. Фармацевтическая статистика. https://www.drugs.com/stats/top100/2013/units. По состоянию на 18 декабря 2017 г.

25.

Selection WECOT, Medicines UOE. Примерный перечень основных лекарственных средств ВОЗ. Серия технических отчетов ВОЗ. Всемирная организация здравоохранения; Ноябрь 2015 г. http: // www.who.int/medicines/publications/essentialmedicines/en/.

26.

Fujikura K, Ingelman-Sundberg M, Lauschke VM. Генетическая изменчивость супергенного семейства цитохрома P450 человека. Pharmacogenet Genomics. 2015; 25: 584–94.

CAS Статья PubMed Google ученый

27.

Бертольд М.Р., Себрон Н., Дилл Ф., Габриэль Т.Р., Кёттер Т., Мейнл Т. и др. KNIME: поиск информации Konstanz. В: Preisach C, Burkhardt H, Schmidt-Thieme L, Decker R, редакторы.Ежегодная конференция Немецкого классификационного общества. Берлин, Гейдельберг: Springer Berlin Heidelberg; 2008. с. 319–26.

Google ученый

28.

MacArthur DG, Balasubramanian S, Frankish A, Huang N, Morris J, Walter K и др. Систематический обзор вариантов потери функции в генах, кодирующих белки человека. Наука. 2012; 335: 823–8.

CAS Статья PubMed PubMed Central Google ученый

29.

Аджубей И.А., Шмидт С., Пешкин Л., Раменский В.Е., Герасимова А., Борк П. и др. Метод и сервер для прогнозирования разрушительных миссенс-мутаций. Нат методы. 2010; 7: 248–9.

CAS Статья PubMed PubMed Central Google ученый

30.

Ng PC, Хеникофф С. SIFT: прогнозирование аминокислотных изменений, влияющих на функцию белка. Nucleic Acids Res. 2003. 31 (13): 3812–4.

31.

Grimm DG, Azencott C-A, Aicheler F, Gieraths U, MacArthur DG, Samocha KE, et al.Оценка инструментов, используемых для прогнозирования влияния вариантов с ошибкой, затрудняется двумя типами округлости. Hum Mutat. 2015; 36: 513–23.

Артикул PubMed PubMed Central Google ученый

32.

van der Velde KJ, de Boer EN, van Diemen CC, Sikkema-Raddatz B, Abbott KM, Knopperts A, et al. ГЭВИН: Генно-зависимый вариант интерпретации для медицинского секвенирования. Genome Biol. 2017; 18: 6.

Артикул PubMed PubMed Central Google ученый

33.

Hopf TA, Ingraham JB, Poelwijk FJ, Schärfe CPI, Springer M, Sander C и др. Эффекты мутации, предсказанные на основе совместной вариации последовательности. Nat Biotechnol. 2017; 35 (2): 128–35.

34.

Кирчер М., Виттен Д.М., Джайн П., О’Роак Б.Дж., Купер Г.М., Шендур Дж. Общая схема оценки относительной патогенности генетических вариантов человека. Нат Жене. 2014; 46: 310.

CAS Статья PubMed PubMed Central Google ученый

35.

Seabold S, Perktold J. Statsmodels: эконометрическое и статистическое моделирование с использованием Python. Труды 9-й конференции «Питон в науке» (SciPy 2010). 2010.

36.

Ногалес Э., Вольф С.Г., Даунинг К.Х. Структура димера альфа-бета тубулина методом электронной кристаллографии. Природа. 1998. 391: 199–203.

CAS Статья PubMed Google ученый

37.

Алушин GM, Lander GC, Kellogg EH, Zhang R, Baker D, Nogales E.Структуры микротрубочек с высоким разрешением выявляют структурные переходы в αβ-тубулине при гидролизе GTP. Клетка. 2014; 157: 1117–29.

CAS Статья PubMed PubMed Central Google ученый

38.

Черезов В., Розенбаум Д.М., Хансон М.А., Расмуссен С.Г.Ф, Тиан Ф.С., Кобылка Т.С. и др. Кристаллическая структура с высоким разрешением сконструированного человеческого рецептора, связанного с бета2-адренергическим G-белком. Наука. 2007; 318: 1258–65.

CAS Статья PubMed PubMed Central Google ученый

39.

Сидху Р.С., Ли Дж.Й., Юань С., Смит В.Л. Сравнение кристаллических структур циклооксигеназы-1: перекрестные помехи между мономерами, содержащими гомодимеры циклооксигеназы-1. Биохимия. 2010; 49: 7069–79.

CAS Статья PubMed PubMed Central Google ученый

40.

Fischmann TO, Hruza A, Niu XD, Fossetta JD, Lunn CA, Dolphin E, et al. Структурная характеристика изоформ синтазы оксида азота показывает поразительную консервативность активных центров.Nat Struct Biol. 1999; 6: 233–42.

CAS Статья PubMed Google ученый

41.

Czogalla KJ, Biswas A, Höning K, Hornung V, Liphardt K, Watzka M, et al. Варфарин и витамин К конкурируют за связывание с Phe55 в VKOR человека. Nat Struct Mol Biol. 2017; 24: 77–85.

CAS Статья PubMed Google ученый

42.

Шен Дж, Цуй В., Чжан Х, Чжоу Ф., Хуанг В., Лю Ку и др.Варфарин улавливает человеческую эпоксидредуктазу витамина К в промежуточном состоянии во время переноса электронов. Nat Struct Mol Biol. 2017; 24: 69–76.

CAS Статья PubMed Google ученый

43.

Marks DS, Colwell LJ, Sheridan R, Hopf TA, Pagnani A, Zecchina R, et al. Трехмерная структура белка рассчитана на основе изменения эволюционной последовательности. PLoS One. 2011; 6: e28766–17.

CAS Статья PubMed PubMed Central Google ученый

44.

Джонсон Л.С., Эдди С.Р., Португалия Э. Эвристика скорости скрытой модели Маркова и итерационная процедура поиска HMM. BMC Bioinformatics. 2010; 11: 1.

Артикул Google ученый

45.

Suzek BE, Wang Y, Huang H, McGarvey PB, Wu CH, UniProt Consortium. Кластеры UniRef: комплексная и масштабируемая альтернатива для улучшения поиска сходства последовательностей. Биоинформатика. 2015; 31: 926–32.

CAS Статья PubMed Google ученый

46.

Петтерсен Э.Ф., Годдард Т.Д., Хуанг С.С., Коуч Г.С., Гринблатт Д.М., Мэн Э.С. и др. UCSF Chimera — система визуализации для поисковых исследований и анализа. J. Comput Chem. 2004. 25: 1605–12.

CAS Статья PubMed Google ученый

47.

Перес Ф., Грейнджер Б.Е. IPython: система для интерактивных научных вычислений. Comput Sci Eng IEEE. 2007; 9: 21–9.

CAS Статья Google ученый

48.

МакКинни В. Структуры данных для статистических вычислений в Python. Труды 9-й конференции «Питон в науке» (SciPy 2010). 2010.

49.

Джонс Э., Олифант Т., Петерсон П. SciPy: Научные инструменты с открытым исходным кодом для Python. 2001. http://www.scipy.org.

50.

Зангер У.М., Шваб М. Ферменты цитохрома P450 в метаболизме лекарств: регуляция экспрессии генов, активности ферментов и влияние генетической изменчивости. Pharmacol Ther. 2013; 138: 103–41.

CAS Статья PubMed Google ученый

51.

Mosshammer D, Schaeffeler E, Schwab M, Moerike K. Механизмы и оценка побочных эффектов, связанных со статинами. Br J Clin Pharmacol. 2014; 78: 454–66.

CAS Статья PubMed PubMed Central Google ученый

52.

Рубио-Перес К., Тамбореро Д., Шредер М.П., ​​Антолин А.А., Деу-Понс Дж., Перес-Лламас С. и др. Назначение противоопухолевых препаратов in silico когортам с 28 типами опухолей открывает возможности для таргетинга.Раковая клетка. 2015; 27: 382–96.

CAS Статья PubMed Google ученый

53.

Иорио Ф., Книжненбург Т.А., Вис Д.И., Бигнелл Г.Р., Менден М.П., ​​Шуберт М. и др. Пейзаж фармакогеномных взаимодействий при раке. Клетка. 2016; 166: 740–54.

CAS Статья PubMed PubMed Central Google ученый

54.

Stratton MR, Campbell PJ, Futreal PA.Геном рака. Природа. 2009; 458: 719–24.

CAS Статья PubMed PubMed Central Google ученый

55.

Всемирная организация здравоохранения. ATC — Структура и принципы. Классификация ATC и DDD. 2009. http://www.fhi.no/en/hn/drug/who-collaborating-centre-for-drug-statistics-methodology/. По состоянию на 30 января 2017 г.

56.

Adnane L, Trail PA, Taylor I, Wilhelm SM. Сорафениб (BAY 43-9006, Nexavar®), ингибитор двойного действия, нацеленный на путь RAF / MEK / ERK в опухолевых клетках и тирозинкиназы VEGFR / PDGFR в сосудистой сети опухоли.Meth Enzymol. 2006; 407: 597.

CAS Статья PubMed Google ученый

57.

Блейк К., Лима Дж. Фармакогеномика β2-агонистов длительного действия. Мнение эксперта Drug Metab Toxicol. 2015; 11: 1733–51.

CAS Статья PubMed Google ученый

58.

Часман Д.И., Посада Д., Субраманян Л., Кук Н.Р., Стэнтон В.П., Ридкер П.М. Фармакогенетическое исследование терапии статинами и снижения холестерина.ДЖАМА. 2004; 291: 2821–7.

CAS Статья PubMed Google ученый

59.

Уолтер С.Д. Число, необходимое для лечения (NNT): оценка меры клинической пользы. Stat Med. 2001; 20: 3947–62.

CAS Статья PubMed Google ученый

60.

Ливингстон Г., Катона С. Место мемантина в лечении болезни Альцгеймера: количество, необходимое для лечения, анализ.Int J Geriat Psychiatry. 2004; 19: 919–25.

Артикул Google ученый

61.

Мур А., Коллинз С., Кэрролл Д., МакКуэй Х., Эдвардс Дж. Парацетамол (парацетамол (ацетаминофен) однократной дозой (парацетамол) с кодеином и без него для лечения послеоперационной боли. Кокрановская база данных Syst Rev. 1996.

62.

Gatta L, Vaira D, Sorrenti G, Zucchini S, Sama C, Vakil N. Мета-анализ: эффективность ингибиторов протонной помпы при симптомах гортани, связанных с гастроэзофагеальным рефлюксом болезнь.Алимент Pharmacol Ther. 2007; 25: 385–92.

CAS Статья PubMed Google ученый

63.

Henn BM, Botigué LR, Peischl S, Dupanloup I., Lipatov M, Maples BK, et al. Расстояние от Африки к югу от Сахары предсказывает мутационную нагрузку в различных геномах человека. Proc Natl Acad Sci U S. A. 2016; 113: E440–9.

CAS Статья PubMed Google ученый

64.

Soo RA, Wang LZ, Ng SS, Chong PY, Yong WP, Lee SC и др.Распределение генотипов пути гемцитабина у этнических азиатов и их связь с исходом у пациентов с немелкоклеточным раком легкого. Рак легких. 2009; 63: 121–7.

Артикул PubMed Google ученый

65.

Wong AL-A, Yap H-L, Yeo W-L, Soong R, Ng SS, Wang LZ, et al. Фармакогенетика гемцитабина и платинового пути у азиатских пациентов с раком молочной железы. Геномика рака. Протеомика. 2011; 8: 255–9.

CAS PubMed Google ученый

66.

Eng MY, Luczak SE, Wall TL. Генотипы ALDh3, ADh2B и ADh2C у азиатов: обзор литературы. Алкоголь Res Health. 2007; 30: 22–7.

PubMed PubMed Central Google ученый

67.

Реллинг М.В., Гарднер Э.Е., Сандборн В.Дж., Шмигелоу К., Пуи С.-Х., Йи С.В. и др. Рекомендации Консорциума по внедрению клинической фармакогенетики по генотипу тиопуринметилтрансферазы и дозировке тиопурина. Clin Pharmacol Ther. 2011; 89: 387–91.

68.

Белл Г.С., Кодл К.Э., Вирл-Каррилло М., Гордон Р.Дж., Хикино К., Проус, Калифорния и др. Руководство Консорциума по внедрению клинической фармакогенетики (CPIC) для генотипа CYP2D6 и использования ондансетрона и трописетрона. Clin Pharmacol Ther. 2017; 102: 213–8.

CAS Статья PubMed Google ученый

69.

Litonjua AA, Gong L, Duan QL, Shin J, Moore MJ, Weiss ST, et al. Очень важный обзор фармакогенов ADRB2.Pharmacogenet Genomics. 2010; 20: 64–9.

CAS Статья PubMed PubMed Central Google ученый

70.

Оуэн Р.П., Гонг Л., Сагрейя Х., Кляйн Т.Э., Альтман РБ. Резюме фармакогеномики VKORC1. Pharmacogenet Genomics. 2010; 20: 642–4.

CAS Статья PubMed PubMed Central Google ученый

71.

Loebstein R, Dvoskin I, Halkin H, Vecsler M, Lubetsky A, Rechavi G, et al.Кодирующий полиморфизм VKORC1 Asp36Tyr предрасполагает к устойчивости к варфарину. Кровь. 2007; 109: 2477–80.

CAS Статья PubMed Google ученый

72.

Trovoada Mde J, Martins M, Ben Mansour R, Sambo MDR, Fernandes AB, Antunes Gonçalves L, et al. Варианты NOS2 обнаруживают двойной генетический контроль уровня оксида азота, восприимчивости к инфекции Plasmodium и церебральной малярии. Заражение иммунной. 2014; 82: 1287–95.

Артикул PubMed Google ученый

73.

Lee CR, Bottone FG, Krahn JM, Li L, Mohrenweiser HW, Cook ME и др. Идентификация и функциональная характеристика полиморфизмов циклооксигеназы-1 человека (PTGS1). Pharmacogenet Genomics. 2007; 17: 145–60.

CAS Статья PubMed PubMed Central Google ученый

74.

Duran I, Hagen C, Arranz JÁ, Apellaniz-Ruiz M, Pérez-Valderrama B, Sala N, et al. ОНП, связанные с активностью и токсичностью кабазитаксела у пациентов с запущенной уротелиально-клеточной карциномой.Фармакогеномика. 2016; 17: 463–71.

CAS Статья PubMed Google ученый

75.

Лу К., Се М., Вендл М.К., Ван Дж., Маклеллан, М.Д., Лейзерсон, М.Д.М. и др. Модели и функциональные последствия редких вариантов зародышевой линии при 12 типах рака. Природа. 2015; 6. https://www.nature.com/articles/ncomms10086.

76.

Möhler H, Fritschy JM, Rudolph U. Новая фармакология бензодиазепинов. J Pharmacol Exp Ther. 2002; 300: 2–8.

Артикул PubMed Google ученый

77.

Сантос Р., Урсу О., Голтон А., Бенто А. П., Донади Р. С., Болога К. Г. и др. Полная карта молекулярных мишеней для лекарств. Nat Rev Drug Discov. 2016; 16: 19–34.

Артикул PubMed Google ученый

78.

Джонсон Дж. А., Кодл К. Э., Гонг Л., Вирл-Каррилло М., Стейн С. М., Скотт С. А. и др. Руководство Консорциума по внедрению клинической фармакогенетики (CPIC) по фармакогенетическому дозированию варфарина: обновление 2017 г.Clin Pharmacol Ther. 2017; 102: 397–404.

CAS Статья PubMed Google ученый

79.

Maitland ML, DiRienzo A, Ratain MJ. Интерпретация несопоставимых ответов на терапию рака: роль генетики человеческой популяции. J Clin Oncol. 2016; 24: 2151–7.

Артикул Google ученый

80.

Ортега В.Е., Мейерс Д.А. Фармакогенетика: влияние расы и этнической принадлежности на определение генетических профилей для персонализированной медицины.J Allergy Clin Immunol. 2014; 133: 16–26.

CAS Статья PubMed PubMed Central Google ученый

81.

Хан С.М., Пак Дж., Ли Дж. Х., Ли С. С., Ким Х., Хан Х и др. Целевое секвенирование следующего поколения для всестороннего генетического профилирования фармакогенов. Clin Pharmacol Ther. 2017; 101: 396–405.

CAS Статья PubMed Google ученый

82.

Фаулер Д.М., Филдс С.Глубокое мутационное сканирование: новый стиль белковой науки. Нат методы. 2014; 11: 801–7.

CAS Статья PubMed PubMed Central Google ученый

83.

Мельников А., Рогов П., Ван Л., Гнирке А., Миккельсен Т.С. Всестороннее мутационное сканирование киназы in vivo выявляет субстрат-зависимые ландшафты приспособленности. Nucleic Acids Res. 2014; 42: e112.

Артикул PubMed PubMed Central Google ученый

84.

Hanson C, Cairns J, Wang L, Sinha S. Вычислительное открытие факторов транскрипции, связанных с ответом на лекарства. Pharmacogenomics J. 2016; 16: 573–82.

CAS Статья PubMed Google ученый

85.

Сигемидзу Д., Фудзимото А., Акияма С., Абэ Т., Накано К., Бороевич К.А. и др. Практический метод обнаружения SNV и инделей из данных секвенирования всего генома и экзома. Научный доклад 2013; 3: 2161.

Артикул PubMed PubMed Central Google ученый

86.

Droegemoeller BI, Wright GEB, Niehaus DJH, Emsley R, Warnich L. Секвенирование фармакогенов следующего поколения: критический анализ с упором на лечение шизофрении. Pharmacogenet Genomics. 2013; 23: 666–74.

CAS Статья Google ученый

87.

Tourancheau A, Margaillan G, Rouleau M, Gilbert I, Villeneuve L, Lévesque E, et al. Раскрытие транскриптомного ландшафта основного пути метаболизма лекарственного средства UDP-глюкуронозилтрансферазы фазы II с использованием целевого секвенирования РНК.Фармакогеномика J. 2016; 16: 60–70.

CAS Статья PubMed Google ученый

88.

Роден Д.М., Джордж А.Л. Генетическая основа вариабельности реакции на лекарства. Nat Rev Drug Discov. 2002; 1: 37–44.

CAS Статья PubMed Google ученый

89.

Реллинг М.В., Evans WE. Фармакогеномика в клинике. Природа. 2015; 526: 343–50.

CAS Статья PubMed PubMed Central Google ученый

90.

Аббаси Дж. Внедрение фармакогеномики в клинику. ДЖАМА. 2016; 316: 1533–5.

Артикул PubMed Google ученый

91.

Дрю Л. Фармакогенетика: правильный препарат для вас. Природа. 2016; 537: S60–2.

CAS Статья PubMed Google ученый

92.

Shahandeh A, Johnstone DM, Atkins JR, Sontag J-M, Heidari M, Daneshi N, et al. Преимущества технологий на основе массивов для упреждающего фармакогеномного тестирования.Микроматрицы (Базель). 2016; 5: 12.

Артикул Google ученый

Генетическая изменчивость адаптивности и плейотропии почкующихся дрожжей

Для того, чтобы эволюция увеличивала или уменьшала приспособляемость, должна существовать генетическая изменчивость этого признака, на которую может воздействовать естественный отбор. Здесь мы проанализировали степень и генетическую основу вариабельности адаптивности 230 сегрегантов от скрещивания двух дивергентных штаммов дрожжей (Bloom et al., 2013). Используя структуру скрещивания, мы картировали QTL, которые объясняют наблюдаемые различия в адаптивности. Затем мы сравнили предсказательную силу этих аддитивных генетических моделей с альтернативной моделью, в которой адаптивность зависит от приспособленности основателя.

В соответствии с предыдущими исследованиями, мы обнаруживаем, что скорость адаптации является наследственной чертой: разные основатели постоянно адаптируются с разной скоростью. Это означает, что некоторые из ~ 50 000 аллелей, которые отличают BY от RM, изменяют будущие адаптивные траектории.В принципе, эти эффекты могут включать всего несколько аллелей-основателей, влияние которых на адаптивность не зависит друг от друга (например, если определенные аллели, различающие RM и BY, создают возможности для улучшения независимых биологических процессов). Если бы это было так, аддитивная модель, включающая эти варианты, объяснила бы наблюдаемые наследственные различия в адаптивности между основателями. Однако мы обнаружили, что лучшая аддитивная модель QTL объясняет не более половины наблюдаемых наследственных генетических вариаций адаптивности.

Вместо этого мы обнаруживаем, что модель, основанная на пригодности основателя, объясняет больше наследственных вариаций адаптивности, несмотря на меньшее количество свободных параметров. Это в целом согласуется с более ранними работами, показывающими, что исходная приспособленность объясняет различия в адаптивности основателей, которые различаются лишь несколькими мутациями (Barrick et al., 2010; Perfeito et al., 2014; Kryazhimskiy et al., 2014; Wang et al. , 2016). Однако на больших генетических дистанциях, которые мы изучаем здесь, значительная часть наследственных вариаций адаптивности не объясняется приспособленностью основателя.Около половины оставшейся вариации можно объяснить включением KRE33, и небольшого количества других локусов в качестве предикторов в дополнение к пригодности основателя, в результате чего около 20 процентов наследственных вариаций остаются необъясненными.

Затем мы исследовали плейотропные последствия адаптации в одной («домашней») среде на приспособленность в другой («выездной») среде. Мы обнаружили, что в двух рассмотренных нами условиях адаптация к домашней среде в среднем приводит к улучшению физической формы на выезде.Как и в случае с адаптивностью, эти приросты физической формы на выезде были наследственными. В некоторой степени это ожидается: поскольку генотип-основатель влияет на адаптивность, мы ожидаем, что генотип-основатель также влияет на плейотропию просто потому, что улучшение физической формы в домашних условиях коррелирует с улучшением физической формы вдали от дома. В соответствии с этим мы обнаруживаем, что фитнес-основатель действительно объясняет большую часть наследственных вариаций плейотропии. Однако, как ни удивительно, важна только начальная пригодность в среде от .Эти результаты согласуются с простой моделью, в которой эффекты приспособленности мутаций в любой среде модулируются приспособленностью генетического фона в этой среде, независимо от того, как эти мутации были приобретены. Таким образом, эффекты в среде B мутаций, накопленных в результате эволюции в среде A, определяются, прежде всего, приспособленностью генетического фона в среде B.

Мы также обнаружили, что наследуемость в широком смысле изменений приспособленности на выезде асимметрична.Для популяций, эволюционировавших в HT, улучшение физической формы в среде OT было в высокой степени наследуемым и хорошо предсказывалось пригодностью основателя в среде OT (вдали). Это говорит о том, что популяции HT приобрели набор мутаций, эффекты которых при ОТ можно предсказать, основываясь на пригодности генетического фона в этом состоянии. И наоборот, популяции, эволюционировавшие в ОТ, увидели гораздо больший переменный выигрыш в HT. Это означает, что мутации, накопленные в OT, имеют эффекты в HT, которые менее предсказуемы с учетом приспособленности основателя или генотипа.

В дополнение к пригодности основателя, мы обнаружили, что аллель KRE33 и несколько других QTL с меньшим эффектом значительно влияют на эволюционные результаты. В некоторой степени эти QTL влияют на эволюцию через свое влияние на приспособленность основателя. Однако пять QTL, включая KRE33 , влияют на адаптивность и в некоторых случаях на плейотропию сверх их влияния на приспособленность основателя. Аллель-основатель в локусе KRE33 также сильно влияет на спектр мутаций, которые накапливаются во время адаптации: основатели, которые начинают с менее подходящего аллеля RM в KRE33 , накапливают мутации в KRE33 и в других генах, участвующих в 90-х годах. прерибосомный путь.Все эти гены необходимы, поэтому эти мутации, вероятно, связаны с усилением или ослаблением, а не с потерей функции. Удивительно, но, несмотря на этот эффект, KRE33 все еще оказывает лишь умеренное влияние на адаптивность и плейотропию, помимо пригодности основателя. Например, популяции, происходящие от основателей с аллелями BY и RM KRE33 , имели схожие модели улучшения приспособленности в двух средах, несмотря на приобретение разных наборов мутаций (рис. 7D). Это говорит о схожести плейотропных эффектах этих двух классов мутаций.

В совокупности эти наблюдения предлагают следующую простую феноменологическую картину адаптации в этой системе. Средняя приспособленность адаптирующейся популяции дрожжей в домашней среде статистически предсказуема на основе приспособленности ее исходного генотипа, а также аллеля в локусе KRE33 и нескольких других локусах, даже для сильно дивергентных штаммов. Мутации, накопленные во время адаптации, как правило, приводят к плейотропному приросту приспособленности в других, связанных, средах.Наша способность предсказывать эти плейотропные улучшения физической формы зависит от окружающей среды: в одном случае она сильна, а в другом — слаба. Это указывает на возможность того, что компромиссы пригодности между окружающей средой и другими усложняющими факторами нарушают нашу способность предсказывать плейотропные улучшения приспособленности.

Отметим, что наш экспериментальный подход имеет несколько важных ограничений. Во-первых, мы определяем адаптивность как ожидаемое повышение приспособленности линии, произошедшей от данного основателя после 500 поколений эволюции в одной из двух конкретных и искусственных лабораторных сред.Влияние приспособленности основателя и генотипа на адаптивность и плейотропию может меняться в разных временных масштабах или в другом наборе условий окружающей среды. В частности, наследуемость плейотропных эффектов адаптации может быть следствием сходства выбранных нами сред и может быть ниже в других условиях. Наши результаты также зависят от нашего выбора именно этого дрожжевого скрещивания в качестве источника генотипов-основателей. Кроме того, из-за относительно небольшого числа сегрегантов, которые мы можем анализировать, и внутренней шумности измерений адаптивности и плейотропии, наша способность идентифицировать генетическую основу этих черт ограничена.В результате мы, вероятно, пропустили некоторые QTL, влияющие на адаптивность и плейотропию (хотя наши оценки узкой наследственности действительно предполагают, что любые потенциально отсутствующие QTL оказывают незначительное аддитивное влияние на эти признаки). Дальнейшая работа с другими средами и с другими штаммами и организмами будет необходима, чтобы проверить общность наших выводов. Однако, несмотря на эти важные предостережения, наши результаты предоставляют дополнительную поддержку растущему количеству доказательств того, что правило снижения адаптивности может быть общей чертой микробной эволюции.

Наши результаты согласуются с более ранними исследованиями, показывающими, что микроскопический эпистаз является обычным явлением среди мутаций, которые накапливаются по линии происхождения в лабораторных экспериментах по эволюции микробов. Однако неясно, приводит ли этот микроскопический эпистаз к макроскопическому эпистазу, при котором родственные генотипы имеют различное распределение эффектов приспособленности новых мутаций. В принципе, многие паттерны микроскопического эпистаза могут соответствовать одному и тому же паттерну макроскопического эпистаза или вообще не иметь макроскопического эпистаза.В свою очередь, многие типы макроскопического эпистаза могут соответствовать одному и тому же паттерну изменчивости адаптивности, поскольку ожидаемая скорость адаптации сложным образом зависит от всего распределения эффектов приспособленности от новых мутаций и от параметров популяции. Например, возможен обширный макроскопический эпистаз без каких-либо изменений в приспособляемости.

Один из способов изучения различий в адаптивности — это использовать восходящий подход, измеряя паттерны микроскопического эпистаза и используя их для характеристики макроскопического эпистаза, а затем адаптируемости.Вместо этого мы выбрали противоположный подход, напрямую измеряя генетические вариации адаптивности. Мы показали, что даже на больших генетических расстояниях менее подходящие исходные генотипы адаптируются быстрее, чем более подходящие исходные генотипы. Наши результаты не могут объяснить, какой тип микроскопического эпистаза, если таковой имеется, лежит в основе этой модели снижения адаптивности. Предыдущая работа показывает, что некоторые адаптивные мутации демонстрируют отрицательный («убывающий эффект») эпистаз, который участвует в управлении паттерном снижения адаптивности (Chou et al., 2011; Хан и др., 2011; Кряжимский и др., 2014; Wünsche et al., 2017), но у нас нет прямых доказательств за или против этого типа микроскопического эпистаза в настоящем эксперименте. Однако мы действительно обнаруживаем по крайней мере одно существенное микроскопическое эпистатическое взаимодействие, которое влияет на адаптивность как на уровне приспособленности, так и на уровне генотипа в нашей среде HT, которое включает аллель в локусе KRE33 . Этот микроскопический эпистаз также существует в нашей среде ОТ, о чем свидетельствует его влияние на генетическую основу адаптации и на плейотропные последствия состояния HT.Однако удивительно, что этот микроскопический эпистаз оказывает очень слабое влияние на скорость адаптации в среде ОТ, превосходя эффект, который мы ожидаем от более низкой приспособленности основателя. Это пример случая, когда идиосинкратический микроскопический эпистаз не приводит к различиям в приспособляемости, либо потому, что микроскопический эпистаз не приводит к макроскопическому эпистазу, либо потому, что он приводит к макроскопическому эпистазу, который существенно не влияет на адаптивность.

Генетическая изменчивость: молекулярные механизмы и влияние на эволюцию микробов | Обзоры FEMS Microbiology

Аннотация

На основе установленных знаний о микробной генетике можно выделить три основных естественных стратегии спонтанного зарождения генетических вариаций у бактерий.Этими стратегиями являются: (1) небольшие локальные изменения в нуклеотидной последовательности генома, (2) внутригеномная перестановка сегментов геномных последовательностей и (3) получение последовательностей ДНК из другого организма. Три общие стратегии различаются по качеству их вклада в эволюцию микробов. Помимо ряда негенетических факторов, различные конкретные генные продукты участвуют в генерации генетической изменчивости и в модуляции частоты генетической изменчивости. Основные гены называются генами эволюции.Они действуют на благо биологической эволюции популяций, в отличие от действия генов домашнего хозяйства и дополнительных генов, которые служат благу индивидов. Примеры эволюционных генов, действующих как генераторы вариаций, можно найти в транспозиции мобильных генетических элементов и в так называемых системах сайт-специфической рекомбинации. Системы репарации ДНК и системы рестрикции-модификации являются примерами модуляторов частоты генетической изменчивости. Участие бактериальных вирусов и плазмид в перестановке ДНК и горизонтальном переносе генов указывает на их эволюционные функции.Считается, что эволюционные гены сами претерпевают биологическую эволюцию, но естественный отбор для выполнения их функций является косвенным, на уровне популяций, и называется отбором второго порядка. Несмотря на участие продуктов генов в генерации генетических вариаций, гены эволюции программно не направляют эволюцию к конкретной цели. Скорее, устойчивое взаимодействие между естественным отбором и смешанными популяциями генетических вариантов дает направление микробной эволюции.

1 Историческая справка

Возникновение спонтанно возникающих генетических вариантов микроорганизмов и экспериментальное использование химических и физических мутагенов для индукции генетических вариаций лежат в основе микробной генетики, которая берет свое начало в 1940-х годах.По сравнению с диплоидной природой большинства высших организмов прокариотические микроорганизмы, бактерии и их вирусы обычно гаплоидны и, таким образом, быстро обнаруживают фенотипические последствия генетической изменчивости. Это и быстрое размножение этих микроорганизмов облегчают генетические эксперименты. Естественные способы получения временной или более постоянной частичной диплоидии у бактерий путем трансформации, конъюгации или вирусной трансдукции широко использовались для изучения как функциональной комплементации, так и генетической рекомбинации между генетическими вариантами.В этом экспериментальном подходе отдельные мутации могут быть отнесены к конкретным генам и могут быть созданы генетические карты. То же самое относится к генетике бактериофагов при смешанном инфицировании бактерий-хозяев разными мутантами фага. Эти классические генетические исследования микробов часто проводились с мутантами, которые были индуцированы специфическими мутагенами, вызывающими замену нуклеотидов и приводящими к миссенс-мутациям и бессмысленным мутациям. Этому способствовали имеющиеся знания о специфическом мутагенном действии.В этом контексте часто предполагалось, что спонтанные генетические варианты обычно были мутантами замещения или, в более общем смысле, точечными мутантами.

В конце 1960-х годов микробные генетики начали обращать внимание на класс спонтанных мутаций, которые часто вызывали полярные эффекты и которые, как оказалось, были вызваны внедрением мобильных генетических элементов [1]. Последующие исследования транспозиции мобильных элементов показали, что далеко не все виды микробной рекомбинации связаны с гомологичной рекомбинацией, происходящей между идентичными последовательностями ДНК.Фактически, сайт-специфическая рекомбинация уже была изучена в то время, в частности интеграция провирусных геномов в бактериальную хромосому хозяина [2]. Затем было обнаружено, что сайт-специфическая рекомбинация также может происходить, хотя и с более низкой частотой, в последовательностях ДНК, отклоняющихся от нормального сайта рекомбинации. Обе активности по перестройке ДНК, упомянутые здесь, транспозиция и сайт-специфическая рекомбинация, также могут приводить к образованию делеций, а также к инверсии ДНК.Кроме того, обе эти активности могут вызывать ассоциацию сегментов хромосомной ДНК с вирусными геномами и плазмидами, которые, таким образом, действуют как естественные генные векторы. Исследования специальной трансдукции, конъюгативных плазмид F ‘и плазмид устойчивости к антибиотикам были очень поучительными в этом отношении.

2 Участие гена в генерации генетических вариаций

Генетическая изменчивость — предпосылка биологической эволюции. Действительно, смешанные популяции родительских форм и различных генетических вариантов являются субстратом для естественного отбора, который осуществляется условиями жизни, с которыми встречаются организмы.До сих пор широко распространено мнение, что генетические варианты спонтанно возникают в результате ошибок и ошибок, допущенных во время репликации, или случайностей, происходящих с ДНК, приводящих к изменениям в последовательности оснований. При подобном отношении мобильные генетические элементы часто считаются эгоистичными или паразитическими, а редкие невоспроизводимые рекомбинации называются незаконными. В следующих соображениях я буду защищать другую точку зрения, которую я уже пропагандировал в течение ряда лет [3–6].

Защищаемый здесь тезис постулирует существование генов эволюции, продукты которых действуют на благо биологической эволюции популяции организмов.Согласно этой гипотезе, существует два основных типа эволюционных генов. Продукты одного из этих типов являются генераторами генетических вариаций, тогда как продукты другого типа генов являются модуляторами частоты генетических вариаций. Следовательно, гены эволюции обычно влияют на вид и частоту генетических вариаций, встречающихся в популяции организмов, а иногда они могут обеспечить определенную степень генетической изоляции.

Бактерии, должно быть, эволюционировали на нашей планете около 3 лет.8 миллиардов лет. Обнаруженное в настоящее время разнообразие бактериальных форм жизни впечатляет, особенно с учетом их различий в способности жить в экстремальных условиях окружающей среды, таких как химический состав, pH, температура и давление. Кроме того, многие виды бактерий стали симбионтами или патогенами и приспособились к жизни в тесном сообществе с другими организмами. Если последние являются высшими организмами, эволюционная адаптация современных патогенных бактерий должна была произойти относительно недавно.Поэтому мы можем ожидать найти хорошие примеры эволюционных генов, действующих в современных бактериях. Фактически, вполне вероятно, что эволюционные гены сами прошли долгую эволюцию и теперь приспособлены к своим нынешним функциям.

Теория молекулярной эволюции постулирует, что продукты эволюции генов работают рука об руку с другими факторами, такими как особенности структуры и стабильности биологических макромолекул, действие химических и физических мутагенов, а также вероятность случайного столкновения взаимодействующих компонентов. .

Общее представление о генетических и негенетических элементах, которые, как постулирует теория молекулярной эволюции, вносят вклад в спонтанное генерирование генетических вариантов, представлено на рис. 1.

Рисунок 1

Гены эволюции и негенетические факторы способствуют генерации генетических вариаций.

Рисунок 1

Гены эволюции и негенетические факторы способствуют генерации генетических вариаций.

3 Интегральный взгляд на естественные стратегии генерации генетических вариаций

В следующих рассуждениях мы следуем молекулярно-генетическому обычаю определять как мутацию любое изменение в нуклеотидной последовательности генома, не обращая внимания на то, вызывает ли такое изменение фенотипическое изменение или нет.Это явно отличается от классического генетического обычая определения мутации по изменению фенотипических свойств организма. Однако, насколько мы можем судить, молекулярные механизмы, вызывающие изменения последовательности ДНК, оказывают свое взаимодействие с молекулами ДНК, не обращая внимания на то, вызывает ли такое взаимодействие фенотипическое изменение. В самом деле, часто наблюдается, что довольно много нуклеотидных изменений молчащие или нейтральные, то есть без какого-либо немедленного воздействия на фенотип организма.Также известно, что в целом относительно небольшое количество изменений последовательностей ДНК приносят селективное преимущество организму в его нормальной среде обитания, в то время как гораздо большее количество изменений последовательностей вызывает селективный недостаток или, в крайнем случае, летальный исход. Это правило указывает на то, что в целом спонтанные генетические изменения не являются ответом на конкретную потребность организма в окружающей его среде.

Согласно опыту микробной генетики три качественно различных стратегии вносят вклад в общее производство генетических вариантов (рис.2). Первая из этих стратегий вызывает локальные изменения последовательности ДНК, такие как замены нуклеотидов, небольшие делеции и небольшие вставки одного или нескольких нуклеотидов или ограниченное скремблирование нуклеотидов. Вторая стратегия — это сегментная перестройка последовательностей геномной ДНК путем рекомбинационной перетасовки. Третья стратегия основана на горизонтальном переносе генов и приводит к получению чужеродных последовательностей ДНК.

Рисунок 2

Синоптический вид элементов молекулярной эволюции прокариотических микроорганизмов.

Рисунок 2

Синоптический вид элементов молекулярной эволюции прокариотических микроорганизмов.

Эти три основные стратегии создания генетических вариаций отличаются друг от друга качеством своих эффектов. Что касается их эволюционного воздействия, отдельные механизмы, принадлежащие к одной и той же стратегии, могут заменять друг друга, но не члена стратегии другого типа. Следовательно, можно ожидать, что эволюционно хорошо адаптирующиеся бактерии будут генетически оснащены по крайней мере одной или — что было бы еще лучше — несколькими системами для каждой из трех различных эволюционных стратегий.

3.1 Изменение локальной последовательности

Изменения локальной последовательности теоретически могут представлять отдельные шаги в развитии новых биологических функций. Однако нет никаких общих свидетельств конкретной направленности таких шагов. Таким образом, мутационное порождение совершенно новой биологической функции может быть чрезвычайно редким, если естественный отбор не может оказать давление на хотя бы примитивную функцию, проявляемую продуктом подразумеваемой последовательности ДНК.Ситуация может измениться при постепенном улучшении уже имеющихся биологических функций, на которые естественный отбор неуклонно оказывает свое давление. Это может относиться к функциональным доменам, целым генам, а также к функциональным системам, состоящим из разных генов.

Эволюционные часы, используемые учеными для оценки эволюционных расстояний, основаны на локальных изменениях последовательности, часто в пределах определенного гена, например гена рибосомной РНК. В функциональных генах смертельные и сильно противоположные мутации, конечно, не сохранятся.Также известно, что локальные изменения последовательности влияют на разные участки ДНК с разной эффективностью. По этим причинам точность эволюционных часов ограничена, но этот метод имеет свои достоинства для относительного сравнения эволюционных отношений между различными видами. Для этой цели стратегии генетической изменчивости, отличные от локальных изменений, можно игнорировать, за исключением случая преобразования гена при приобретении ДНК путем горизонтального переноса гена.

3.2 Перестройка ДНК

Конверсия гена также может быть результатом стратегии внутригеномной перестановки последовательностей ДНК, если связанные последовательности, содержащиеся в геноме, подвергаются рекомбинации.Другой, часто новаторский и, таким образом, важный эффект стратегии реаранжировки ДНК — это новая комбинация доступных возможностей за счет слияния различных функциональных доменов. Геномика все больше и больше обнаруживает, что разные функциональные гены часто имеют общие мотивы последовательностей и функциональные домены. Случайные перетасовки ДНК — хороший источник таких гибридных генов. То же самое верно и для перераспределения сигналов контроля экспрессии с разными рамками считывания, участвующих в продукции белка.Перестройки ДНК также могут вызывать дупликацию сегментов ДНК, которые могут служить субстратами для дальнейшей эволюции. Точно так же делеция сегментов ДНК может быть результатом процессов перестройки ДНК и может помочь в сочетании с естественным отбором освободить геном от несущественных последовательностей.

3.3 Получение ДНК

Как было широко исследовано с генами устойчивости к антибиотикам, стратегия приобретения ДНК позволяет микроорганизмам разделять эволюционный успех других.Эта стратегия очень эффективна и может привести к появлению необходимых новых мощностей за один шаг приобретения. Это особенно актуально для дополнительных генов. Такие гены также могут открывать возможность для микроорганизмов заселять новые места обитания. Таким образом, эволюционный вклад этой стратегии значителен. Как уже упоминалось, стратегия приобретения может также влиять на функции основных генов домашнего хозяйства путем преобразования при горизонтальном переносе сегментов ДНК.

4 Свидетельства существования эволюционных генов

В следующем разделе мы обсудим доказательства того, что гены действуют как генераторы вариаций или как модуляторы частоты генетических вариаций, и увидим, что в некоторых генетических системах проявляются обе эти функции.

4.1 Системы рекомбинации для конкретных участков

Системы сайт-специфической рекомбинации широко распространены у бактерий, и некоторые из них были тщательно изучены в отношении их молекулярной реактивности. Посредством вмешательства конкретных генных продуктов некоторые системы сайт-специфической рекомбинации предпочтительно вызывают инверсию сегментов ДНК, фланкируемых консенсусными сайтами кроссинговера. Примеры такой ситуации можно найти в триггерных системах, которые относительно быстро приводят в равновесие два или иногда более возможных расположения ДНК в микробной популяции [7].Было замечено, что ферменты, участвующие в инверсии ДНК, иногда могут также использовать так называемые вторичные сайты кроссинговера, что может значительно отклоняться от консенсуса [8, 9]. Следовательно, ДНК может содержать значительное количество таких вторичных сайтов рекомбинации, и каждый из них имеет свою собственную характеристическую частоту, которая используется при рекомбинации. Таким образом, результат такой рекомбинации предсказуем только статистически, но не для отдельной реакции. Кроме того, продукт рекомбинации относительно стабилен, поскольку полученные гибридные сайты также отличаются от консенсусных и иногда демонстрируют дополнительные локальные вариации последовательности.В то время как инверсия ДНК с участием вторичного сайта рекомбинации может рассматриваться как ошибка ферментной системы, она, в качестве альтернативы, также может рассматриваться как имеющая эволюционное значение. Это зависит от позиции ученого, интерпретирующего экспериментальные наблюдения. Продолжая рассуждения такого рода, я вижу в сайт-специфической инверсии ДНК в первую очередь эволюционную функцию, обеспечивающую на низких частотах новые слияния последовательностей ДНК, некоторые из которых могут оказаться полезными при естественном отборе. Принимая во внимание эту эволюционную функцию, более часто воспроизводимая инверсия ДНК, рассматриваемая как триггер, может быть просто побочным продуктом активности задействованного эволюционного гена.Сегмент ДНК, претерпевающий частую воспроизводимую инверсию, то есть триггер, является допустимым до тех пор, пока ни одно из его возможных частых расположений ДНК не демонстрирует сильного селективного недостатка.

4.2 Передвижные элементы

Впечатляющее количество прокариотических мобильных генетических элементов уже описано, в частности, базовые элементы, известные как инсерционные последовательности (IS). Их различные активности по перестройке ДНК во многом зависят от критериев отбора мишеней, характерных для каждого элемента [10].Для некоторых элементов IS мишени для встраивания являются более или менее строго соблюдаемыми консенсусными последовательностями, в то время как другие элементы IS, по-видимому, подчиняются более сложным правилам и могут, например, предпочитать определенные области ДНК, внутри которых они альтернативно встраиваются во множество различных последовательностей ДНК [11].

Транспозиционные перестройки ДНК не приводят к немедленному слиянию генов, но более позднее удаление IS-элемента может вызвать такой эффект. Однако элементы IS также имеют ряд других средств влияния на эволюцию генома.Например, обеспечивая гомологию последовательностей в различных участках молекул ДНК, они могут вызывать перестройки ДНК, которые опосредуются гомологичной рекомбинацией. Это, а также транспозиционные перестройки ДНК могут быть вовлечены как в ассоциацию, так и в последующую диссоциацию сегментов хромосомной ДНК в естественные генные векторы и от них, что имеет отношение к стратегии приобретения гена.

В общем, элементы IS сами регулируют свою транспозиционную активность различными способами, чтобы обеспечить перестройки ДНК только на низких частотах, которые допустимы для поддержания данного штамма микробов.Однако с некоторыми IS-элементами было обнаружено, что определенные структурные конфигурации в расположении IS-элементов в молекулах ДНК (димерные IS-структуры) могут временно приводить к очень высоким частотам различных видов перестроек ДНК [12]. Это может проявляться во всплеске транспозиций в субпопуляции бактериального штамма, несущего рассматриваемый IS-элемент [13].

4.3 Системы репарации ДНК

В то время как большинство внутригеномных перестроек ДНК и систем для горизонтального переноса ДНК должны опосредоваться генетическими функциями, ситуация может быть иной в стратегии генетической изменчивости за счет локального изменения последовательности.Основной причиной таких изменений является внутренняя структурная нестабильность нуклеотидов, которая может приводить либо к прямой мутагенности, либо к неверности репликации ДНК. Другие причины локальных изменений последовательности зависят от взаимодействия мутагенов окружающей среды с ДНК. Хотя стратегия создания генетических вариаций путем локального изменения последовательности может быть выгодна этим естественным источникам мутаций, организмы должны проявлять осторожность, чтобы ограничить частоту таких изменений до приемлемых уровней. Это вызвано системами репарации ДНК.Их основная функция заключается в обеспечении определенной степени генетической стабильности, и поэтому мы классифицируем их как гены эволюции, модулирующие частоту генетической изменчивости.

4.4 Системы ограничения-модификации

Точно так же рестрикционные ферменты значительно снижают поглощение чужеродной ДНК бактериями. Это серьезно снижает приобретение функций чужеродных генов снова до приемлемого уровня. Интересно, что рестрикционные ферменты разрезают чужеродные молекулы ДНК при их проникновении в бактерии-реципиенты на фрагменты.Эти фрагменты ДНК являются субстратом для экзонуклеолитической деградации. Однако они также являются рекомбиногенными и могут использоваться для постоянной фиксации в геноме реципиента, если для этого предоставляется возможность. В этом смысле в бактериальных системах рестрикции-модификации мы видим работу эволюционных генов, которые, с одной стороны, ограничивают приобретение ДНК до низких уровней, а с другой стороны, стимулируют приобретение ДНК небольшими шагами.

4.5 Бактериальные вирусы и плазмиды

Может возникнуть вопрос, следует ли рассматривать плазмиды и вирусы как элементы с преимущественно эволюционными функциями.Их роль как естественных векторов генов в микроорганизмах неоспорима, а значит, и их участие в стратегии приобретения ДНК. Вместе с трансформацией ДНК они открывают весь богатый пул генетического разнообразия, чтобы внести свой вклад посредством горизонтального переноса генов в любое будущее эволюционное развитие на любой ветви эволюционного древа.

5 Участие негенетических факторов в генерации генетических вариантов

После обсуждения примеров эволюционных генов следует четко указать, что природа также использует негенетические факторы для производства генетических вариантов (рис.1). Свою роль играют как внутренние структурные особенности биологических макромолекул, так и внешние воздействия, например, оказываемые мутагенами, взаимодействующими с ДНК. Это не ограничивается стратегией локального изменения последовательности, но также может влиять на другие стратегии генерации вариаций. Мы постулируем, что в нечасто встречающемся взаимодействии сайт-специфических ферментов рекомбинации со вторичными сайтами рекомбинации могут иметь значение редкие, короткоживущие структурные вариации либо ДНК-субстрата, либо ферментного белка.Сходным образом, в транспозиции в варианты консенсусных последовательностей-мишеней могут быть вовлечены структурные нестабильности. Мы понимаем, что эту гипотезу может быть трудно исследовать экспериментально с помощью биофизических или биохимических методов из-за неэффективности такого рода реакций и ввиду зачастую очень короткого времени жизни структурных вариантов биологических макромолекул.

Другой негенетический фактор, влияющий на производство генетических вариаций, — это шанс случайной встречи.Это играет свою роль во взаимодействии ферментов с их субстратом, таким как сайт рекомбинации на молекулах ДНК. Случайная встреча также явно участвует в стратегии получения ДНК. В процессе трансформации молекулы ДНК должны встречаться с бактериями-реципиентами; при трансдукции трансдуцирующий бактериофаг должен встретиться с бактерией-хозяином; и при конъюгации донорские и реципиентные бактерии должны встречаться друг с другом.

Неоднократные попытки исследовать, обладают ли бактерии сенсорами для специфической идентификации эволюционных потребностей и ответа либо повышением мутагенности, либо, более конкретно, производством наиболее подходящих генетических вариантов, не дали окончательных ответов.В общем, генерация генетических вариаций происходит независимо от функциональных требований, связанных с конкретными условиями жизни. Однако от случая к случаю можно ожидать, что исключения из этого правила могут быть найдены и, возможно, также могут быть объяснены причинно в соответствии с изречением «нет правила без исключения».

6 Эволюция эволюционно активных элементов

Биологические составляющие процесса биологической эволюции, вероятно, сами претерпят биологическую эволюцию.Однако, поскольку продукты эволюции генов не обеспечивают прямой субстрат для естественного отбора в каждой отдельной клетке микробных популяций, отбор для их эволюционного улучшения должен происходить на уровне популяций на основе их мутагенного действия на непосредственно выбираемые гены. Это было названо отбором второго порядка [14]. Считается, что это привело к тонкой настройке эволюционных функций с течением времени. Такая точная настройка может касаться различных аспектов, таких как реактивность ферментов рекомбинации с последовательностями ДНК-мишени с различной структурой или внутренняя регуляция транспозиционной активности мобильных генетических элементов.Также вероятно, что структурные элементы геномов имеют эволюционную историю, в частности нуклеотидные последовательности, влияющие на региональные различия в ответ на определенные механизмы генерации генетических вариаций. Стратегии и методология молекулярной генетики предоставляют нам средства для экспериментального исследования такого рода вопросов и измерения вклада конкретных механизмов генетической изменчивости в общий мутагенез.

7 Синтез эволюционной и молекулярной биологии

Данную здесь интерпретацию генерации генетических вариаций можно рассматривать как попытку вызвать синтез между эволюционной биологией, с одной стороны, и молекулярной биологией и биохимией, с другой.Верно, что эволюционная биология уделяла относительно мало внимания ни эволюции микробов, ни механизмам взаимодействия на уровне биологических макромолекул. Верно также и то, что молекулярная биология в значительной степени обратила свои интересы как на эффективные, так и на воспроизводимые реакции, такие как те, которые проявляются многими продуктами генов домашнего хозяйства. Предлагаемые генераторы вариаций явно противоречат этим условиям. Они должны функционировать как неэффективно, так и невоспроизводимо, или, самое большее, только статистически предсказуемо.Для будущих исследований будет сложной задачей изучить более общую природу такой неожиданной до сих пор активности генов. Этот принцип неточно запрограммированного действия генов может иметь отношение также к другим областям генетического влияния, помимо биологической эволюции.

Еще одна задача для дальнейших исследований будет заключаться в том, чтобы выяснить, обладают ли высшие организмы также генами эволюции с активностью, подобной таковой у бактерий. Геномика даст прекрасную основу для таких исследований.Поскольку высшие организмы должны были развиться из микроорганизмов, мы действительно ожидаем, что первые также позаботятся о своей собственной эволюции, опять же с правилом, наблюдаемым с бактериями, что гены эволюции не имеют строгой окончательности, то есть какой-либо конкретной цели, которая не должна быть достигнута. Скорее всего, цель эволюционных генов — обеспечить богатое биоразнообразие, которое представляет собой хорошую гарантию для длительного поддержания и развития жизни на Земле.

Список литературы

[1]

Шапиро, Дж.А. (1983) Мобильные генетические элементы. Academic Press, Нью-Йорк.

[2]

(

1962

)

Эписомы

.

Adv. Genet.

11

,

101

—

145

. [3]

(

1991

)

Элементы микробной эволюции

.

J. Mol. Evol.

33

,

4

—

12

. [4]

(

1993

)

Эволюция геномов прокариот

.

Gene

135

,

49

—

56

. [5]

(

1995

)

Генерация вариаций в геномах бактерий

.

J. Mol. Evol.

40

,

7

—

12

. [6]

Arber, W. (1999) Участие генных продуктов в эволюции бактерий. В: Молекулярные стратегии в биологической эволюции (Caporale, L.H., Ed.), Vol. 870. С. 36–44. Анналы Нью-Йоркской академии наук, Нью-Йорк.

[7]

Глазго, А.К., Хьюз, К. и Саймон М. (1989) Системы инверсии бактериальной ДНК. В: Mobile DNA (Berg, D.E. and Howe, M.M., Eds.), Стр. 637–659. Американское общество микробиологов, Вашингтон, округ Колумбия.

[8]

(

1986

)

Локализованная конверсия в кроссоверных последовательностях в системе сайт-специфической инверсии ДНК бактериофага P1

.

Ячейка

45

,

71

—

79

. [9]

(

1987

)

Роль центрального динуклеотида в сайтах кроссовера для отбора квазисайтов в инверсии ДНК, опосредованной сайт-специфической рекомбиназой Cin фага P1

.

Мол. Genet Genet.

208

,

464

—

468

. [10]

(

1997

)

Выбор целевого участка при транспозиции

.

Annu. Rev. Biochem.

66

,

437

—

474

. [11]

(

1983

)

Вставка IS2 является основной причиной спонтанного мутагенеза бактериофага P1: неслучайное распределение сайтов-мишеней

.

EMBO J.

2

,

67

—

71

. [12]

(

1993

)

Образование тандемного повтора (IS30) ₂ и его роль в IS30-опосредованных транспозиционных перестройках ДНК

.

Мол. Genet Genet.

239

,

177

—

187

. [13]

(

1994

)

Генетическая изменчивость, связанная с последовательностью вставки, в покое Escherichia coli K-12

.

Генетика

136

,

721

—

730

. [14]

(

1996

)

Эволюционная пластичность прокариот: панглоссовский взгляд

.

Biol. Фил.

11

,

67

—

88

.

© 2000 Федерация европейских микробиологических обществ.

Что такое генетическая изменчивость | Генетическая вариация человека

Происхождение генетической изменчивости

Генетическая изменчивость — это разница в последовательностях ДНК между людьми в популяции.Изменения происходят в половых клетках, то есть в сперматозоидах и яйцеклетках, а также в соматических (всех других) клетках. Только вариации, возникающие в половых клетках, могут передаваться от одного человека к другому и, таким образом, влиять на динамику популяции и, в конечном итоге, на эволюцию. Мутации и рекомбинация являются основными источниками вариаций.

Что такое мутации?

Мутации — изначальный источник генетической изменчивости. Мутация — это постоянное изменение последовательности ДНК. De novo (новые) мутации возникают, когда во время репликации ДНК произошла ошибка, которая не исправляется ферментами репарации ДНК. Только после того, как ошибка будет скопирована путем репликации ДНК и зафиксирована в ДНК, она считается мутацией (рис. 1). Мутации могут быть полезны для организма; вредны (вредны) для организма; или нейтральные (не влияют на физическую форму организма).

Соматические мутации могут накапливаться в наших клетках и в большинстве своем безвредны. Они могут привести к локальным изменениям в тканях, например, появлению родинок на коже, а также могут иметь более серьезные последствия — например, приводить к раку.Чтобы узнать больше о роли соматических мутаций в развитии рака, прочтите эту статью Мартинкорена и Кэмпбелл ¹ . В этом курсе мы сосредоточимся на наследственных генетических вариациях, то есть вариациях, возникающих в половых клетках.

Что такое рекомбинация?

Рекомбинация — еще один важный источник генетической изменчивости. У каждого из нас есть смесь генетического материала от наших родителей. Смешивание этого генетического материала происходит во время рекомбинации, когда гомологичные цепи ДНК выравниваются и перекрещиваются.Рекомбинация эффективно «перемешивает» материнскую и отцовскую ДНК, создавая новые комбинации вариантов в дочерних половых клетках (рис. 2).

Рисунок 2 Рекомбинация способствует генетической изменчивости человека, перетасовывая родительскую ДНК и создавая новые комбинации вариантов. Источник изображения: Creation Wiki. .